醫(yī)藥及中間體

關(guān)于醫(yī)藥及中間體6.1概述6.1.1藥物的作用理論一、“受體學(xué)說”受體的定義及特征

受體這一名稱是1909年由Ehrlich首先提出，他以“受體”這個名詞來表示生物原生質(zhì)分子上的某些化學(xué)基團，并提出藥物只有與“受體”結(jié)合才能發(fā)生作用。同時還指出，受體具有識別特異性藥物（或配體，ligand）的能力，藥物-受體復(fù)合物可以引起生物效應(yīng)等觀點。

一般認為“受體”是細胞內(nèi)具有一定堅固性的三維結(jié)構(gòu)的特殊分子，在大部分情況下是由蛋白質(zhì)構(gòu)成的，如酶、核酸，其主體結(jié)構(gòu)與藥物結(jié)構(gòu)互補，或稱為“作用點”，它們能選擇性識別和結(jié)合特異的化學(xué)信息，即和藥物中的互補功能性基團結(jié)合，從而引起一系列生化反應(yīng)。第2頁,共76頁，2024年2月25日，星期天6.1概述二、“手性”手性是生物系統(tǒng)的基本特征，構(gòu)成生物系統(tǒng)的基本成分蛋白質(zhì)、核酸、酶、多糖等均為手性，許多內(nèi)源性物質(zhì)如激素、酶、載體等都具有手性。藥物在體內(nèi)吸收、分布、排泄和代謝等過程涉及與這些生物大分子間的相互作用，必然存在手性識別和匹配問題，導(dǎo)致手性藥物藥效學(xué)和藥物動力學(xué)的主體選擇性差異。如左旋體氯霉素、左旋多巴有藥理作用,而右旋體則無作用。左旋腎上素有藥理活性,而右旋體的藥理活性較低。β-受體阻斷劑普萘洛爾(propranolol)，其S-(-)對映體的活性是R-(+)對映體的100倍。第3頁,共76頁，2024年2月25日，星期天6.1概述6.1.2世界醫(yī)藥工業(yè)及原料藥的發(fā)展現(xiàn)狀及趨勢1.全世界制藥工業(yè)取得了前所未有的發(fā)展。2.手性藥物研究成為當(dāng)前新藥研究的發(fā)展方向和熱點世界原料藥的發(fā)展趨勢：（1）世界原料藥交易市場仍將擴大。

（2）原料藥生產(chǎn)向新、特、小發(fā)展。

（3）合同化生產(chǎn)趨勢加強，合同合作方式多樣化。

（4）原料藥的生產(chǎn)中心將逐步向中國和印度轉(zhuǎn)移。（5）市場競爭日趨激烈。10類藥物：腦功能改善藥、抗風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥、抗艾滋病藥、抗肝炎及其他病毒性藥、降血脂藥、抗血栓藥、抗腫瘤藥、血小板激活因子拮抗劑、非甙類強心劑、抗抑郁抗精神分裂藥等。第4頁,共76頁，2024年2月25日，星期天6.2抗生素類藥物及中間體6.2.1

β-內(nèi)酰胺類藥物及其中間體β-內(nèi)酰胺類抗生素分兩類，即青霉素和頭孢類。6.2.1.1半合成青霉素化學(xué)名稱為：6-氨基-3,3-二甲基-7-氧-4-硫-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-2-羧酸（6-mino-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-atabicyclo[3.2.0]heptanes-2-carboxylicacid），第5頁,共76頁，2024年2月25日，星期天6.2抗生素類藥物及中間體6-APA的合成是以青霉素鉀鹽為原料，通過霉分解法制取，將大腸桿菌進行深層通氣培養(yǎng)，然后分離含有酰胺酶的菌體。