細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)展-G蛋白_第1頁
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文檔簡介

細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)展2010.11.12E-mail:jiangxn88@內(nèi)容緒論第一章細(xì)胞信號分子第二章蛋白質(zhì)的可逆磷酸化第三章離子通道第四章胞內(nèi)受體的作用機(jī)制第五章G蛋白介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第六章第二信使——cAMP與cGMP

第七章第二信使——IP3,DAG與Ca2+

第八章酪氨酸蛋白激酶途徑Ras-Raf-MAPK

信號途徑PI3K/Akt信號途徑JAK/Stat信號途徑第九章TGF-β/SMAD信號途徑第十章細(xì)胞凋亡信號途徑第十一章Wnt信號途徑第十二章Hedgehog/Notch途徑G蛋白介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)GPCRG蛋白介導(dǎo)的跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)小G蛋白GPCR的分子結(jié)構(gòu)又稱蛇型受體(serpentinereceptor),只存在與真核生物中。通常由單一的多肽鏈或均一的亞基組成:跨膜區(qū)由7個(gè)

螺旋結(jié)構(gòu)組成;每個(gè)疏水跨膜區(qū)段由20-25個(gè)氨基酸組成,多肽鏈的N-端位于細(xì)胞外區(qū),而C-端位于細(xì)胞內(nèi)區(qū);在第五及第六跨膜

螺旋結(jié)構(gòu)之間的細(xì)胞內(nèi)環(huán)部分(第三內(nèi)環(huán)區(qū)),是與G蛋白偶聯(lián)的區(qū)域。GPCRArtmAchR—A類GPCRsBelongstosubfamilyA18M1(CHRM1,ACM1)M2(CHRM2,ACM2)M3(CHRM3,ACM3)M4(CHRM4,ACM4)M5(CHRM5,ACM5)代謝型離子通道

mAchRs的組織分布和功能mAchRPrimaryLocalizationExamplesofSomeMediatedEventsM1CNS&PNSMemory,modulatesresponsetoamphetaminesM2Brain,heart,stomach,etc.bradycardia(heart)心動(dòng)過緩M3Salivaryglands,eye,bladderamylasesecretion,pupilconstriction,bladdercontractionM4CNSregulatedopaminergicresponses(e.g.,locomotoractivity)M5CNS,arteries/arteriolesregulatedopaminerelease(modulatemorphinereward/withdrawal,dilationofbloodvessels5-HT受體—A類GPCRs

SubfamilyA175-HT2A(HTR2A,5H2A)5-HT2B(HTR2B,5H2B)5-HT2C(HTR2C,5H2C)5-HT6(HTR6,5H6)SubfamilyA195-HT1A(HTR1A,5H1A)5-HT1B(HTR1B,5H1B)5-HT1D(HTR1D,5H1D)5-HT1E(HTR1E,5H1E)5-HT1F(HTR1F,5H1F)5-HT4(HTR4)5-HT5A(HTR5A,5H5A)5-HT7(HTR7,5H7)5-HT3為離子通道型受體B類GPCRsC類GPCRsCalcium-sensingreceptor-related(CaS)GABABreceptorsMetabotropicglutamatereceptors(mGluR),代謝型谷氨酸受體RAIG(Retinoicacid-inducibleorphanGprotein-coupledreceptors)TastereceptorsOrphanreceptors:孤兒受體,配體未知

C類GPCRsCys-richDomainHeptahelicalDomainAgonistsAntagonistsG-proteinC類GPCRs

的一般結(jié)構(gòu)HDVFTCRDVenusFlytrapDomainAllostericModulator,AMmGlu1VFT區(qū)的晶體結(jié)構(gòu)Kunishimaetal.,Nature,2000OPENwithoutGluCLOSEDwithGluGABAB

受體—異二聚體代謝型GABA受體,由B1,B2兩個(gè)亞單位組成。B1與配體GABA結(jié)合,B2介導(dǎo)G蛋白的激活。B2可單獨(dú)轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞膜,B1需與B2形成異二聚體才能轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞膜。B1亞單位的VFT與GABA結(jié)合后,VFT關(guān)閉,引起跨膜部分的構(gòu)象改變,激活G蛋白功能:神經(jīng)遞質(zhì)釋放的突觸前抑制。B1B2離子型GABA受體mGluR

