慢性乙肝防治指南解讀

關(guān)于慢性乙肝防治指南解讀基本概念1.慢性乙型肝炎感染者：指乙型肝炎病毒所致的慢性感染，可能是慢性乙型肝炎、也可能是乙型肝炎肝硬化，也可能是暫時(shí)沒(méi)有肝炎或肝纖維化的免疫耐受期。其具體標(biāo)志是乙肝表面抗原陽(yáng)性超過(guò)6個(gè)月。2.乙肝病毒攜帶者：指乙肝表面抗原（HBsAg）陽(yáng)性持續(xù)6個(gè)月以上，很少有肝病相關(guān)癥狀與體征，肝功能基本正常的慢性乙肝病毒（HBV）感染者。3.乙肝患者:確切的說(shuō)法是乙肝病毒攜帶者并且正在發(fā)病，表現(xiàn)出肝臟在受損狀態(tài)，僅僅是乙肝病毒攜帶者不能稱為乙肝患者。第2頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天4.肝纖維化、肝硬化：是一個(gè)病理生理過(guò)程，是指由各種致病因子所致肝內(nèi)結(jié)締組織異常增生。任何肝臟損傷在肝臟修復(fù)愈合的過(guò)程中都有肝纖維化的過(guò)程，如果損傷因素長(zhǎng)期不能去除，纖維化的過(guò)程長(zhǎng)期持續(xù)就會(huì)發(fā)展成肝硬化。肝硬化肯定有肝纖維化，肝纖維化也可能是肝硬化，也可能還沒(méi)發(fā)展到肝硬化，甚至可以逆轉(zhuǎn)。5.血清學(xué)轉(zhuǎn)換：HBsAg轉(zhuǎn)陰，HBsAb轉(zhuǎn)陽(yáng)為表面抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換；HBeAg轉(zhuǎn)陰，HBeAb轉(zhuǎn)陽(yáng)為e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換。第3頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天HBV血清學(xué)檢測(cè)

HBV血清學(xué)標(biāo)志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。第4頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天HBV血清學(xué)檢測(cè)HBsAg陽(yáng)性表示HBV感染；成人暴露于HBV后最早1-2周，最遲11-12周血中首先出現(xiàn)HBsAg陽(yáng)性，急性自限性感染時(shí)，血中HBsAg持續(xù)多為1-6周，最長(zhǎng)可達(dá)20周。抗-HBs為保護(hù)性抗體，其陽(yáng)性表示對(duì)HBV有免疫力，見(jiàn)于乙型肝炎康復(fù)及接種乙型肝炎疫苗者；抗-HBc-IgM陽(yáng)性提示HBV復(fù)制，只存在于乙型肝炎急性期和慢性乙型肝炎急性發(fā)作；抗-HBc

總抗體主要是抗-HBc-IgG,

只要感染過(guò)HBV，無(wú)論病毒是否被清除，此抗體多為陽(yáng)性。第5頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天HBV血清學(xué)檢測(cè)HBeAg是HBV活動(dòng)性復(fù)制的重要標(biāo)記，當(dāng)前C區(qū)基因發(fā)生突變時(shí)，HBeAg可為陰性而HBV仍在活動(dòng)復(fù)制，甚至病情加重?？笻Be：在HBeAg轉(zhuǎn)陰后，與抗HBs同時(shí)出現(xiàn)，一般持續(xù)1-2年。其存在可能有2種情況：第一，e抗原消失、e抗體出現(xiàn)，病毒活動(dòng)減弱，病毒量減少，肝炎癥狀減輕，發(fā)生肝硬化、肝癌幾率下降，但仍具有傳染性；第二，乙肝病毒基因突變，不能產(chǎn)生e抗原，或e抗原量很少，但是，乙肝病毒的量未減少，其發(fā)生肝硬化、肝癌的危險(xiǎn)性沒(méi)有顯著變化，具體根據(jù)HBV-DND結(jié)果可知。HBV-DNA存在于HBV的核心位置，與HBeAg幾乎同時(shí)出現(xiàn)在血液中，是HBV感染最直接、特異和靈敏的指標(biāo)。第6頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、病原學(xué)

乙型肝炎病毒

(HBV)

屬嗜肝DNA病毒科，HBV的抵抗力較強(qiáng)，但65℃10h、煮沸10min或高壓蒸氣均可滅活HBV。環(huán)氧乙烷、戊二醛、過(guò)氧乙酸和碘伏對(duì)HBV也有較好的滅活效果。

HBV已發(fā)現(xiàn)有A~I9個(gè)基因型，在我國(guó)以C型和B型為主。HBV基因型和疾病進(jìn)展和干擾素α治療效果有關(guān)。與C基因型感染者相比，B基因型感染者較早出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，較少進(jìn)展為慢性肝炎、肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌；并且HBeAg陽(yáng)性患者對(duì)干擾素α治療的應(yīng)答率高于C基因型；A基因型患者高于D基因型。第7頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、

