抗精神病藥物發(fā)展歷史縱向和橫向比較

關(guān)于抗精神病藥物發(fā)展歷史縱向和橫向比較精神分裂癥的藥物治療：內(nèi)容提要１、歷史：典型藥物到非典型藥物２、療效：陽性癥狀、陰性癥狀、認(rèn)知損害情感癥狀、難治病例、遠(yuǎn)期效果３、不良反應(yīng)

EPS與TD、過度鎮(zhèn)靜、高催乳素血癥體重增加、血液學(xué)風(fēng)險、抗膽堿作用低血壓、驚厥與EEG異常附：利培酮的臨床應(yīng)用第2頁,共76頁，2024年2月25日，星期天精神分裂癥的軀體治療：歷史中世紀(jì)：驅(qū)魔治療1918年：發(fā)熱療法1920年：精神外科1933年：電休克治療1937年：胰島素休克治療1952年：抗精神病藥物治療第3頁,共76頁，2024年2月25日，星期天精神分裂癥的藥物治療：歷史1952年氯丙嗪（Chlorpromazine）1959年奮乃靜（Perphenazine）1962年氟奮乃靜（Fluphenazine）1964年甲硫達(dá)嗪（Thioridazine）第4頁,共76頁，2024年2月25日，星期天精神分裂癥的藥物治療：歷史1966年氟哌啶醇（Haloperidol）1971年氯氮平（Clozapine）1993年利培酮（Risperidone）1996年奧蘭扎平（Olanzapine）第5頁,共76頁，2024年2月25日，星期天抗精神病藥：三個里程碑1952年：氯丙嗪：陽性癥狀典型抗精神病藥1971年：氯氮平：難治病例非典型抗精神病藥1993年：利培酮：社會功能新型非典型抗精神病藥第6頁,共76頁，2024年2月25日，星期天典型抗精神病藥：局限性１、不能改善認(rèn)知功能２、對原發(fā)性核心陰性癥狀無效３、陽性癥狀緩解率：70%左右４、導(dǎo)致EPS與TD的潛在危險性５、對抑郁和自殺等作用十分有限６、依從性差第7頁,共76頁，2024年2月25日，星期天非典型抗精神病藥：定義１、動物實(shí)驗(yàn)：一般不引起動物僵?。?、作用受體：D2/5HT2３、血液化學(xué)：通常不增高催乳素濃度４、臨床效能：陰性癥狀、認(rèn)知癥狀５、副作用：EPS、TD討論：非典型一詞的模糊性BlinO,etal.CanJPsychiatry1999:44:235-244第8頁,共76頁，2024年2月25日，星期天非典型抗精神病藥：種類１、傳統(tǒng)非典型抗精神病藥氯氮平２、新型非典型抗精神病藥利培酮奧蘭扎平奎的平其他：色汀度、阿米舒必利

Ziprasidone第9頁,共76頁，2024年2月25日，星期天非典型抗精神病藥：期待１、改善認(rèn)知障礙２、改善陰性癥狀３、降低EPS與TD發(fā)生率４、提高依從性、降低復(fù)發(fā)率５、改進(jìn)社會功能、促進(jìn)社會康復(fù)第10頁,共76頁，2024年2月25日，星期天氯氮平：天使１、對難治性病例的卓越療效２、無EPS及TD的潛在危險３、改善關(guān)鍵的認(rèn)知領(lǐng)域４、不導(dǎo)致高催乳素血癥第11頁,共76頁，2024年2月25日，星期天氯氮平：惡魔１、血液學(xué)風(fēng)險：最大２、過度鎮(zhèn)靜：最強(qiáng)３、體重增加：最多４、抗膽堿能作用：最重５、驚厥與腦電圖異常：最明顯６、驟死第12頁,共76頁，2024年2月25日，星期天氯氮平：國內(nèi)外應(yīng)用狀況歐美：限于難治性病例日本：至今未獲準(zhǔn)臨床使用中國：全球最大的氯氮平消費(fèi)國精神分裂癥處方量第一位第13頁,共76頁，2024年2月25日，星期天呼吁重新評價氯氮平的地位！適當(dāng)限定臨床適應(yīng)范圍！第14頁,共76頁，2024年2月25日，星期天抗精神病藥：神經(jīng)受體阻滯作用D1D2D45HT2A5HT2Cα1AchH1舒必利－3－－－－－－奮乃靜－3

