肝臟生化專題知識講座

肝臟生化專題知識講座肝臟生化專題知識講座第1頁概述肝結構特點：雙重血液供給肝動脈：氧，營養(yǎng)物質(zhì)、需要代謝物質(zhì)（氨、膽紅素等）門靜脈：消化吸收營養(yǎng)物質(zhì)、腐敗產(chǎn)物等有毒物質(zhì)兩條輸出通路肝靜脈：將合成蛋白質(zhì)等釋放到血液，也將代謝廢物運輸?shù)侥I排泄膽道：經(jīng)過膽汁將助消化物、解毒物質(zhì)排入腸再經(jīng)過糞便排泄血竇豐富，血流遲緩，毛細血管管壁薄，物質(zhì)交換提供時間和有利條件肝臟生化專題知識講座第2頁

肝門靜脈系肝動脈系肝靜脈系肝內(nèi)膽道系肝臟生化專題知識講座第3頁肝細胞結構與功效異質(zhì)性(heterogeneity)＊原因不一樣部位肝細胞取得氧和營養(yǎng)物質(zhì)含有差異。I帶

(門管周帶periportalzone)III帶

(小葉中心帶centrolobularzone)II帶

(介于I帶與III帶之間)＊以終末微血管為中軸，將肝小葉中肝細胞分為三條帶：肝臟生化專題知識講座第4頁ⅠⅡⅢⅠⅡⅢ肝門管區(qū)肝門管區(qū)中央靜脈中央靜脈終末微血管肝細胞分帶示意圖箭頭表示血流方向目錄肝臟生化專題知識講座第5頁肝臟生化專題知識講座第6頁

肝臟化學組成特點蛋白質(zhì)種類多含量多完備多酶體系：為各種物質(zhì)代謝提供物質(zhì)基礎肝臟生化專題知識講座第7頁第一節(jié)

肝在物質(zhì)代謝中作用FunctionofLiverinMaterialMetabolism肝臟生化專題知識講座第8頁一、肝在糖代謝中作用

作用：維持血糖濃度恒定，保障全身各組織，尤其是大腦和紅細胞能量供給。糖異生、肝糖原合成與分解、糖酵解路徑回顧：肝內(nèi)進行那些糖代謝路徑？肝臟生化專題知識講座第9頁不一樣營養(yǎng)狀態(tài)下肝內(nèi)怎樣進行糖代謝？飽食狀態(tài)肝糖原合成↑過多糖則轉化為脂肪，以VLDL形式輸出空腹狀態(tài)肝糖原分解↑饑餓狀態(tài)以糖異生為主※脂肪動員↑→酮體合成↑→節(jié)約葡萄糖肝臟生化專題知識講座第10頁二、肝在脂類代謝中作用

回顧：肝內(nèi)進行脂類代謝主要有哪些？脂肪酸氧化、脂肪酸合成及酯化、酮體生成、膽固醇合成與轉變、脂蛋白與載脂蛋白合成(VLDL、HDL、apoCⅡ)、脂蛋白降解(LDL)作用：在脂類消化、吸收、合成、分解與運輸均含有主要作用。肝臟生化專題知識講座第11頁消化吸收分泌膽汁，其中膽汁酸為脂類消化吸收所必需合成脂肪酸、甘油三酯、酮體、膽固醇、磷脂合成磷脂：將脂肪以脂蛋白形式運出肝，預防脂肪肝

分解脂肪酸β氧化、膽固醇轉化與排泄、LDL降解運輸合成與分泌VLDL;HDL;apoCⅡ;LCAT肝臟生化專題知識講座第12頁三、肝在蛋白質(zhì)代謝中代謝在血漿蛋白質(zhì)代謝中作用合成與分泌血漿蛋白質(zhì)（γ球蛋白除外）去除血漿蛋白質(zhì)（清蛋白除外）在氨基酸代謝中作用氨基酸脫氨基、脫羧基、脫硫、轉甲基等（支鏈氨基酸除外）。去除血氨及胺類，合成尿素。肝臟生化專題知識講座第13頁四、肝在維生素代謝中作用脂溶性維生素吸收維生素儲存是VitA、E、K和B12主要儲存場所維生素運輸視黃醇結合蛋白合成，VitD結合蛋白合成維生素轉化VitD3→25-(OH)-VitD3水溶性維生素→輔酶組成成份肝臟生化專題知識講座第14頁五、肝在激素代謝中作用激素滅活(inactivationofhormone)激素主要在肝中轉化，降解或失去活性過程稱為激素滅活。*主要方式：生物轉化肝臟生化專題知識講座第15頁第二節(jié)