流行病學(xué)HBV是血源傳播性疾病，主要經(jīng)血、母嬰（是我國(guó)慢性乙肝的主要原因，但他不是遺傳性疾病，現(xiàn)在可以通過(guò)乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白阻斷）及性接觸傳播。HBV不經(jīng)呼吸道和消化道傳播。未發(fā)現(xiàn)HBV能經(jīng)吸血昆蟲(chóng)傳播。傳染源：各型乙型肝炎患者和無(wú)癥狀乙型肝炎病毒攜帶者。第8頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、自然史感染時(shí)的年齡是影響慢性化的最主要因素。在圍生

(產(chǎn))

期和嬰幼兒時(shí)期感染HBV者中，分別有90%和25%~30%將發(fā)展成慢性感染，而5歲以后感染者僅有5~10％發(fā)展為慢性感染。嬰幼兒期HBV感染的自然史一般可人為地劃分為4個(gè)期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活動(dòng)或低（非）復(fù)制期和再活動(dòng)期。第9頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天1、免疫耐受期其特點(diǎn)是血清HBsAg和HBeAg陽(yáng)性，

HBVDNA載量高

(

常常

>106IU/mL，相當(dāng)于107拷貝/mL1IU相當(dāng)于5-6拷貝)，但血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶

(ALT)

水平正常，肝組織學(xué)無(wú)明顯異常并可維持?jǐn)?shù)年甚至數(shù)十年，或輕度炎癥壞死、無(wú)或僅有緩慢肝纖維化的進(jìn)展。

第10頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天2、免疫清除期表現(xiàn)為血清HBVDNA滴度

>2000IU/mL（相當(dāng)于104拷貝/mL），伴有ALT持續(xù)或間歇升高，肝組織學(xué)中度或嚴(yán)重炎癥壞死、肝纖維化可快速進(jìn)展，部分患者可發(fā)展為肝硬化和肝衰竭。第11頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天3、非活動(dòng)或低

(非)

復(fù)制期表現(xiàn)為HBeAg陰性、抗-HBe陽(yáng)性，HBVDNA持續(xù)低于2000IU/mL（相當(dāng)于104拷貝/mL）或檢測(cè)不出

(PCR法)、ALT水平正常，肝組織學(xué)無(wú)炎癥或僅有輕度炎癥；這是HBV感染獲得免疫控制的結(jié)果，大部分此期患者發(fā)生肝硬化和HCC的風(fēng)險(xiǎn)大大減少，在一些持續(xù)HBVDNA轉(zhuǎn)陰數(shù)年的患者，自發(fā)性HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為1~3%／年。第12頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天4、再活動(dòng)期部分處于非活動(dòng)期的患者可能出現(xiàn)1次或數(shù)次的肝炎發(fā)作，多數(shù)表現(xiàn)為HBeAg陰性、抗-HBe陽(yáng)性（部分是由于前C區(qū)與／或BCP變異所導(dǎo)致HBeAg表達(dá)水平低下或不表達(dá)），但仍有HBVDNA活動(dòng)性復(fù)制、ALT持續(xù)或反復(fù)異常，成為HBeAg陰性慢性乙型肝炎，這些患者可進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化、失代償肝硬化和HCC；也有部分患者可出現(xiàn)自發(fā)性HBsAg消失（伴或不伴抗-HBs）和HBVDNA降低或檢測(cè)不到，因而預(yù)后常良好。少部分此期患者可回復(fù)到HBeAg陽(yáng)性的狀態(tài)（特別是在免疫抑制狀態(tài)如接受化療時(shí)）。第13頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天關(guān)注點(diǎn)并不是所有感染HBV者都經(jīng)過(guò)以上四個(gè)期。新生兒時(shí)期感染HBV，僅少數(shù)（約5％）可自發(fā)清除HBV，而多數(shù)有較長(zhǎng)的免疫耐期，然后進(jìn)入免疫清除期。但青少年和成年時(shí)期感染HBV，多無(wú)免疫耐受期，而直接進(jìn)入免疫清除期，他們中的大部分可自發(fā)清除HBV（約90％~95％），少數(shù)（約5％~10％）發(fā)展為HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎。