？

2？2－－氯丙嗪－3

？

2？321氟哌啶醇－3

？

1－1－－甲硫達(dá)嗪23

？

2？321氯氮平212

3

1332奧蘭扎平221

3

2232奎的平11

？

1？322Sertindole121

3

22－1利培酮－31

3

13－－第15頁,共76頁，2024年2月25日，星期天受體阻滯作用與臨床效應(yīng)

受體治療作用副作用D1減輕EPSD2抗陽性癥狀EPS、泌乳D4抗陽性癥狀5HT2A抗陰性癥狀5HT2C體重增加α1鎮(zhèn)靜心血管問題α2減輕抑郁性問題M減輕EPS中樞、外周抗膽堿能反應(yīng)H1鎮(zhèn)靜、抗焦慮過度鎮(zhèn)靜、體重增加第16頁,共76頁，2024年2月25日，星期天陽性癥狀：典型與非典型藥物１、陽性癥狀的神經(jīng)化學(xué)基礎(chǔ)中腦邊緣系統(tǒng)DA功能亢進(jìn)２、D2親合力與抗陽性癥狀效能正相關(guān)３、一般有效率：50－70%４、無確切的證據(jù)說明：非典型藥物對陽性癥狀的效果優(yōu)于典型藥物５、氯氮平：可能是一個例外，對陽性癥狀作用強(qiáng)大，可能與D4阻滯有關(guān)第17頁,共76頁，2024年2月25日，星期天陽性癥狀：典型與非典型藥物典型抗精神病藥治療無效時，換用非典型抗精神病藥后的有效率氯氮平：50－70%利培酮：5－30%奧蘭扎平：5－30%奎的平：缺乏資料Meltzer等，2000第18頁,共76頁，2024年2月25日，星期天陰性癥狀：臨床表現(xiàn)１、快感缺乏２、情感平淡３、意志缺乏４、始動性喪失５、社交退縮第19頁,共76頁，2024年2月25日，星期天陰性癥狀：分類１、原發(fā)性：疾病過程固有的癥狀２、繼發(fā)性：繼發(fā)于陽性癥狀、EPS抑郁及軀體問題等３、缺損狀態(tài)：持續(xù)性陰性癥狀第20頁,共76頁，2024年2月25日，星期天陰性癥狀：可能的神經(jīng)化學(xué)機(jī)制１、中腦皮質(zhì)系統(tǒng)DA功能不足２、中樞5HT功能不足３、中樞興奮性氨基酸功能不足４、神經(jīng)肽功能低下５、其他：前額葉活性相對低下等第21頁,共76頁，2024年2月25日，星期天陰性癥狀：典型藥物的效果１、典型藥物對陰性癥狀缺乏療效甚至惡化陰性癥狀２、可能的原因?qū)χ袠?HT傳遞活動直接影響甚微抑制中腦皮質(zhì)系統(tǒng)DA活動其他第22頁,共76頁，2024年2月25日，星期天陰性癥狀：非典型藥物的效果１、非典型藥物能改善陰性癥狀，但問題是它們是否只能改善繼發(fā)性陰性癥狀２、有資料顯示，氯氮平、利培酮、奧蘭扎平能改善原發(fā)性陰性癥狀Meltzer等，2000第23頁,共76頁，2024年2月25日，星期天陰性癥狀：非典型藥物利培酮１、改善額葉5HT功能增加突觸間隙5HT濃度２、改善中腦皮質(zhì)系統(tǒng)DA功能通過抑制5HT，減輕對該系統(tǒng)的抑制３、前額葉活性相對低下血流量、耗氧量、葡萄糖消耗量HertelP,etal.Neuropsychopharmacology1997;17:44-55HoneyGD,etal.SchizophrRes1999;36:223第24頁,共76頁，2024年2月25日，星期天陰性癥狀：典型與非典型藥物治療陰性癥狀的一線藥物１、利培酮２、舒必利３、奧蘭扎平第25頁,共76頁，2024年2月25日，星期天認(rèn)知功能：評定指標(biāo)１、工作記憶２、持續(xù)注意３、執(zhí)行功能４、視覺加工５、空間操作記憶６、口語流利度第26頁,共76頁，2024年2月25日，星期天認(rèn)知功能損害：可能的機(jī)制神經(jīng)發(fā)育障礙假說１、發(fā)生：31周以后兩歲以內(nèi)前額葉、顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)發(fā)育的關(guān)鍵時期２、證據(jù)病理學(xué)：神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量減少、分布異常、排列紊亂，無膠質(zhì)細(xì)胞增生影像學(xué)：部分腦區(qū)活性相對低下血流量、耗氧量、糖消耗量等RobertsGW.BrJPsychiatry1991;158:8-13.第27頁,共76頁，2024年2月25日，星期天認(rèn)知功能損害：可能的機(jī)制