肝生物轉化作用BiotransformationFunctionofLiver肝臟生化專題知識講座第16頁一、生物轉化概念＊生物轉化定義一些非營養(yǎng)物質(zhì)在體內(nèi)代謝轉變過程稱為生物轉化(biotransformation)。＊生物轉化對象內(nèi)源性：如激素、胺類等外源性：如藥品、毒物等非營養(yǎng)物質(zhì)肝臟生化專題知識講座第17頁＊非營養(yǎng)性物質(zhì)起源1、體內(nèi)代謝生成如：氨基酸分解代謝產(chǎn)生氨、胺、體內(nèi)合成激素、膽色素2、腸道吸收腐敗產(chǎn)物如：胺、酚、吲哚、硫化氫等3、由外界進入體內(nèi)如：藥品、毒物、有機農(nóng)藥、一些食品添加劑等肝臟生化專題知識講座第18頁＊生物轉化意義對體內(nèi)非營養(yǎng)物質(zhì)進行轉化，使其滅活(inactivate)，或解毒(detoxicate)；更為主要是可使這些物質(zhì)溶解度增加，易于排出體外。

＊生物轉化主要場所肝是主要器官，但在肺、腎、胃腸道和皮膚也有一定生物轉化功效。※肝生物轉化作用≠解毒作用肝臟生化專題知識講座第19頁二、生物轉化反應主要類型概述第一相反應：氧化、還原、水解反應第二相反應：結合反應*有些物質(zhì)經(jīng)過第一相反應即可順利排出體外。*物質(zhì)即使經(jīng)過第一相反應后，極性改變?nèi)圆淮?，必須與一些極性更強物質(zhì)結合,即第二相反應，才最終排出。肝臟生化專題知識講座第20頁（一）氧化反應

在肝細胞微粒體、線粒體及胞液中含有參加生物轉化不一樣氧化酶系，包含加單氧酶系、胺氧化酶系、脫氫酶系酶系細胞內(nèi)定位反應式及舉例加單氧酶系（混合功效氧化酶、羥化酶）微粒體（滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)）RH+O2

+NADPH+H+→ROH+NADP++H2O（如烴類氧化)

胺氧化酶系線粒體RCH2NH2+O2

+H2O→RCHO+NH3+H2O2（如單胺氧化酶催化組胺氧化）脫氫酶系胞液、線粒體RCH2OH+NAD+→RCHO+NADH+H+→RCOOH（如醇脫氫酶及醛脫氫酶催化反應）

肝臟生化專題知識講座第21頁氧化反應——最多見生物轉化反應1.微粒體依賴P450加單氧酶系：其中最主要是依賴P450加單氧酶。

存在部位：微粒體內(nèi)(滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng))

組成：CytP450，NADPH+H+，NADPH-細胞色素P450還原酶催化基礎反應RH+O2+NADPH+H+

ROH+NADP++H2O肝臟生化專題知識講座第22頁※基礎特點能直接激活氧分子，其中一個氧原子加入底物分子中，另一氧原子被還原為水，故又稱為混合功效氧化酶。肝臟生化專題知識講座第23頁目錄肝臟生化專題知識講座第24頁

產(chǎn)物：羥化物或環(huán)氧化物舉例：苯胺對氨基苯酚肝臟生化專題知識講座第25頁多環(huán)芳烴生物轉化過程目錄肝臟生化專題知識講座第26頁加單氧酶系生理意義與作用特點生理意義：參加藥品與毒物轉化。作用物經(jīng)過羥化，極性增強，溶解度增大，而易于隨尿排出。特點：酶可被誘導生成苯巴比妥安眠藥可誘導加單氧酶合成利福平可誘導細胞色素P450合成

肝臟生化專題知識講座第27頁2、線粒體單氨氧化酶系單胺氧化酶(monoamineoxidase,MAO)

催化反應催化胺類氧化脫氨基生成對應醛RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O肝臟生化專題知識講座第28頁3、胞液中脫氫酶系

催化反應醇脫氫酶(alcoholdehydrogenase,ADH)催化醇類氧化成醛。醛脫氫酶(aldehydedehydrogenase,ALDH)催化醛類生成酸。肝臟生化專題知識講座第29頁人少許飲酒：健康朋友醇脫氫酶乙醇乙酸乙酰CoA