與離子通道型GluR(iGluR)不同,mGluR不是離子通道。位于突觸前膜及突觸后膜,與學(xué)習(xí)、記憶、焦慮及痛覺有關(guān)。功能:修飾離子通道的活性改變突觸的興奮性,如神經(jīng)遞質(zhì)傳遞的突觸前抑制或誘導(dǎo)突觸后應(yīng)答mGluR—同源二聚體G蛋白介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)GPCRG蛋白介導(dǎo)的跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)小G蛋白參與G蛋白跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的信號分子GPCRG蛋白(鳥苷酸結(jié)合蛋白)G蛋白效應(yīng)分子第二信使蛋白激酶等一系列的信號分子G蛋白鳥苷酸結(jié)合蛋白(guanylatebindingprotein)的簡稱包括異源三聚體G蛋白和單體G蛋白/小G蛋白AlfredG.Gilman

MartinRodbell

1994年10月9日,在諾貝爾頒獎(jiǎng)大會(huì)上,諾貝爾生理學(xué)獎(jiǎng)授予給了AlfredG.Gilman

和MartinRodbell,以表彰他們的重大發(fā)現(xiàn):G-蛋白及其在細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)中所起的作用。G蛋白的活性調(diào)節(jié)現(xiàn)已發(fā)現(xiàn),在哺乳動(dòng)物中,G蛋白的

亞基有21種,

亞基有5種,

亞基有12種。不同的G蛋白能特異地將受體與相應(yīng)的效應(yīng)酶偶聯(lián)起來,將特異的信息傳遞到細(xì)胞內(nèi)。異源三聚體G蛋白的種類G蛋白a亞基Gproteina-subunitsubfamilyEffectofactivationGsGsa,GolfaStimulationofadenylyl

cyclaseGiGia1-3,Goa,GzaInhibitionofadenylyl

cyclaseGatActivationofcGMP

phosphodiesterase(specificforretinalphototransduction)GqGqa,G11a,G14a,G16aActivationofphospholipase

Cb(PLCb)G12G12a,G13aActivationofRhoA

signalling;activationofPLCeGas與Gai

的抑制劑霍亂毒素(choleratoxin)能催化ADP核糖基共價(jià)結(jié)合到Gs的α亞基上,抑制α亞基的GTPase活性,從而抑制了GTP的水解,使α亞基持續(xù)活化,導(dǎo)致患者細(xì)胞內(nèi)Na+和水持續(xù)外流,產(chǎn)生嚴(yán)重腹瀉而脫水。百日咳毒素(pertussistoxin)使Gi蛋白α亞基ADP核糖化,阻止α亞基上的GDP被GTP取代,使其失去對AC的抑制作用,使cAMP的濃度增加,促使大量的體液分泌進(jìn)入肺,引起嚴(yán)重的咳嗽。G蛋白的效應(yīng)分子某些離子通道,接受G蛋白的直接或間接調(diào)控。

酶類:主要有腺苷酸環(huán)化酶(AC)、磷脂酶C(PLC)、磷脂酶A2(PLA2)、鳥苷酸環(huán)化酶(GC)和依賴于cGMP的磷酸二酯酶(PDE)。它們都能通過生成(或分解)第二信使,實(shí)現(xiàn)細(xì)胞外信號向細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。G蛋白調(diào)節(jié)的離子通道(a)神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿與心肌細(xì)胞的膜受體結(jié)合,使得G蛋白的α亞基與β、γ亞基分開;(b)激活的β、γ亞基復(fù)合物同K+離子通道結(jié)合并將K+離子通道打開;(c)α亞基中的GTP水解,導(dǎo)致α亞基與β、γ亞基重新結(jié)合,使G蛋白處于非活性狀態(tài),使K離子通道關(guān)閉。GPCR能夠激活心肌質(zhì)膜的K+離子通道打開,通過神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿調(diào)節(jié)心肌收縮

GPCR介導(dǎo)的跨膜信號傳遞磷脂酰肌醇信號通路cAMP

信號通路1.化學(xué)感受器中的G蛋白

氣味分子與受體結(jié)合,激活腺苷酸環(huán)化酶,產(chǎn)生cNMP,開啟cNMP門控陽離子通道,引起鈉離子內(nèi)流,膜去極化,產(chǎn)生神經(jīng)沖動(dòng),形成嗅覺或味覺。