在適當(dāng)條件下，青霉素酰胺酶分解青霉素G（又稱芐基青霉素）為６-APA和苯乙酸。用明礬和乙酸除去蛋白質(zhì)，濾液用醋酸丁酯提出苯乙酸后用鹽酸調(diào)節(jié)pH值3.7~4.0(6-APA等電點為4.3)，使6-APA結(jié)晶析出。用6-APA為原料制備半合成青霉素的方法實質(zhì)上就是6-APA分子中的氨基酸與各種側(cè)鏈（?；瘎┑孽；磻?yīng)，常用的有酰氯法和酸酐法。第6頁,共76頁，2024年2月25日，星期天6.2抗生素類藥物及中間體酰氯法：將各種側(cè)鏈變?yōu)轷Ｂ扰c6-APA縮合，在低溫中性或近于中性（pH值為6.5~7.0）的水溶液、半水溶液或有機溶劑中進行，以稀堿為縮合劑。反應(yīng)完畢后用有機溶劑提取，后于提取液中加入適當(dāng)?shù)慕Y(jié)晶劑，使成為鉀鹽、鈉鹽或有機鹽析出。如酰氯在水溶液中不穩(wěn)定，縮合應(yīng)在無水介質(zhì)中進行，以三乙胺為縮合劑。1）替卡西林鈉的合成：替卡西林鈉的化學(xué)名為：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[2-羧基-2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-羧酸二鈉鹽。結(jié)構(gòu)式為：（1）替卡西林鈉的合成：第7頁,共76頁，2024年2月25日，星期天6.2抗生素類藥物及中間體2-噻吩-2-芐氧羰基乙酰氯對6-APA的芐酯進行酰氨化反應(yīng)，得到的產(chǎn)物再氫解脫去兩個芐基保護基，然后用碳酸氫鈉中和即可得到替卡西林鈉。第8頁,共76頁，2024年2月25日，星期天6.2抗生素類藥物及中間體（2）羥氨芐青霉素的合成：由6-APA與D-（N-乙?；αu基苯甘氨酸鈉鹽經(jīng)縮合而得。D-對羥基苯甘氨酸主要以微生物D-乙內(nèi)酰脲酶催化相應(yīng)的DL-5-（對羥基苯基）乙內(nèi)酰脲高效制得。其制備方法如圖6－1所示：第9頁,共76頁，2024年2月25日，星期天6.2抗生素類藥物及中間體第10頁,共76頁，2024年2月25日，星期天6.2抗生素類藥物及中間體6.2.1.2頭孢菌素抗生素7-氨基頭孢烷胺酸(7-aminocephalosporanicacid，7-ACA)為頭孢菌素抗生素的母核，化學(xué)名稱為7-氨基-3-[(乙酰氧)甲基]-8-酮-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]-2-烯-2-羧酸，結(jié)構(gòu)式如下:這類抗生素廣譜、對酸和青霉素霉較穩(wěn)定和過敏反應(yīng)較少等優(yōu)點。主要用于耐藥金葡菌和一些革蘭陰性桿菌所引起的各種感染，例如肺部感染、尿路感染、呼吸道感染、軟組織感染、敗血病、心內(nèi)膜炎、腦膜炎以及傷寒和鉤端螺旋體病等。第11頁,共76頁，2024年2月25日，星期天頭孢拉定（cefradine），化學(xué)名：(6R,7R)-7[(R)-2氨基-2-(1,4-環(huán)己二烯基)乙酰氨基]-3甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)（4.2.0）辛-2-烯-甲酸，結(jié)構(gòu)式為：6.2抗生素類藥物及中間體頭孢拉定的合成方法：7-ADCA(7-氨基脫乙酰氧基頭孢烷酸)與環(huán)己烯甘氨酸縮合，也可以用固定化?；复呋铣伞５?2頁,共76頁，2024年2月25日，星期天