（胞液）CO2,H2O,ATP大量飲酒：罪魁禍首。乙醇誘導微粒體乙醇氧化系統(tǒng)（microsomalethanoloxidizingsystem,MEOS)MEOS乙醇乙醛（微粒體）不產(chǎn)生ATP，增加肝對氧和NADPH+H+消耗，造成肝內(nèi)能量耗竭，肝損害。肝臟生化專題知識講座第30頁（二）、還原反應主要包含偶氮還原酶(azoreductase)

硝基還原酶(nitroreductase)還原產(chǎn)物：對應胺類酶分布作用偶氮還肝微粒體由NADPH供氫，使作用物經(jīng)偶氮原酶復合物轉化生成胺硝基還肝腎肺細由NADH供氫，將作用物—NO2原酶胞微粒體還原成—NH2肝臟生化專題知識講座第31頁1.硝基還原酶：肝臟生化專題知識講座第32頁2.偶氮還原酶：肝臟生化專題知識講座第33頁（三）水解反應

催化水解反應酶類主要包含酯酶、酰胺酶、糖苷酶等，分布于胞液中水解酯酶+CH3—COOH乙酰水楊酸水楊酸乙酸肝臟生化專題知識講座第34頁結合對象：凡含有羥基、羧基或氨基藥品、毒物或激素均可發(fā)生結合反應結合劑：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙?；?、甲基等物質(zhì)或基團

（四）結合反應肝臟生化專題知識講座第35頁1.葡萄糖醛酸結合反應——最多見結合反應*葡萄糖醛酸基直接供體尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)

2NAD+2NADH+2H+UDPG脫氫酶目錄肝臟生化專題知識講座第36頁*催化酶葡萄糖醛酸基轉移酶

(UDP-glucuronyltransferases,

UGT)

舉例：+UDPGA苯酚+UDP苯β葡糖醛酸苷肝臟生化專題知識講座第37頁雌酮2.硫酸結合反應*硫酸供體3′－磷酸腺苷5′－磷酸硫酸(PAPS)*催化酶硫酸轉移酶

(sulfatetransferase

)

舉例＋PAPS+PAP雌酮硫酸酯肝臟生化專題知識講座第38頁3.?；磻?.谷胱甘肽結合反應異煙肼乙酰輔酶A乙酰異煙肼輔酶A環(huán)氧萘谷胱甘肽S-二氫萘醇谷胱甘肽目錄肝臟生化專題知識講座第39頁6.甲基化反應5.甘氨酸結合反應膽酸＋甘氨酸甘氨膽酸尼克酰胺N-甲基尼克酰胺甲基供體：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)肝臟生化專題知識講座第40頁

結合反應結合基團直接供體酶類

酶定位底物類型1.葡萄糖醛酸結合二磷酸尿苷葡萄糖醛酸（UDPGA）葡萄糖醛酸轉移酶微粒體酚、嗎啡、可卡因等含羥基、羧基非營養(yǎng)物質(zhì)2.硫酸結合3’—磷酸腺苷—5’—磷酸硫酸（PAPS）硫酸轉移酶胞液醇、酚、芳香胺類、雌酮3.甲基結合S—腺苷蛋氨酸（SAM）甲基轉移酶胞液兒茶酚胺、尼克酰胺、組胺等4.乙?；Y合乙酰輔酶A乙?；D移酶胞液芳香胺、胺、氨基酸、磺胺藥

主要類型肝臟生化專題知識講座第41頁三、影響生物轉化作用原因影響原因：年紀、性別、疾病、誘導物、抑制物等如：

1、新生兒易發(fā)生氯霉素中毒（葡萄糖醛酸轉移酶少），老年人生物轉化能力下降，用藥需慎重。

2、女性轉化能力普通高于男性

3、長久服用某一藥品會出現(xiàn)耐藥性。意義：指導用藥肝臟生化專題知識講座第42頁生物轉化特點1、多樣性和連續(xù)性即一個物質(zhì)在體內(nèi)可進行各種生物轉化反應，且各種反應按一定次序進行。2、解毒與致毒雙重性經(jīng)過生物轉化作用，有毒性減弱或消失，有少數(shù)物質(zhì)毒性反而出現(xiàn)或增加。肝臟生化專題知識講座第43頁第三節(jié)