第14頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天關(guān)注點(diǎn)自發(fā)性HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換主要出現(xiàn)在免疫清除期，年發(fā)生率約為2%~15%，其中年齡小于40歲、ALT升高以及感染HBV基因A型和B型者發(fā)生率較高。HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后每年大約有0.5%~1.0%發(fā)生HBsAg清除。第15頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天關(guān)注點(diǎn)慢性HBV感染者的肝硬化發(fā)生率與感染狀態(tài)有關(guān)。免疫耐受期患者只有很輕或沒(méi)有肝纖維化進(jìn)展，而免疫清除期是肝硬化的高發(fā)時(shí)期。肝硬化的累積發(fā)生率與持續(xù)高病毒載量呈正相關(guān)，HBVDNA是獨(dú)立于HBeAg和ALT以外能夠獨(dú)立預(yù)測(cè)肝硬化發(fā)生的危險(xiǎn)因素。發(fā)生肝硬化的高危因素還包括嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等。第16頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天關(guān)注點(diǎn)非肝硬化的患者較少發(fā)生于原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌（HCC）。肝硬化患者中其年發(fā)生率為3%~6%。HBeAg陽(yáng)性和/或HBVDNA>2,000IU/mL（相當(dāng)于104拷貝/mL）是肝硬化和HCC發(fā)生的顯著危險(xiǎn)因素。年齡大、男性、ALT水平高也是肝硬化和HCC發(fā)生的危險(xiǎn)因素。HCC家族史也是相關(guān)因素，但在同樣的遺傳背景下，HBV病毒載量更為重要。第17頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天四、預(yù)防

第18頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天（一）乙型肝炎疫苗預(yù)防-1接種乙型肝炎疫苗是預(yù)防HBV感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接種對(duì)象主要是新生兒，其次為嬰幼兒，15歲以下未免疫人群和高危人群，乙型肝炎疫苗全程需接種3針，按照0、1、6個(gè)月程序，新生兒接種乙型肝炎疫苗要求在出生后24h內(nèi)接種，越早越好。單用乙型肝炎疫苗阻斷母嬰傳播的阻斷率為87.8。

第19頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天（一）乙型肝炎疫苗預(yù)防-2對(duì)HBsAg陽(yáng)性母親的新生兒，應(yīng)在出生后24h內(nèi)盡早（最好在出生后12h）注射乙型肝炎免疫球蛋白，同時(shí)在不同部位接種乙型肝炎疫苗，在1個(gè)月和6個(gè)月時(shí)分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果[37,38]。也可在出生后12h內(nèi)先注射1針HBIG，1個(gè)月后再注射第2針HBIG，并同時(shí)接種乙型肝炎疫苗，新生兒在出生12h內(nèi)注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg陽(yáng)性母親的哺乳。第20頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天（一）乙型肝炎疫苗預(yù)防-3對(duì)HBsAg陰性母親的新生兒可用5μg或10μg酵母或10μgCHO乙型肝炎疫苗免疫；對(duì)新生兒時(shí)期未接種乙型肝炎疫苗的兒童應(yīng)進(jìn)行補(bǔ)種，劑量為5μg或10μg重組酵母或10μgCHO乙型肝炎疫苗；對(duì)成人建議接種20μg酵母或20μgCHO乙型肝炎疫苗。對(duì)免疫功能低下或無(wú)應(yīng)答者，應(yīng)增加疫苗的接種劑量（如60μg）和針次；對(duì)3針免疫程序無(wú)應(yīng)答者可再接種3針，并于第2次接種3針乙型肝炎疫苗后1~2個(gè)月檢測(cè)血清中抗-HBs，如仍無(wú)應(yīng)答，可接種一針60μg重組酵母乙型肝炎疫苗。

接種乙型肝炎疫苗后有抗體應(yīng)答者的保護(hù)效果一般至少可持續(xù)12年。

重組乙型肝炎疫苗是由重組酵母或重組中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞（ChineseHamsterOvarycell,CHO）工程細(xì)胞表達(dá)的乙型肝炎表面抗原第21頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天(二)

切斷傳播途經(jīng)大力推廣安全注射

，并嚴(yán)格遵循醫(yī)院感染管理中的標(biāo)準(zhǔn)防護(hù)原則。服務(wù)行業(yè)所用的理發(fā)、刮臉、修腳、穿刺和紋身等器具也應(yīng)嚴(yán)格消毒。注意個(gè)人衛(wèi)生，不和任何人共用剃須刀和牙具等用品。進(jìn)行正確的性教育，若性伴侶為HBsAg陽(yáng)性者，應(yīng)接種乙型肝炎疫苗或采用安全套；在性伙伴健康狀況不明的情況下，一定要使用安全套以預(yù)防乙型肝炎及其他血源性或性傳播疾病。對(duì)HBsAg陽(yáng)性的孕婦，應(yīng)避免羊膜腔穿刺，并縮短分娩時(shí)間，保證胎盤的完整性，盡量減少新生兒暴露于母血的機(jī)會(huì)。

第22頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天(三)意外暴露后HBV預(yù)防在意外接觸HBV感染者的血液和體液后，可按照以下方法處理：

1．血清學(xué)檢測(cè)