中樞膽堿能功能低下假說１、原發(fā)性：神經(jīng)發(fā)育等２、繼發(fā)性抗膽堿能藥物鎮(zhèn)靜催眠藥等第28頁,共76頁，2024年2月25日，星期天認(rèn)知功能：典型抗精神病藥可能改善：注意力的某些指標(biāo)不能改善：執(zhí)行功能工作記憶口語流利度視覺記憶精細(xì)運(yùn)動功能反而惡化：記憶（抗膽堿能作用）第29頁,共76頁，2024年2月25日，星期天認(rèn)知功能：氯氮平１、改善下列認(rèn)知功能指標(biāo)注意力口語流利度執(zhí)行功能視覺運(yùn)動速度２、不能改善：工作記憶，空間記憶３、6周時癥狀改善，6個月時顯著改善

12－24個月時維持改善狀態(tài)Meltzer等，1994，1999第30頁,共76頁，2024年2月25日，星期天認(rèn)知功能：新型非典型藥物１、在改善認(rèn)知功能方面優(yōu)于典型藥物２、利培酮、奧蘭扎平、奎的平都能改善認(rèn)知功能的不同方面３、奧蘭扎平、奎的平對認(rèn)知功能的影響與氯氮平相似４、利培酮存在某些不同的方式，改善短程記憶效果更佳Meltzer等，2000第31頁,共76頁，2024年2月25日，星期天認(rèn)知功能：利培酮１、顯著改善工作記憶執(zhí)行功能注意力２、可能改善語言學(xué)習(xí)記憶KeefeRSE,etal.SchizophrRes1999;25:201-222第32頁,共76頁，2024年2月25日，星期天認(rèn)知功能：奧蘭扎平１、顯著改善語言學(xué)習(xí)記憶口語流利度執(zhí)行功能２、不能改善注意力工作記憶視覺學(xué)習(xí)視覺記憶KeefeRSE,etal.SchizophrRes1999;25:201-222第33頁,共76頁，2024年2月25日，星期天穩(wěn)定心境：典型與非典型藥物１、典型藥物抗抑郁或預(yù)防自殺作用有限某些藥物甚至誘發(fā)抑郁自殺率：9－13%２、非典型藥物有證據(jù)表明：利培酮、氯氮平、奧氮平具有心境穩(wěn)定作用，可能降低分裂癥患者抑郁或自殺的發(fā)生率第34頁,共76頁，2024年2月25日，星期天難治病例：典型與非典型藥物難治病例的確認(rèn)兩種不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物通常有效治療劑量足夠的治療時間：12周但仍然缺乏治療反應(yīng)劉鐵榜等.臨床精神病學(xué)雜志2000;10:114-116第35頁,共76頁，2024年2月25日，星期天難治病例：典型與非典型藥物１、首選：氯氮平２、聯(lián)合措施：ECT、碳酸鋰、羅拉等３、其他選擇有限的資料顯示，利培酮、奧蘭扎平可能對難治性病例有效第36頁,共76頁，2024年2月25日，星期天難治病例：利培酮的療效Bondolfi等（1998）的研究研究方法：隨機(jī)、雙盲、對照研究研究對象：利培酮組、氯氮平組各43例平均日量：利培酮6.4毫克，氯氮平291.2毫克觀察時間：8周評定指標(biāo)：PANSS減分20%或以上研究結(jié)果：利培酮組有效率67.0%氯氮平組有效率65.0%