6.2抗生素類藥物及中間體6.2.2氯霉素的合成氯霉素（chloramphenicolum，CAP）是一類1-苯基-2氨基-1-丙醇的二氯乙酰胺衍生物，只有其D-(一)蘇阿糖型具有抗菌活性。第13頁,共76頁，2024年2月25日，星期天6.2抗生素類藥物及中間體氯霉素的合成過程如下：第14頁,共76頁，2024年2月25日，星期天6.2抗生素類藥物及中間體在丙醇中用異丙醇鋁還原（6）中的羰基成仲醇基，有立體選擇性，生成消旋蘇阿糖型的量占絕對優(yōu)勢。生成的(±)-蘇阿糖型-1--對硝基苯基-2-胺基丙二醇（簡稱DL(±)-氨基物）（9）用誘導(dǎo)結(jié)晶法進行拆分，得到D(－)-蘇阿糖型-1--對硝基苯基-2-胺基丙二醇（10），最后進行二氯乙酰化即得。此路線已用于生產(chǎn)，各步收率高，但步序較長、原料品種多，副產(chǎn)物需綜合利用。第15頁,共76頁，2024年2月25日，星期天6.2抗生素類藥物及中間體6.2.3對氨基苯磺酰胺衍生物對氨基苯磺酰胺（簡稱氨苯磺胺或磺胺），是磺胺類藥物的母體，由它可以衍生出多種抗菌優(yōu)良的磺胺類藥物及利尿、降血糖藥物。2-（對氨基苯磺酰氨基）嘧啶5-（對氨基苯磺酰氨基）-3，4-二甲基異噁唑第16頁,共76頁，2024年2月25日，星期天6.2抗生素類藥物及中間體2-（N4-酞酰對氨基苯磺酰氨基）噻唑N1-乙?；?N4-酞酰氨基苯磺酰胺第17頁,共76頁，2024年2月25日，星期天6.3解熱鎮(zhèn)痛藥及中間體解熱鎮(zhèn)痛藥所用中間體按化學(xué)結(jié)構(gòu)類型可分為三大類：第一類是水楊酸衍生物，用來制備阿司匹林、水楊酸鈉等；第二類是苯胺衍生物，用于制備非那西丁、撲熱息痛；第三類是吡唑酮類衍生物，用于制備安替比林、氨基比林、安乃近及保泰松等。6.3.1水楊酸衍生物乙酰水楊酸（Acidumacetylsalicylicum）又名阿司匹林（Aspirin)。本品有較好的解熱鎮(zhèn)痛作用，其消炎及抗風(fēng)濕作用也較顯著，比水楊酸鈉強2-3倍，用于頭痛、牙痛、肌肉痛及關(guān)節(jié)痛等各種鈍痛，對于發(fā)熱、風(fēng)濕熱和活動型風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等療效肯定，臨床應(yīng)用十分廣泛。第18頁,共76頁，2024年2月25日，星期天阿司匹林的工業(yè)合成路線以苯酚開始，在壓力下通入CO2制成水楊酸。再在硫酸催化下用乙酐酰化，即可制成阿司匹林。6.3解熱鎮(zhèn)痛藥及中間體6.3.2苯胺衍生物對乙酰胺基苯酚，別名撲熱息痛，是苯胺衍生物藥物的典型代表。生產(chǎn)方法：對氨基酚乙?；?。其他的生產(chǎn)方法還有：（1）在冰醋酸中用鋅還原對硝基苯酚，同時乙?；玫綄σ阴０被?。（2）將對羥基苯乙酮生成的腙，置于硫酸酸性溶液中，加入亞硝酸鈉，轉(zhuǎn)位生成對乙酰氨基酚。第19頁,共76頁，2024年2月25日，星期天對氨基酚，合成過程如下：6.3解熱鎮(zhèn)痛藥及中間體6.3.3吡唑酮衍生物第20頁,共76頁，2024年2月25日，星期天安替比林可用等摩爾的N，N-苯基甲基肼和乙酰乙酸乙酯在130-160℃油浴上加熱回流制得。用沸水從濃稠的油狀液體中萃取安替比林，然后蒸發(fā)除去水而得到晶體。