應(yīng)立即檢測(cè)HBVDNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、ALT和AST，并在3和6個(gè)月內(nèi)復(fù)查。

2．主動(dòng)和被動(dòng)免疫

如已接種過(guò)乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs≥10mIU/mL者，可不進(jìn)行特殊處理。如未接種過(guò)乙型肝炎疫苗，或雖接種過(guò)乙型肝炎疫苗，但抗-HBs<10mIU/mL或抗-HBs水平不詳，應(yīng)立即注射HBIG200~400IU，并同時(shí)在不同部位接種一針乙型肝炎疫苗

(20mg)，于1和6個(gè)月后分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗

(各20mg)第23頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天(四)

對(duì)患者和攜帶者的管理

在診斷出急性或慢性乙型肝炎時(shí)，應(yīng)按規(guī)定向當(dāng)?shù)丶膊☆A(yù)防控制中心報(bào)告，并建議對(duì)患者的家庭成員進(jìn)行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs檢測(cè)，并對(duì)其中的易感者

(該3種標(biāo)志物均陰性者)

接種乙型肝炎疫苗。

乙型肝炎患者和攜帶者的傳染性高低，主要取決于血液中HBVDNA水平，而與血清ALT、AST或膽紅素水平無(wú)關(guān)

對(duì)慢性HBV攜帶者及HBsAg攜帶者，

除不能捐獻(xiàn)血液、組織器官及從事國(guó)家明文規(guī)定的職業(yè)或工種外，可照常工作和學(xué)習(xí)，但應(yīng)定期進(jìn)行醫(yī)學(xué)隨訪。第24頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天五、臨床診斷

既往有乙型肝炎病史或HBsAg陽(yáng)性超過(guò)6個(gè)月，現(xiàn)HBsAg和（或）HBV-DNA仍為陽(yáng)性者，可診斷為慢性HBV感染。根據(jù)HBV感染者的血清學(xué)、病毒學(xué)、生物化學(xué)試驗(yàn)及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，可將慢性HBV感染分為：

（一）、慢性乙型肝炎；

（二）、乙型肝炎肝硬化；

（三）、攜帶者；

（四）、隱匿性慢性乙型肝炎

。

第25頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天（一）慢性乙型肝炎1．HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎

血清HBsAg、HBeAg陽(yáng)性、抗-HBe陰性，HBVDNA陽(yáng)性，ALT持續(xù)或反復(fù)升高，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。

2．HBeAg陰性慢性乙型肝炎

血清HBsAg陽(yáng)性，HBeAg持續(xù)陰性，抗-HBe陽(yáng)性或陰性，

HBVDNA陽(yáng)性，ALT持續(xù)或反復(fù)異常，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。

根據(jù)生物化學(xué)試驗(yàn)及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，上述兩型慢性乙型肝炎也可進(jìn)一步分為輕度、中度和重度。第26頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）乙型肝炎肝硬化

乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎發(fā)展的結(jié)果，其病理學(xué)定義為彌漫性纖維化伴有假小葉形成。

1．代償期肝硬化

一般屬Child-PughA級(jí)。影像學(xué)、生化學(xué)或血液學(xué)檢查有肝細(xì)胞合成功能障礙或門靜脈高壓癥（如脾功能亢進(jìn)及食管胃底靜脈曲張）證據(jù)，或組織學(xué)符合肝硬化診斷，但無(wú)食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水或肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥。

2．失代償期肝硬化

一般屬Child-PughB、C級(jí)?；颊咭寻l(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等嚴(yán)重并發(fā)癥。

亦可將代償期和失代償期肝硬化再分為活動(dòng)期或靜止期。第27頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天（三）攜帶者

1．慢性HBV攜帶者

多為處于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBVDNA陽(yáng)性者，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上均顯示血清ALT和AST在正常范圍，肝組織學(xué)檢查無(wú)明顯異常。

2．非活動(dòng)性HBsAg攜帶者

血清HBsAg陽(yáng)性、HBeAg陰性、抗-HBe陽(yáng)性或陰性，HBVDNA低于最低檢測(cè)限，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，ALT均在正常范圍。肝組織學(xué)檢查顯示：Knodell

肝炎活動(dòng)指數(shù)（HAI）<4或根據(jù)其他的半定量計(jì)分系統(tǒng)判定病變輕微。第28頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天（四）隱匿性慢性乙型肝炎血清HBsAg陰性，但血清和（或）肝組織中HBVDNA陽(yáng)性，并有慢性乙型肝炎的臨床表現(xiàn)。除HBVDNA陽(yáng)性外，患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和（或）抗-HBc陽(yáng)性，但約20%隱匿性慢性乙型肝炎患者的血清學(xué)標(biāo)志均為陰性。診斷需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝損傷第29頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天六、實(shí)驗(yàn)室檢查（一）生物化學(xué)檢查（二）HBV血清學(xué)檢測(cè)（三）HBVDNA、基因型和變異檢測(cè)第30頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天（一）生物化學(xué)檢查