BondolfiG,etal.AmJPsychiatry1998;155:499-504

第37頁,共76頁，2024年2月25日，星期天精神分裂癥：衡量療效的指標(biāo)１、精神病理學(xué)：陽性癥狀，陰性癥狀情感癥狀，解體癥狀，認(rèn)知功能２、社會功能：職業(yè)、社交、家庭等３、生活質(zhì)量：主觀、客觀４、自知力與依從性５、主觀改善體驗(yàn)６、家庭負(fù)擔(dān)：經(jīng)濟(jì)、照顧等劉鐵榜等，臨床精神病學(xué)雜志2000；10：114-116第38頁,共76頁，2024年2月25日，星期天決定長期預(yù)后的關(guān)鍵指標(biāo)１、陰性癥狀２、認(rèn)知損害注意：不是陽性癥狀Harvey等，1997；Velligan等；1997第39頁,共76頁，2024年2月25日，星期天抗精神病藥：平均遠(yuǎn)期緩解率1910年：30%1920年：25%1930年：35%1940年：37%1950年：36%1960年：50%1970年：52%1980年：48%1990年：37%HegartyJD,etal.AmJPsychiatry1994;151:1409第40頁,共76頁，2024年2月25日，星期天年復(fù)發(fā)率：典型與非典型藥物１、典型藥物依從治療者：10－20%不依從治療者：20－30%２、非典型藥物研究顯示，氯氮平、利培酮、奧蘭扎平能顯著預(yù)防復(fù)發(fā)第41頁,共76頁，2024年2月25日，星期天復(fù)發(fā)率：利培酮與氟哌啶醇

利培酮組氟哌啶醇組例數(shù)177177平均治療時間（天）364（1-799）224（2-794）日劑量（毫克）4.9±1.911.7±5.0平均復(fù)發(fā)時間*452.2±17.7391.3±21.8一年復(fù)發(fā)率（%）*23.234.6總復(fù)發(fā)率（%）*25.439.9第42頁,共76頁，2024年2月25日，星期天EPS：臨床類型１、急性肌張力障礙：數(shù)小時后２、藥源性焦慮或靜坐不能：數(shù)日后３、藥源性帕金森氏綜合征：數(shù)周后４、遲發(fā)性運(yùn)動障礙：數(shù)年后５、遲發(fā)性肌張力障礙：數(shù)年后６、其他：惡性癥狀群等第43頁,共76頁，2024年2月25日，星期天EPS：典型與非典型藥物１、典型藥物EPS常見且嚴(yán)重２、使用治療劑量的非典型藥物，EPS發(fā)生率與安慰劑相似３、程度重度：氟奮乃靜、氟哌啶醇、三氟拉嗪中度：氯丙嗪、奮乃靜輕度：利培酮、舒必利、甲硫達(dá)嗪幾無：氯氮平、奧蘭扎平第44頁,共76頁，2024年2月25日，星期天TD：典型與非典型藥物１、典型藥物