6.3解熱鎮(zhèn)痛藥及中間體吡唑二酮-3,5類藥物第21頁,共76頁，2024年2月25日，星期天6.3解熱鎮(zhèn)痛藥及中間體6.3.42-芳基丙酸類非甾體類消炎藥2-芳基丙酸類非甾體類消炎藥布洛芬（ibuprofen1）、酮基布洛芬（ketoprofen2）、非諾洛芬（fenoprofen3）、氟比洛芬（flurbiprofen4）、萘普生（naproxen5）等是常見的止痛和非甾體消炎藥第22頁,共76頁，2024年2月25日，星期天6.3解熱鎮(zhèn)痛藥及中間體合成布洛芬的工業(yè)化生產(chǎn)（稱作BHC法）萘普生的合成：方法1以6-甲氧基-2-萘乙烯為原料羰化反應(yīng)合成：第23頁,共76頁，2024年2月25日，星期天6.3解熱鎮(zhèn)痛藥及中間體方法2

1,2-芳基重排反應(yīng)合成法：第24頁,共76頁，2024年2月25日，星期天6.3解熱鎮(zhèn)痛藥及中間體可用生物催化拆分法制備單一的手性對映體。2-芳基丙酸酯的酶催化水解反應(yīng)：用柱狀假絲酵母(Candidacylindracea)脂肪酶或皺褶假絲酵母(Candidarugosa)脂肪酶等催化水解2-芳基丙酸酯，可得（S）-2-芳基丙酸。用游離酶或固定化酶，固定化載體可以用樹脂（AmberliteXAD-7、硅藻土、硅膠。反應(yīng)體系：緩沖溶液（pH＝7.5），有機相如異辛烷（2%水）。體系中加入吐溫－80、壬基酚聚氧乙烯醚等表面活性劑可以提高酶的活性13或15倍。第25頁,共76頁，2024年2月25日，星期天6.3解熱鎮(zhèn)痛藥及中間體2-芳基丙酸的酶催化酯化反應(yīng)：酯化反應(yīng)為水解反應(yīng)的逆反應(yīng)。反應(yīng)體系采用混合有機溶劑：以異辛烷或環(huán)己烷為主溶劑，甲苯或四氯化碳為輔溶劑。第26頁,共76頁，2024年2月25日，星期天2-芳基丙酸酯的酶催化酯交換反應(yīng)：6.3解熱鎮(zhèn)痛藥及中間體第27頁,共76頁，2024年2月25日，星期天也可以由立體選擇性腈水合酶/酰胺酶水解2-芳基丙腈制備手性2-芳基丙酸:6.3解熱鎮(zhèn)痛藥及中間體第28頁,共76頁，2024年2月25日，星期天6.4心血管系統(tǒng)藥及中間體6.4.1強心藥地諾帕明(Denopamine)，化學(xué)名：(R)-α-[[[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]氨基]甲基]-4-羥基苯甲醇，結(jié)構(gòu)式為：第29頁,共76頁，2024年2月25日，星期天6.4.2抗心律失常藥6.4心血管系統(tǒng)藥及中間體慢心律(Mexiletin)，化學(xué)名：1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-氨基丙烷鹽酸鹽，結(jié)構(gòu)式：用途：抗心律失常藥，主要用于急慢性室性心律失常，對室性早搏、室性心動過速的效果較好。第30頁,共76頁，2024年2月25日，星期天6.4心血管系統(tǒng)藥及中間體制法：2,6-二甲基苯酚與甲基環(huán)氧乙烷作用得1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-羥基丙烷，然后氧化為1-(2,6-二甲基苯氧基)-丙酮，與羥胺成肟后，氫化，或不經(jīng)成肟直接與氨一起氫化得1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-氨基丙烷，與鹽酸成鹽得本品。