1．血清ALT和AST

血清ALT和AST水平一般可反映肝細(xì)胞損傷程度，最為常用。ALT在人體器官中的含量順序?yàn)椋焊?、腎、心、骨骼肌、胰腺、脾臟、肺、紅細(xì)胞、血清，中度肝功能損傷時(shí)升高。AST則以心肌含量最高，其次為肝臟、骨骼肌、腎臟等，重度肝損時(shí)升高。

2.GGT和ALP:反應(yīng)膽道梗阻的酶肝實(shí)質(zhì)損傷時(shí)ALP輕度升高，很少＞上限3倍。GGTA升高還可反應(yīng)酒精性或藥物性肝損傷。3．血清膽紅素

通常血清膽紅素水平與肝細(xì)胞壞死程度有關(guān)，但需與肝內(nèi)和肝外膽汁淤積所引起的膽紅素升高鑒別。

第31頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天4．血清白蛋白

反映肝臟合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白下降。5．凝血酶原時(shí)間（PT）及PTA

PT是反映肝臟凝血因子合成功能的重要指標(biāo)，肝病時(shí)PT延長(zhǎng)，肝損害越重，延長(zhǎng)越明顯，預(yù)后越差。PTA是PT測(cè)定值的常用表示方法，對(duì)判斷疾病進(jìn)展及預(yù)后有較大價(jià)值，慢性病毒性肝炎輕、中、重值PTA分別為＞70%、70%-60%、60%-40%，近期內(nèi)PTA進(jìn)行性降至40%以下為肝衰竭的重要診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，<20%者提示預(yù)后不良，幾乎無(wú)一幸存。6．膽堿酯酶

可反映肝臟合成功能，對(duì)了解病情輕重和監(jiān)測(cè)肝病發(fā)展有參考價(jià)值。7．甲胎蛋白（AFP）AFP明顯升高主要見(jiàn)于HCC（大于300ug/L,持續(xù)1月），但也可提示大量肝細(xì)胞壞死后的肝細(xì)胞再生。也可見(jiàn)于其他腫瘤、妊娠。

第32頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天

（二）HBV血清學(xué)檢測(cè)---前面已講

（三）HBVDNA、基因型和變異檢測(cè)

1．HBVDNA定量檢測(cè)

2．HBV基因分型和耐藥突變株檢測(cè)

第33頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天

七、影像學(xué)診斷可對(duì)肝臟、膽囊、脾臟進(jìn)行B超、CT、MRI等檢查。主要目的是監(jiān)測(cè)慢性乙型肝炎的臨床進(jìn)展、了解有無(wú)肝硬化、發(fā)現(xiàn)和鑒別占位性病變性質(zhì)，尤其是篩查和診斷HCC。

肝臟彈性測(cè)定能夠比較準(zhǔn)確地識(shí)別出輕度肝纖維化和重度肝纖維化／早期肝硬化。但其測(cè)定成功率受肥胖、肋間隙大小等因素影響，其測(cè)定值受肝臟脂肪變、炎癥壞死及膽汁淤積的影響，且不易準(zhǔn)確區(qū)分相鄰的兩級(jí)肝纖維化。第34頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天八、病理學(xué)診斷肝組織活檢的目的是評(píng)估慢性乙型肝炎患者肝臟病變程度、排除其他肝臟疾病、判斷預(yù)后和監(jiān)測(cè)治療應(yīng)答。

慢性乙型肝炎的組織學(xué)診斷內(nèi)容包括有病原學(xué)、炎癥壞死活動(dòng)度及肝纖維化的程度。肝組織炎癥壞死的分級(jí)（G1~4）、纖維化程度的分期（S1~4）第35頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天九、治療的總體目標(biāo)慢性乙型肝炎治療的總體目標(biāo)是：最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間。

慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎和抗氧化、抗纖維化和對(duì)癥治療，其中抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療第36頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天十、抗病毒治療的一般適應(yīng)證-1

(1)HBeAg

陽(yáng)性者，HBVDNA≥105拷貝/ml（相當(dāng)于20000IU/mL）；HBeAg陰性者，HBVDNA≥104拷貝/ml（相當(dāng)于2000IU/mL）；(2)ALT≥2×ULN；如用干擾素治療，ALT應(yīng)≤10×ULN，血清總膽紅素應(yīng)<2×ULN；(3)ALT<2×ULN，但肝組織學(xué)顯示KnodellHAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2。

第37頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天十、抗病毒治療的一般適應(yīng)證-1

對(duì)持續(xù)HBVDNA陽(yáng)性、達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)、但有以下情形之一者，亦應(yīng)考慮給予抗病毒治療