TD的發(fā)生率顯著性地高于非典型藥物２、TD年發(fā)生率：典型藥物：5%左右非典型藥物：1%以下CaseyDE.JClinPsychiatry1997;58:S55-S58第45頁,共76頁，2024年2月25日，星期天TD：典型與非典型藥物三項(xiàng)對照研究奧蘭扎平：894例，日量20毫克，247天氟哌啶醇：261例，日量20毫克，203天TD發(fā)生率奧蘭扎平組：1%氟哌啶醇組：5%兩組差異具有顯著性CaseyDE.JClinPsychiatry1997;58:S55-S58第46頁,共76頁，2024年2月25日，星期天過度鎮(zhèn)靜：被濫用的大棒機(jī)械約束：暴力的物理約束：暴力的化學(xué)約束：溫柔的陷阱第47頁,共76頁，2024年2月25日，星期天過度鎮(zhèn)靜：典型與非典型藥物１、鎮(zhèn)靜作用有時是治療追求的目標(biāo)急性興奮狀態(tài)焦慮、激越嚴(yán)重失眠２、達(dá)成目標(biāo)的手段具有鎮(zhèn)靜作用的抗精神病藥苯二氮卓類非藥物手段：ECT等第48頁,共76頁，2024年2月25日，星期天過度鎮(zhèn)靜：典型與非典型藥物１、作為不良反應(yīng)的過度鎮(zhèn)靜陰性癥狀為主者無興奮、焦慮及失眠癥狀維持治療階段２、臨床意義妨礙社會功能不依從治療的重要原因復(fù)發(fā)風(fēng)險增大第49頁,共76頁，2024年2月25日，星期天過度鎮(zhèn)靜：典型與非典型藥物重度：氯氮平、中度：氯丙嗪、甲硫達(dá)嗪輕度：奧蘭扎平幾無：利培酮、奮乃靜、氟哌啶醇舒必利第50頁,共76頁，2024年2月25日，星期天高催乳素血癥：典型與非典型藥物１、與漏斗結(jié)節(jié)系統(tǒng)D2受體被阻滯有關(guān)２、程度重度：舒必利中度：利培酮、氯丙嗪輕度：氟哌啶醇、奮乃靜幾無：氯氮平、奧蘭扎平３、高催乳素血癥：功過評述第51頁,共76頁，2024年2月25日，星期天體重增加：標(biāo)準(zhǔn)１、尚無一致認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)２、美國FDA：較基礎(chǔ)測量值增加≥7%３、Greenberg等(1999)：增加值≥5%

SachsGS,GuilleC.JClinPsychiatry1999;60(suppl21):16-19GreenbergI,etal.JClinPsychiatry1999;60(suppl21):31-36第52頁,共76頁，2024年2月25日，星期天體重增加：可能的機(jī)制

機(jī)制尚不十分清楚社會因素：養(yǎng)?。ɑ顒由伲瑺I養(yǎng)多）疾病因素：運(yùn)動不足、食欲亢進(jìn)等藥物因素：高催乳素血癥（D2）刺激食欲（D2、5HT2C、H1)鎮(zhèn)靜效果(H1、α1)AmeryA,etal.IntJPsychClinPract1998;2:S43－49第53頁,共76頁，2024年2月25日，星期天體重增加：排行榜重度：氯氮平、奧蘭扎平中度：甲硫達(dá)嗪、色汀度、氯丙嗪輕度：利培酮、氟哌啶醇、氟奮乃靜

AllisonDB,etal.EurNeuropsychopharmacol1998;8:S216-217

第54頁,共76頁，2024年2月25日，星期天超重與肥胖：危害１、與多種軀體疾病有關(guān)

心臟疾病Ⅱ型糖尿病高血壓病高血脂癥腦血管意外膽囊疾病睡眠呼吸暫停綜合征骨關(guān)節(jié)病多種惡性腫瘤KawachiI.JClinPsychiatry1999;60:S5－S9第55頁,共76頁，2024年2月25日，星期天超重與肥胖：危害２、對個人生活質(zhì)量構(gòu)成嚴(yán)重妨礙３、消耗大量公共衛(wèi)生資源美國（1995）：直接經(jīng)費(fèi)516.4億美元