2004年Axel和Buck因發(fā)現(xiàn)氣味受體和化學(xué)感受器系統(tǒng)的組成而獲諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。其他G-蛋白RichardAxelLindaB.Buck其他G-蛋白2.視覺感受器中的G蛋白視紫紅質(zhì)為7次跨膜蛋白,由視蛋白和視黃醛組成。其信號途徑為:光信號→Rh激活→Gt活化→cGMP磷酸二酯酶激活→胞內(nèi)cGMP減少→Na+離子通道關(guān)閉→離子濃度下降→膜超極化→神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少→視覺反應(yīng)。G蛋白介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)GPCRG蛋白介導(dǎo)的跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)小G蛋白小G蛋白家族特點(diǎn):分子量小,21~28kD的小肽,為單體功能:與Gα類似,起分子開關(guān)的作用與大G蛋白相同點(diǎn):當(dāng)結(jié)合GTP時(shí)成為活化形式當(dāng)GTP水解成為GDP時(shí)(自身為GTP酶),則回復(fù)到非活化狀態(tài)與大G蛋白不同點(diǎn):主要受酪氨酸蛋白激酶的調(diào)節(jié) 需要中介蛋白RasRas:大鼠肉瘤(ratsarcoma,Ras)的英文縮寫原癌基因c-ras的表達(dá)產(chǎn)物通過脂肪酸鏈(異戊烯基)嵌入細(xì)胞膜中。Ras.GDP:無活性形式Ras.GTP:活性形式Ras的分類哺乳動(dòng)物:H-Ras,K-Ras(Ras4A,Ras4B),N-Ras1960s,JenniferHarvey與WernerKirsten發(fā)現(xiàn)大鼠肉瘤中存在病毒,分別命名為HRAS、KRAS病毒。NIH的EdwardM.Scolnick

及其同事在HRAS,KRAS病毒中發(fā)現(xiàn)具轉(zhuǎn)化、致癌活性的癌基因。1982年,哈佛的GeoffreyM.Cooper,NIH的MarianoBarbacid、StuartA.Aaronson及MIT的RobertWeinberg

在人癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)具轉(zhuǎn)化活性的ras

基因。N-Ras:首先在人成神經(jīng)細(xì)胞瘤(neuroblastoma)中發(fā)現(xiàn)。RobertA.WeinbergFoundingmemberofMITWhiteheadInstituteforbiomedicalresearch.Apioneerincancerresearchmostlyknownforitsdiscoveriesofthefirsthumanoncogene–theras

oncogenethatcausesnormalcellstoformtumors,andtheisolationofthefirstknowntumorsuppressorgene-theRbgene.1."TheBiologyofCancer"

,byRobertA.Weinberg,June2006,(GarlandScienceTextbooks),864pp.2."OneRenegadeCell"(ScienceMasters)byRobertA.Weinberg,October01,1999,170pp.3."RacingtotheBeginningoftheRoad:TheSearchfortheOriginofCancer",by:RobertA.Weinberg,May01,1996(HarmonyBooks)270pp.4."GenesandtheBiologyofCancer"(ScientificAmericanLibrary)by:HaroldVarmus,RobertA.Weinberg,October01,1992,215pp.5."OncogenesandtheMolecularOriginsofCancer"(MonographSerNo.18),March01,1990,ColdSpringHarbor(R.A.Weinberg,Editor)270pp.Ras的一級序列G-domain:166aa,前164aa

高度同源綠色:相同殘基淡紫色:保守替代殘基黃色:高度可變殘基紅色:突變致癌殘基C端:除Cys186外,其他殘基高度可變異戊烯化修飾位點(diǎn)166G-domainC端G1G2G3G4G5鳥苷酸交換因子Ras的翻譯后修飾C端CAAXbox中的Cys在胞質(zhì)中發(fā)生異戊烯化修飾,插入ER膜在ER膜上,-AAX被蛋白內(nèi)切酶切除新的C末端殘基Cys發(fā)生甲基化修飾甲基化的Ras轉(zhuǎn)運(yùn)至質(zhì)膜,進(jìn)一步發(fā)生棕櫚酰化修飾

未經(jīng)異戊烯化修飾的Ras位于胞質(zhì)中,無活性Ras的活性調(diào)節(jié)Ras與GTP、GDP的結(jié)合受RasGEF(鳥苷酸交換因子,guaninenucleotideexchangefactors)與RasGAP(GTPaseactivatingprotein,GTP酶激活蛋白)的調(diào)節(jié)。GEF分兩類:活化型GEF(Guanosinenucleotidedissociationstimulators,GDS)抑制型GEF(Guanosinenucleotidedissociationinhibitors,GDI)Ras的激活與失活Ras基因突變在人類腫瘤中,原癌基因ras的突變較為常見,占腫瘤基因突變的20-30%。它們的產(chǎn)物能抑制細(xì)胞凋亡,加快癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。H-Ras變異蛋白可見于膀胱癌和腎癌。而在幾乎所有的乳腺癌中都可看到變異的K-Ras。另外在肺癌,大腸癌和直腸癌中都可見其身影。K-Ras的作用很可能是通過Ras-Raf-MEK-ERK途徑實(shí)現(xiàn)的,這條途徑不但能促進(jìn)血管生成,還會(huì)誘發(fā)癌細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移。Constitutiveactivemutations:P-loop中的G12V突變使Ras對GAP不敏感,從而處于持續(xù)性激活狀態(tài)。參與催化的殘基Q61K突變,降低Ras水解GTP的速度。Dominantnegativemutations:S17ND119NRas