（1）對(duì)ALT大于正常上限且年齡>40歲者，也應(yīng)考慮抗病毒治療

(III)。

（2）對(duì)ALT持續(xù)正常但年齡較大者（>40歲），應(yīng)密切隨訪，最好進(jìn)行肝活檢；如果肝組織學(xué)顯示KnodellHAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2，應(yīng)積極給予抗病毒治療[59]。

（3）動(dòng)態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)有疾病進(jìn)展的證據(jù)（如脾臟增大）者，建議行肝組織學(xué)檢查，必要時(shí)給予抗病毒治療。

應(yīng)排除由藥物、酒精或其他因素所致的ALT升高，也應(yīng)排除應(yīng)用降酶藥物后ALT暫時(shí)性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用聯(lián)苯結(jié)構(gòu)衍生物類藥物者，其AST水平可高于ALT，此時(shí)可將AST水平作為主要指標(biāo)。第38頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天十一、干擾素a治療我國(guó)已批準(zhǔn)普通干擾素a（2a，2b和1b）和聚乙二醇化干擾素a（2a和2b）用于治療慢性乙型肝炎。第39頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天

(一)

干擾素抗病毒療效的預(yù)測(cè)因素

有下列因素者?？扇〉幂^好的療效：

(1)

治療前ALT水平較高；

(2)HBVDNA<2´108

拷貝／ml；[<4´107IU/mL](3)

女性；

(4)

病程短；

(5)

非母嬰傳播；

(6)

肝組織炎癥壞死較重，纖維化程度輕；

(7)

對(duì)治療的依從性好；

(8)

無(wú)HCV、HDV或HIV合并感染；（9）HBV基因A型；（10）治療12或24周時(shí)，血清HBVDNA不能檢出；其中治療前ALT、HBVDNA水平和HBV基因型，是預(yù)測(cè)療效的重要因素第40頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天(二)

干擾素治療的監(jiān)測(cè)和隨訪-1

治療前應(yīng)檢查：(1)

生化學(xué)指標(biāo)，包括ALT、AST、膽紅素、白蛋白及腎功能；(2)

血常規(guī)、尿常規(guī)、血糖及甲狀腺功能；(3)

病毒學(xué)標(biāo)志，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBVDNA的基線狀態(tài)或水平；(4)

對(duì)于中年以上患者，應(yīng)作心電圖檢查和測(cè)血壓；(5)

排除自身免疫性疾??；(6)

尿人絨毛膜促性腺激素(HCG)

檢測(cè)以排除妊娠。

第41頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天(二)

干擾素治療的監(jiān)測(cè)和隨訪-2

治療過(guò)程中應(yīng)檢查：(1)

開(kāi)始治療后的第1個(gè)月，應(yīng)每1~2周檢查1次血常規(guī)，以后每月檢查1次，直至治療結(jié)束；(2)

生化學(xué)指標(biāo)，包括ALT、AST等，治療開(kāi)始后每月1次，連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個(gè)月1次；(3)

病毒學(xué)標(biāo)志，治療開(kāi)始后每3個(gè)月檢測(cè)1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBVDNA；(4)

其他，每3個(gè)月檢測(cè)1次甲狀腺功能、血糖和尿常規(guī)等指標(biāo)；如治療前就已存在甲狀腺功能異?；蛞鸦继悄虿≌撸瑧?yīng)先用藥物控制甲狀腺功能異?；蛱悄虿?，然后再開(kāi)始干擾素治療，同時(shí)應(yīng)每月檢查甲狀腺功能和血糖水平；(5)

應(yīng)定期評(píng)估精神狀態(tài)，對(duì)出現(xiàn)明顯抑郁癥和有自殺傾向的患者，應(yīng)立即停藥并密切監(jiān)護(hù)。

第42頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天

(三)

干擾素的不良反應(yīng)及其處理

1．流感樣癥候群

，可在睡前注射IFN-a，或在注射干擾素同時(shí)服用解熱鎮(zhèn)痛藥。

2．一過(guò)性外周血細(xì)胞減少

白細(xì)胞

(中性粒細(xì)胞)

和血小板減少。中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)

≤0.75×109/L和血小板

<50×109/L，應(yīng)降低IFN-α劑量；1~2周后復(fù)查，如恢復(fù)，則逐漸增加至原量。如中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)

≤0.5×109/L和小板

<30×109/L，則應(yīng)停藥。對(duì)中性粒細(xì)胞明顯降低者，可試用粒細(xì)胞集落刺激因子或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子)治療。