第31頁,共76頁，2024年2月25日，星期天6.4心血管系統(tǒng)藥及中間體索他洛爾(Sotalol)，別名心得怡，化學(xué)名：：N-[4-[(1-羥基-2-異丙氨基)乙基]]甲磺酰苯胺鹽酸鹽，結(jié)構(gòu)式為：用途：β-受體阻滯劑。用于陣發(fā)性室上性心動過速和心房纖顫、心房撲動等心律失常，以及心絞痛和高血壓等。第32頁,共76頁，2024年2月25日，星期天制法6.4心血管系統(tǒng)藥及中間體第33頁,共76頁，2024年2月25日，星期天6.4心血管系統(tǒng)藥及中間體第34頁,共76頁，2024年2月25日，星期天6.4.3抗心絞痛藥6.4心血管系統(tǒng)藥及中間體尼莫地平(Nimodipine)，化學(xué)名：2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氫-3,5-吡啶二羧酸-2-甲氧基乙酯-1-甲基乙酯，結(jié)構(gòu)式為：用途：鈣通道拮抗劑，具有抗缺血和抗血管收縮的作用。為腦血管擴張和腦功能改善藥。用于缺血性腦血管病、輕度高血壓、偏頭痛、腦血管痙攣、突發(fā)性耳聾等。第35頁,共76頁，2024年2月25日，星期天6.4心血管系統(tǒng)藥及中間體制法：間硝基苯甲醛先和乙酰乙酸甲氧基乙酯在鹽酸或濃硫酸催化下縮合，得到的產(chǎn)物再和3-氨基丁烯酸異丙酯在無水乙醇中加熱環(huán)合，即可得尼莫地平。第36頁,共76頁，2024年2月25日，星期天6.4.4抗高血壓藥6.4心血管系統(tǒng)藥及中間體卡托普利(Captopril)，化學(xué)名：1-［（2S）-2-甲基-3-巰基-1-氧化丙基］-L-脯氨酸，結(jié)構(gòu)式為：用途：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，有明顯降壓和減低心臟負荷等作用。用于不同類型的高血壓，對心力衰竭也有效。第37頁,共76頁，2024年2月25日，星期天6.4心血管系統(tǒng)藥及中間體第38頁,共76頁，2024年2月25日，星期天6.4.5降血脂藥6.4心血管系統(tǒng)藥及中間體氟伐他汀鈉(FluvastatinSodium)，化學(xué)名：[R*，S*-(E)](±)-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3,5-二羥基-6-庚烯酸鈉。結(jié)構(gòu)式為：第39頁,共76頁，2024年2月25日，星期天6.4心血管系統(tǒng)藥及中間體第40頁,共76頁，2024年2月25日，星期天6.4.6周圍血管擴張藥6.4心血管系統(tǒng)藥及中間體特布他林(Terbutalin)，化學(xué)名：1-(3,5-二羥基苯基)-2-叔丁氨基乙醇，結(jié)構(gòu)式用途：β2-受體興奮劑，有支氣管擴張作用。對支氣管平滑肌有高度的選擇性，對心臟的興奮作用很小，無中樞性作用。用于因支氣管哮喘、支氣管擴張、喘息性支氣管炎、急慢性支氣管炎、肺氣腫等疾病引起的呼吸困難等癥。第41頁,共76頁，2024年2月25日，星期天6.4心血管系統(tǒng)藥及中間體第42頁,共76頁，2024年2月25日，星期天6.5消化系統(tǒng)藥及中間體6.5.1消化性潰瘍治療藥奧美拉唑(Omeprazole)，化學(xué)名：5-甲氧基-2[[(4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰]-1H-苯并咪唑，結(jié)構(gòu)式為：用途：質(zhì)子泵抑制劑，即壁細胞內(nèi)H+-K+-ATP酶抑制劑。