超家族亞家族名稱功能Ras細(xì)胞增殖(MAPK信號通路)Rho細(xì)胞骨架的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)、細(xì)胞形態(tài)Rab囊泡運(yùn)輸Rap囊泡運(yùn)輸Arf囊泡運(yùn)輸Ran核轉(zhuǎn)運(yùn)RhebmTOR信號通路RadRitMiro線粒體運(yùn)輸Ras超家族成員>100種,根據(jù)氨基酸序列、結(jié)構(gòu)及功能分為10個(gè)亞家族:Rho-GTPases分類:Rho:RhoA,RhoC,RhoG,RhoHRac:Rac1,Rac2,Rac3Cdc42:Cdc42,TC10,TLC(TC10-like),Chp,Wrch-1RhoD:RhoD,RifRhoH/TTFRhoBTB:RhoBTB1,RhoBTB2;Miro:Miro-1,Miro-2Rnd:Rnd1,Rnd2,Rnd3(RhoE),不能水解GTP,通常抑制Rho-GTPase信號途徑功能:肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié),包括細(xì)胞形態(tài)、極性、運(yùn)動(dòng)、囊泡運(yùn)輸、偽足形成等細(xì)胞生長、增殖、分化、ROS(reactiveoxygenspecies)的產(chǎn)生及存活由來自GPCR,integrins及growthfactor受體的信號所激活細(xì)胞骨架(Cytoskeleton)ActinMicrotubuleIntermediateFilamentCellMotility肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)Rho:形成張力絲(stressfibers)Rac:membranceruffling,lamellipodium(層狀偽足)CDC42:filopodia(絲狀偽足)FocalAdhesionRed:stressfibersGreen:focaladhesionsFocalAdhesionComplexIntegrin:整合素介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞間的相互作用及細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間(fibronectin,vitronectin,collagen,laminin中的RGD三肽序列)的相互作用由α(120~185kD)和β(90~110kD)兩個(gè)亞單位形成異二聚體迄今已發(fā)現(xiàn)18種α亞單位和9種β亞單位,它們按不同的組合構(gòu)成25余種整合素Talin,Paxillin,Vinculin:focaladhesionmarkersSrc:non-recpetortyrosinekinaseFAK:focaladhesionkinase張力絲的形成—RhoFilopodiaMacrophageFibroblastsLamellipodiaFibroblastsEarlySpreadingHuveneers,S.etal.JCellSci2009;122:1059-1069RhoGAPsandRhoGEFsRhoE在1996年被發(fā)現(xiàn)的RhoE飾演著抑制癌癥的角色。與其他游移于激活/失活狀態(tài)的G蛋白不同,RhoE持續(xù)與GTP結(jié)合,一直處于激活狀態(tài),所以其功能的上下調(diào)節(jié)靠的是其表達(dá)水平。根據(jù)另一項(xiàng)研究,RhoE不僅在細(xì)胞增殖方面起到調(diào)節(jié)作用,則在細(xì)胞遷移方面發(fā)揮著其功能,甚至將某些癌細(xì)胞引向細(xì)胞凋亡。LudwigInstituteforCancerResearch的研究人員發(fā)現(xiàn),RhoE會(huì)在生長因子的刺激和DNA損壞的情況下表達(dá)增高,因此有可能成為癌癥的生物標(biāo)記。RhoE能阻止肌動(dòng)蛋白的聚合和應(yīng)力纖維的形成,因此細(xì)胞遷移的能力減弱。RhoE成為癌癥治療的又一新目標(biāo)。Ras

超家族亞家族名稱功能Ras細(xì)胞增殖(MAPK信號通路)Rho細(xì)胞骨架的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)、細(xì)胞形態(tài)Rab囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)Rap囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)Arf囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)Ran核轉(zhuǎn)運(yùn)RhebmTOR信號通路RadRitMiro線粒體運(yùn)輸Ras超家族成員>100種,根據(jù)氨基酸序列、結(jié)構(gòu)及功能分為10個(gè)亞家族:

Rab-GTPases

與囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)Rab-GTPasesRas-associatedbinding(Rab)proteins從酵母到人高度保守人:

>60種酵母(S.cerevisiae):11線蟲(C.elegans):29果蠅(D.melanogaster):26功能:蛋白質(zhì)與磷脂分子在不同膜結(jié)構(gòu)之間的轉(zhuǎn)運(yùn)—囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)(vesicletrafficking),包括囊泡的形成、肌動(dòng)蛋白/微管依賴性的囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)、與受體膜的融合以及囊泡之間的信號傳遞。NameYeasthomologLocalizationExpressionFunctionRab1aYpt1pER/cis-GolgiUER-GolgitransportRab2aER/cis-GolgiUGolgi-ERretrogradetransportRab3aSVNeuronsRegulationofneurotransmitterreleaseRab4aEEUEndocyticrecyclingRab5aYpt51pEE,CCV,PMUBudding,motilityandfusioninendocytosisRab6aYpt6pGolgiURetrogradeGolgitrafficRab7Ypt7pLEULateendocytictrafficRab8aSec4pTGN,PMUTGN-PMtrafficRab9aLEULE-TGNtrafficRab11aYpt31pRE,TGNUEndocyticrecyclingviaREandTGNRab27aMelanosomesGranulesMelanocytesPlateletsLymphocytesMovementoflyticgranulesandmelanosomestowardsPM

Rab-GTPases

的亞細(xì)胞分布和功能CCV,clathrin-coatedvesicles;EE,earlyendosomes;ER,endoplasmicreticulum;LE,lateendosome;PM,plasmamembrane;RE,recyclingendosome;SV,synapticvesicle;TGN,trans-Golginetwork;U,ubiquitousRab-GTPases6個(gè)b片層,5個(gè)a螺旋,10個(gè)loops(l)紅色:Rab

特異性殘基(RabF1-5);深紫色:Rab亞家族特異性motif(RabSF1-4);藍(lán)色:高度保守的核苷酸結(jié)合motif(G1-3);PM:phosphate/Mg2+結(jié)合motifC端同源性小,參與Rab-GTPases的亞細(xì)胞定位,而鳥苷酸結(jié)合位點(diǎn)高度保守Rab-GTPaseCyclesRab

在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成后,首先與Rabescortprotein(REP)結(jié)合形成穩(wěn)定的復(fù)合體。RabC末端的Cysmotif在Rab

香葉酰香葉基轉(zhuǎn)移酶(Rab

geranylgeranyl

transferase,RabGGT)的作用發(fā)生異戊烯化,RabGGT

由a,b亞單位組成。REP將Rab轉(zhuǎn)運(yùn)至供體膜(donormembrane)后,與Rab解離,參與下一輪循環(huán)(藍(lán)色箭頭)。Rab-GTPaseCycles(Cont’d)在供體膜上,無活性的Rab.GDP在RabGEF作用下與GDP解離,同時(shí)與GTP結(jié)合,成為有活性的Rab.GTP,后者在RabGAP的作用下回復(fù)到無活性的Rab.GDP形式。被激活的Rab可與結(jié)構(gòu)和功能各異的效應(yīng)分子相結(jié)合,包括供體膜上的cargosortingcomplexes、參與囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)的動(dòng)力蛋白(motorprotein)以及調(diào)節(jié)囊泡與受體膜融合的tetheringcomplexes。囊泡與受體膜融合,釋放所轉(zhuǎn)運(yùn)貨物;Rab.GDP在GDP解離抑制蛋白(GDPdissociationinhibitor,GDI)的作用下,從受體膜回到供體膜上,參與下一輪循環(huán)。囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)在供體膜出芽部位,Rab與效應(yīng)分子形成復(fù)合物;出芽部位與供體膜分離,形成轉(zhuǎn)運(yùn)囊泡。轉(zhuǎn)運(yùn)囊泡脫去包被蛋白,通過動(dòng)力蛋白中介分子(motoradapter)與動(dòng)力蛋白結(jié)合。動(dòng)力蛋白水解ATP提供能量,使轉(zhuǎn)運(yùn)囊泡沿微管向受體膜方向運(yùn)動(dòng)。供體膜上的v-SNARE與受體膜上的t-SNARE相互識別,形成tetheringcomplex。v-SNARE插入受體膜中,供體膜與受體膜融合,釋放所轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)。GDF:GDIdisplacementfactorSNARE:solubleN-ethylmaleimide-sensitivefactorattachmentproteinreceptorSNAREs介導(dǎo)的膜融合v-SNAREiscomprisedoftwoproteins:synaptobrevin&VAMP(VesicleAssociatedMembraneProtei

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