3．精神異常。對(duì)癥狀嚴(yán)重者，應(yīng)及時(shí)停用IFN-a。

4．自身免疫性疾病

一些患者可出現(xiàn)自身抗體，僅少部分患者出現(xiàn)甲狀腺疾病、糖尿病、血小板減少、銀屑病、白斑、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征

5．其他少見(jiàn)的不良反應(yīng)

包括腎臟損害

(間質(zhì)性腎炎、腎病綜合征和急性腎衰竭等)、心血管并發(fā)癥(心律失常、缺血性心臟病和心肌病等)、視網(wǎng)膜病變、聽(tīng)力下降和間質(zhì)性肺炎等，應(yīng)停止干擾素治療。

第43頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天(四)

干擾素治療的禁忌證

干擾素治療的絕對(duì)禁忌證包括：妊娠、精神病史

(如嚴(yán)重抑郁癥)、未能控制的癲癇、未戒斷的酗酒/吸毒者、未經(jīng)控制的自身免疫性疾病、失代償期肝硬化、有癥狀的心臟病。

干擾素治療的相對(duì)禁忌證包括：甲狀腺疾病、視網(wǎng)膜病、銀屑病、既往抑郁癥史，未控制的糖尿病、高血壓，治療前中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)

<1.0和血小板計(jì)數(shù)

<50，總膽紅素>51mmol/L（特別是以間接膽紅素為主者。）第44頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天十二、核苷（酸）類似物治療

第45頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天（一）抗HBV核苷（酸）類似物藥物目前已應(yīng)用于臨床的抗HBV核苷（酸）類似物藥物有5種。1.

拉米夫定（LAM）---耐藥2.阿德福韋酯

(ADV)----輕度肌酐升高者為3%3.恩替卡韋

(ETV)4.替比夫定（LdT）-----肌酸激酶5.

替諾福韋酯（TDF）-----2014年6月中國(guó)已上市，但腎毒性較小，未發(fā)現(xiàn)與替諾福韋酯有關(guān)的耐藥突變，亦未發(fā)現(xiàn)耐藥變異。

2015版指南推薦第46頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）核苷（酸）類似物治療的相關(guān)問(wèn)題

第47頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天1、治療前相關(guān)指標(biāo)基線檢測(cè)（1）生化學(xué)指標(biāo)，主要有ALT、AST、膽紅素、白蛋白等；（2）病毒學(xué)標(biāo)志，主要有HBVDNA和HBeAg、抗-HBe；（3）根據(jù)病情需要，檢測(cè)血常規(guī)、血清肌酐和肌酸激酶等。如條件允許，治療前后最好行肝穿刺檢查。第48頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天2.治療過(guò)程中相關(guān)指標(biāo)定期監(jiān)測(cè)（1）生化學(xué)指標(biāo)，治療開(kāi)始后每月1次、連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個(gè)月1次；（2）病毒學(xué)標(biāo)志，主要包括HBVDNA和HBeAg、抗-HBe，一般治療開(kāi)始后1-3個(gè)月檢測(cè)1次，以后每3-6個(gè)月檢測(cè)1次；（3）根據(jù)病情需要，定期檢測(cè)血常規(guī)、血清肌酐和肌酸激酶等指標(biāo)。第49頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天3、預(yù)測(cè)療效和優(yōu)化治療

除基線因素外，治療早期病毒學(xué)應(yīng)答情況可預(yù)測(cè)其長(zhǎng)期療效和耐藥發(fā)生率。第50頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天4、

密切關(guān)注患者治療依從性問(wèn)題

包括用藥劑量、使用方法、是否有漏用藥物或自行停藥等情況，確?；颊咭呀?jīng)了解隨意停藥可能導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)，提高患者依從性。第51頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天5、少見(jiàn)、罕見(jiàn)不良反應(yīng)的預(yù)防和處理核苷（酸）類似物總體安全性和耐受性良好，但在臨床應(yīng)用中確有少見(jiàn)、罕見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，如腎功能不全、肌炎、橫紋肌溶解、乳酸酸中毒等，應(yīng)引起關(guān)注。一旦確診為尿毒癥、肌炎、橫紋肌溶解或乳酸酸中毒等，應(yīng)及時(shí)停藥或改用其它藥物，并給予積極的相應(yīng)治療干預(yù)。第52頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天十三、免疫調(diào)節(jié)治療免疫調(diào)節(jié)治療有望成為治療慢性乙型肝炎的重要手段，但目前尚缺乏療效確切的乙型肝炎特異性免疫療法。胸腺肽α1可增強(qiáng)機(jī)體非特異性免疫功能、不良反應(yīng)小、耐受性良好，對(duì)于有抗病毒適應(yīng)證，但不能耐受或不愿接受干擾素或核苷

(酸)

類似物治療的患者，如有條件可用胸腺肽α11.6mg，每周2次，皮下注射，療程6個(gè)月

(II-3)。

第53頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天十四、抗病毒治療推薦意見(jiàn)