有強而持久的抑制基礎(chǔ)胃酸及食物、五肽胃酸泌素所致的胃酸分泌的作用。顯效快，可逆，且無H2受體拮抗劑誘發(fā)精神方面的副作用。用于胃及十二指腸潰瘍、反流性或糜爛性食管炎、佐-埃二氏綜合癥等，對用H2受體拮抗劑無效的胃和十二指腸潰瘍也有效。第43頁,共76頁，2024年2月25日，星期天6.5消化系統(tǒng)藥及中間體第44頁,共76頁，2024年2月25日，星期天6.5消化系統(tǒng)藥及中間體6.5.1消化性潰瘍治療藥雷尼替丁(Ranitidine)，化學(xué)名：N'-甲基-N-2-[[[5-[(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]-甲基]硫代乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺，結(jié)構(gòu)式為：用途：強效、長效組胺H2受體拮抗劑。能有效的抑制基礎(chǔ)胃酸及胃泌素刺激引起的胃酸分泌，降低胃酸和胃酶的活性。對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、性腺等無不良反應(yīng)。用于胃及十二指腸潰瘍及胃酸高分泌疾病、反流性食道炎。第45頁,共76頁，2024年2月25日，星期天6.5消化系統(tǒng)藥及中間體制法：5-[（二甲氨基）甲基]-2-呋喃甲醇（I）和半胱氨酸反應(yīng)，生成2-[[5-[（二甲氨基）甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙胺（II）。230gN-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯甲胺溶于400mL水，45~50℃加熱攪拌，在4h內(nèi)滴加321g化合物（II），加完后繼續(xù)攪拌3.5h，然后再回流0.5h。冷卻到70℃，加入2L4-甲基-2-戊酮，在減壓（34.7kPa）下共沸蒸出水，然后在50℃下和10g活性炭作用。過濾除去活性炭后，冷至10℃，過濾析出的雷尼替丁，干燥，約得380g，熔點69~70℃。第46頁,共76頁，2024年2月25日，星期天6.5消化系統(tǒng)藥及中間體6.5.2止瀉藥利達脒(Lidamidine)，化學(xué)名：N-(2,6-二甲苯基)-N′-[亞胺(甲氨基)甲基]脲，結(jié)構(gòu)式為：用途：高效止瀉藥，以抑制腸道分泌為主，并兼有抑制腸道運動作用。用于大腸炎、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎與潰瘍性直腸炎引起的慢性腹瀉或暴發(fā)性腹瀉，胃腸道運動障礙或癌癥所致腹瀉及糖尿病腹瀉等。第47頁,共76頁，2024年2月25日，星期天6.5消化系統(tǒng)藥及中間體制法：2,6-二甲基-N-烷氧羰基苯胺和游離甲基胍（經(jīng)硫酸甲基胍而來）在氫氧化鈉作用下反應(yīng)即得利達脒。