保健開支5.7%４、導(dǎo)致工作日減少：達(dá)3900萬之多KawachiI.JClinPsychiatry1999;60:S5－S9第56頁,共76頁，2024年2月25日，星期天血液學(xué)危險：典型與非典型藥物１、氯氮平粒細(xì)胞缺乏發(fā)生率：1－2%前６個月危險性最大死亡率：1/10,000２、典型藥物及其他非典型藥物血液學(xué)危險發(fā)生率：1/1500－2500第57頁,共76頁，2024年2月25日，星期天抗膽堿能作用：臨床表現(xiàn)１、中樞作用意識障礙高熱認(rèn)知損害精神癥狀２、外周外周作用口干或流涎，便秘，視物模糊尿潴留，腸麻痹等第58頁,共76頁，2024年2月25日，星期天抗膽堿能作用：典型與非典型藥物重度：氯氮平、奧蘭扎平中度：氯丙嗪、甲硫達(dá)嗪輕度：奎的平幾無：利培酮、氟哌啶醇奮乃靜、舒必利第59頁,共76頁，2024年2月25日，星期天癲癇發(fā)作：典型與非典型藥物以往認(rèn)為典型藥物會降低癲癇發(fā)生的閾值但這種觀點(diǎn)缺乏對照研究的支持目前的觀點(diǎn)絕大多數(shù)情況下使用常規(guī)治療劑量的典型藥物并不增大癲癇發(fā)生的可能性CaseyDE.JClinPsychiatry1997;58:S55-62第60頁,共76頁，2024年2月25日，星期天癲癇發(fā)作：典型與非典型藥物１、氯氮平日量300毫克以下：1%

300毫克-600毫克：2.7%日量600毫克以上：4.4%２、利培酮、奧蘭扎平、色汀度與安慰劑相似CaseyDE.JClinPsychiatry1997;58:S55-62第61頁,共76頁，2024年2月25日，星期天低血壓：典型與非典型藥物１、發(fā)生機(jī)制

α1受體阻滯作用２、最易發(fā)生體位性低血壓的藥物氯氮平氯丙嗪甲硫達(dá)嗪CaseyDE.JClinPsychiatry1997;58:S55-62第62頁,共76頁，2024年2月25日，星期天新型非典型抗精神病藥利培酮第63頁,共76頁，2024年2月25日，星期天利培酮：最佳適應(yīng)證各型首發(fā)病例陰性癥狀為主要表現(xiàn)者伴抑郁癥狀者伴器質(zhì)性腦病或有認(rèn)知功能損害者軀體狀況欠佳者老年期患者癥狀緩解期／慢性階段的維持治療第64頁,共76頁，2024年2月25日，星期天利培酮：臨床應(yīng)用要點(diǎn)１、首發(fā)病人：劑量宜小，加量宜慢２、推薦日量：2－6mg美國：平均4.3mg；亞洲：3.8mg３、在上述劑量范圍內(nèi)

EPS發(fā)生率與安慰劑相似４、日劑量超過6mg時療效不一定相應(yīng)提高發(fā)生EPS的可能性明顯增加第65頁,共76頁，2024年2月25日，星期天利培酮：臨床應(yīng)用要點(diǎn)５、出現(xiàn)錐外系反應(yīng)者：常意味著劑量過大可考慮減量或加用抗膽堿藥６、伴失眠、焦慮、激越者：宜短期合用苯二氮卓類藥物第66頁,共76頁，2024年2月25日，星期天首發(fā)患者使用利培酮：劑量滴定１、小劑量開始：0.5毫克／日２、緩慢加量

3－5天加量一次每次加0.5毫克３、一般日量：２－４毫克第67頁,共76頁，2024年2月25日，星期天利培酮：小劑量的指征下列情況下，日量宜控制在４毫克以內(nèi)１、陰性癥狀突出者２、認(rèn)知損害明顯者３、女性或高齡患者４、軀體狀況欠佳者５、有腦器質(zhì)性疾病背景者６、有聯(lián)合其他精神藥物者７、維持治療階段第68頁,共76頁，2024年2