第54頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天(一)

慢性HBV攜帶者和非活動(dòng)性HBsAg攜帶者慢性HBV攜帶者暫時(shí)不需抗病毒治療。但應(yīng)每3~6個(gè)月進(jìn)行生化學(xué)、病毒學(xué)、甲胎蛋白和影像學(xué)檢查，若符合抗病毒治療適應(yīng)證，可用IFN-a

或核苷

(酸)

類似物治療。

對(duì)年齡>40歲，特別是男性或有HCC家族史者，即使ALT正?；蜉p度升高，也強(qiáng)烈建議做肝組織學(xué)檢查確定其是否抗病毒治療。

非活動(dòng)性HBsAg攜帶者一般不需抗病毒治療，但應(yīng)每6個(gè)月進(jìn)行一次生化、HBVDNA、AFP及肝臟超聲顯像檢查。第55頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天

(二)HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者

1．普通IFN-a

3~5MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般療程為6個(gè)月。如有應(yīng)答，延長(zhǎng)療程至1年或更長(zhǎng)

2．聚乙二醇IFN-a2a180mg，每周1次，皮下注射，療程1年。具體劑量和療程可根據(jù)患者的應(yīng)答及耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整。

3．聚乙二醇IFN-a2b1.0~1.5μg/kg，每周1次，皮下注射，療程1年。具體劑量和療程可根據(jù)患者的應(yīng)答及耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整。

4．

拉米夫定

100mg，每日1次口服。在達(dá)到HBVDNA低于檢測(cè)下限、ALT復(fù)常、HBeAg

血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固至少1年（經(jīng)過(guò)至少兩次復(fù)查，每次間隔6個(gè)月）仍保持不變、且總療程至少已達(dá)2年者，可考慮停藥，但延長(zhǎng)療程可減少?gòu)?fù)發(fā)。

5．阿德福韋酯

10mg，每日1次口服。療程可參照拉米夫定](II)。

6．恩替卡韋

0.5mg，每日1次口服。療程可參照拉米夫定。

7.替比夫定

600mg，每日1次口服。療程可參照拉米夫定。第56頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天(三)HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者此類患者復(fù)發(fā)率高，療程宜長(zhǎng)。最好選用干擾素類或耐藥發(fā)生率低的核苷

(酸)

類似物治療。

1．普通IFN-a

劑量用法同前，療程至少1年。

2．聚乙二醇IFN-a2a180mg，劑量用法同前，療程至少1年。具體劑量和療程可根據(jù)患者耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整。

3．拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋和替比夫定

劑量用法同前，但療程應(yīng)更長(zhǎng)：在達(dá)到HBVDNA低于檢測(cè)下限、ALT正常后，至少在鞏固1年半（經(jīng)過(guò)至少3次復(fù)查，每次間隔6個(gè)月)仍保持不變、且總療程至少已達(dá)到2年半者，可考慮停藥。由于停藥后復(fù)發(fā)率較高，可以延長(zhǎng)療程。第57頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天(四)

代償期乙型肝炎肝硬化患者

HBeAg陽(yáng)性者的治療指征為HBVDNA≥104拷貝/mL，HBeAg陰性者為HBVDNA≥103拷貝/mL，ALT正常或升高。因需要較長(zhǎng)期治療，最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷

(酸)

類似物治療，其停藥標(biāo)準(zhǔn)尚不明確。

干擾素因其有導(dǎo)致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能，應(yīng)十分慎重。如認(rèn)為有必要，宜從小劑量開(kāi)始，根據(jù)患者的耐受情況逐漸增加到預(yù)定的治療劑量。第58頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天(五)

失代償期乙型肝炎肝硬化患者對(duì)于失代償期肝硬化患者，只要能檢出HBVDNA，不論ALT或AST是否升高，建議在知情同意的基礎(chǔ)上，及時(shí)應(yīng)用核苷（酸）類似物抗病毒治療。因需要長(zhǎng)期治療，應(yīng)好選用耐藥發(fā)生率低的核苷

(酸)

類似物治療，不能隨意停藥，一旦發(fā)生耐藥變異，應(yīng)及時(shí)加用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷

(酸)

類似物

干擾素治療可導(dǎo)致肝衰竭，因此，對(duì)失代償期肝硬化患者屬禁忌證。第59頁(yè),共68頁(yè)，2024年2月25日，星期天（六）核苷（酸）類似物耐藥的預(yù)防和治療

1.嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證：對(duì)于ALT正常、HBeAg陽(yáng)性的免疫耐受期，特別是當(dāng)這些患者＜30歲時(shí)，應(yīng)當(dāng)盡量避免使用核苷（酸）類似物治療。

2.謹(jǐn)慎選擇核苷（酸