或異氰酸(2,6-二甲基苯酯)與硫酸甲基胍在氫氧化鈉存在下反應(yīng)制得。第48頁,共76頁，2024年2月25日，星期天6.6抗病原性微生物藥6.6.1抗病毒藥物鹽酸金剛乙烷(RimantadineHydrochloride)，化學(xué)名：α-甲基-1-金剛烷甲基胺鹽酸鹽，結(jié)構(gòu)式為：用途：抗病毒藥。通過抑制病毒顆粒在宿主細胞內(nèi)脫殼而在病毒復(fù)制周期的早期起作用。用于預(yù)防A型流感病毒株引起的感染。第49頁,共76頁，2024年2月25日，星期天6.6抗病原性微生物藥6.6.1抗病毒藥物制法：溴化金剛烷在三溴化鋁催化下，和溴乙烯加成。生成物和氫氧化鉀加熱消除二分子的溴化氫，得到乙炔化物。再在氧化汞催化下，和硫酸水合得到酮，接著和羥胺成肟，最后用氫化鋁鋰還原（或在Pd/C下催化加氫），得到金剛乙胺。第50頁,共76頁，2024年2月25日，星期天6.6抗病原性微生物藥6.6.1抗病毒藥物阿昔洛韋(Aciclovir)，化學(xué)名：9-(2-羥乙氧基甲基)鳥嘌呤,結(jié)構(gòu)式：用途：廣譜抗病毒藥，含嘌呤母核化合物，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為三磷酸化合物，干擾病毒DNA聚合酶，抑制病毒DNA的復(fù)制而發(fā)揮抗病毒的作用。對病毒有較強的作用。用于病毒性皮膚或粘膜感染的預(yù)防和治療，也用于乙型肝炎、單純皰疹性角膜炎、帶狀水痘病毒感染等。第51頁,共76頁，2024年2月25日，星期天6.6抗病原性微生物藥6.6.1抗病毒藥物制法：首先鳥嘌呤進行三甲基硅烷化，再和2-芐氧基乙氧基甲基氯反應(yīng)，最后氫化去掉芐基得阿昔洛韋，收率24%。第52頁,共76頁，2024年2月25日，星期天6.6抗病原性微生物藥6.6.2抗真菌藥物咪康唑(miconazol)，化學(xué)名：1-[2-(2,4-二氯苯基)-2-[(2,4-二氯苯基)甲氧基]乙基]-1H-咪唑，結(jié)構(gòu)式為：用途：咪康唑是高效、安全、廣譜抗真菌藥，對致病性真菌幾乎都有作用。其機理是抑制真菌細胞膜的固醇合成，影響細胞膜通透性，抑制真菌生長，導(dǎo)致死亡。新型隱球菌、念珠菌和粗孢子菌對本品均敏感。皮炎芽生菌和組織胞漿菌對本品高度敏感，但對曲霉菌作用較差。另外，咪康唑?qū)鹌暇玩溓蚓案锾m陽性球菌和炭疽菌等也有抗菌作用。本品主要用于治療深部真菌病，對耳鼻咽喉、陰道、皮膚等部位的真菌感染也有效。第53頁,共76頁，2024年2月25日，星期天6.6抗病原性微生物藥6.6.2抗真菌藥物制法：第54頁,共76頁，2024年2月25日，星期天6.6抗病原性微生物藥6.6.2抗真菌藥物氟康唑(Fluconazol)，化學(xué)名：2-(2,4-二氟苯基)-1,3-雙(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇，結(jié)構(gòu)式為：用途：本藥為新型三唑類抗真菌藥物，有廣譜抗真菌作用，對真菌細胞色素P-450依賴酶的抑制作用具有高度選擇性，能選擇性地抑制真菌的甾醇合成。主要用于治療深部真菌感染。隱球菌感染如隱球菌腦膜炎或其它部位感染，全身性念珠菌感染，粘膜念珠菌感染，急性及復(fù)發(fā)性陰道念珠菌感染，對癌癥患者的口咽念珠菌感染也有效。第55頁,共76頁，2024年2月25日，星期天6.6抗病原性微生物藥6.6.2抗真菌藥物制法：第56頁,共76頁，2024年2月25日，星期天6.6抗病原性微生物藥6.6.3喹諾酮類藥物諾氟沙星(Norfloxacin)，別名氟哌酸，化學(xué)名：1-乙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸，結(jié)構(gòu)式為：用途：具有廣譜高效的抗菌作用，治療范圍廣，口服吸收好，毒性低，臨床上主要用于尿路感染、膽道感染、腸道感染的治療，療效顯著。第57頁,共76頁，2024年2月25日，星期天6.6抗病原性微生物藥6.6.3喹諾酮類藥物制法：第58頁,共76頁，2024年2月25日，星期天6.6抗病原性微生物藥6.6.3喹諾酮類藥物制法：第59頁,共76頁，2024年2月25日，星期天6.6抗病原性微生物藥6.6.3喹諾酮類藥物左氧氟沙星(Levofloxacin)，化學(xué)名：(S)-(-)-9-氟-2,3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶[1,2,3-de]-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸半水合物，結(jié)構(gòu)式為：用途：左氧氟沙星具有卓越的體外活性，比氧氟沙星毒副作用小、安全性大以及良好的藥代動力學(xué)性質(zhì)?？蓮V泛應(yīng)用于呼吸道感染、婦科疾病感染、皮膚和軟組織感染、外科感染、膽道感染、性傳播疾病以及耳鼻口腔科感染等多種細菌感染的一種口服或腸胃外用的廣譜氟喹諾酮抗菌藥物。第60頁,共76頁，2024年2月25日，星期天6.6抗病原性微生物藥6.6.3喹諾酮類藥物制法：第61頁,共76頁，2024年2月25日，星期天6.6抗病原性微生物藥6.6.3喹諾酮類藥物制法：或?qū)⒀醴承且粤蛩崃u胺處理后，用鹽酸酸化得鹽酸鹽經(jīng)堿性離子交換柱處理，得到的兩性化合物，加入(S)-(+)-扁桃酸拆分，其與(－)-異構(gòu)體成鹽后形成結(jié)晶，可通過離子交換樹脂，再經(jīng)過還原脫氨基得到產(chǎn)品。第62頁,共76頁，2024年2月25日，星期天6.7抗癌藥物及其中間體6.7.1烷化劑抗腫瘤藥物烷化劑，也稱生物烷化劑，此類藥物有高度的化學(xué)活性，可和體內(nèi)的生物大分子中的親核基團發(fā)生烷化反應(yīng)，從而破壞細胞DNA的結(jié)構(gòu)和功能，使其失去活性，使細胞分裂繁殖停止或死亡。按其結(jié)構(gòu)，烷化劑又可分為氮芥類、亞乙基亞胺類、磺酸酯類、多元醇類、亞硝基脲類、肼類、三氮烯咪唑類等。(1)氮芥類氮芥類烷化劑是β-氯乙胺類化合物的總稱，其通式如下：R可以是脂肪化合物、芳香化合物、氨基酸、多肽、糖化物、雜環(huán)化合物或激素等。第63頁,共76頁，2024年2月25日，星期天6.7抗癌藥物及其中間體氮芥類主要有兩種制備方法：①伯胺和環(huán)氧乙烷在低溫下進行反應(yīng)，生成雙(β-羥乙基)胺基化合物，再用氯化亞砜或其他氯化劑在有機介質(zhì)中(如苯、氯芳等)氯化制得。②二乙醇胺和鹵代烷在堿存在下進行親核取代反應(yīng)，生成雙(β-羥乙基)胺基化合物，進行氯化。第64頁,共76頁，2024年2月25日，星期天6.7抗癌藥物及其中間體6.7.1烷化劑抗腫瘤藥物(2)亞乙基亞胺類這類烷化劑帶有亞乙基亞胺基，因亞乙基亞胺的三元環(huán)不穩(wěn)定，極易開環(huán)反應(yīng)，故此類化合物有很強的親電性，是強烷化劑。如噻替派(Thiotepum)，結(jié)構(gòu)式為：第65頁,共76頁，2024年2月25日，星期天6.7抗癌藥物及其中間體6.7.1烷化劑抗腫瘤藥物制備方法如下：第66頁,共76頁，2024年2月25日，星期天6.7抗癌藥物及其中間體6.7.1烷化劑抗腫瘤藥物(3)磺酸酯類和鹵代多元醇類磺酸酯類的代表性藥物是白消安(Busulfan)又稱馬利蘭(Myleran)，對慢性粒細胞性白血病有顯著療效，對原發(fā)性血小板增多癥及真細胞增多癥也有效。鹵代多元醇在臨床用的主要有二溴甘露醇(Dibromom