膽汁與膽汁酸代謝MetabolismofBileandBileAcids肝臟生化專題知識講座第44頁一、膽汁膽汁成份：

1.有機成份：膽汁酸鹽、膽色素、磷脂、脂肪粘蛋白及膽固醇等、

2.各種無機鹽

3.各種排泄物

4.水肝臟生化專題知識講座第45頁膽道系統(tǒng)肝分泌膽囊濃縮(肝膽汁)(膽囊膽汁)＊主要有機成份膽汁酸鹽(含量最高)、膽固醇、磷脂、膽紅素、蛋白質(zhì)、各種酶類等一、膽汁肝臟生化專題知識講座第46頁膽汁酸(bileacids)概念膽汁酸是存在于膽汁中一大類膽烷酸總稱，以鈉鹽或鉀鹽形式存在，即膽汁酸鹽，簡稱膽鹽(bilesalts)。（一）膽汁酸分類按結構分游離膽汁酸(freebileacid)結合膽汁酸(conjugatedbileacid)二、膽汁酸代謝肝臟生化專題知識講座第47頁按結構分類游離型膽汁酸結合型膽汁酸脫氧膽酸石膽酸膽酸鵝脫氧膽酸甘氨膽酸牛黃膽酸甘氨鵝脫氧膽酸牛黃鵝脫氧膽酸初級膽汁酸次級膽汁酸腸道細菌按起源分類（一）膽汁酸分類肝臟生化專題知識講座第48頁

按起源分初級膽汁酸(primarybileacid)次級膽汁酸(secondarybileacid)初級膽汁酸是肝細胞以膽固醇為原料直接合成膽汁酸，包含膽酸、鵝脫氧膽酸及對應結合型膽汁酸。次級膽汁酸在腸道細菌作用下初級膽汁酸7α-羥基脫氧后生成膽汁酸，包含脫氧膽酸及石膽酸。肝臟生化專題知識講座第49頁（二）膽汁酸代謝1.初級膽汁酸生成﹡部位：肝細胞胞液和微粒體中﹡原料：膽固醇※膽固醇轉化成膽汁酸是其在體內(nèi)代謝主要去路﹡限速酶：膽固醇7α-羥化酶

肝臟生化專題知識講座第50頁膽固醇(27C)7α-羥化膽固醇游離型初級膽汁酸(24C)結合型初級膽汁酸7α-羥化酶

過程肝臟生化專題知識講座第51頁1、初級膽汁酸合成膽固醇7-α羥膽固醇7-α羥化酶膽酰輔酶A鵝脫氧膽酰輔酶A

膽酸鵝脫氧膽酸

羥化，加氫還原，側鏈氧化斷裂，輔酶A結合H2OCOASHH2OCOASH

（1）游離型膽汁酸合成（二）膽汁酸代謝肝臟生化專題知識講座第52頁游離膽汁酸例：膽酸COOH例：鵝脫氧膽酸肝臟生化專題知識講座第53頁（2）結合型初級膽汁酸生成肝臟生化專題知識講座第54頁結合膽汁酸CONHCH2CH2SO3H例：?；悄懰崂焊拾蹦懰酑ONHCH2COOH肝臟生化專題知識講座第55頁2.次級膽汁酸生成與腸肝循環(huán)﹡部位：小腸下段和大腸﹡過程初級膽汁酸次級膽汁酸腸菌水解脫羥肝臟生化專題知識講座第56頁2、次級膽汁酸生成肝臟生化專題知識講座第57頁7α-羥基脫氧鵝脫氧膽酸石膽酸次級膽汁酸初級膽汁酸目錄肝臟生化專題知識講座第58頁7α-羥基脫氧膽酸脫氧膽酸初級膽汁酸次級膽汁酸目錄肝臟生化專題知識講座第59頁4、膽汁酸代謝調(diào)整7-α羥膽固醇7-α羥化酶

羥化，加氫還原，側鏈氧化斷裂，輔酶A結合膽固醇初級膽汁酸（—）維生素C（+）甲狀腺素（+）肝臟生化專題知識講座第60頁5、膽汁酸生理作用：（1）降低油水兩相間表面張力，促進脂類乳化，促進脂類消化與吸收。

立體構型——親水與疏水兩個側面（2）預防膽結石生成抑制膽汁中膽固醇析出。膽汁中膽汁酸、卵磷脂與膽固醇正常比值

10︰1

肝臟生化專題知識講座第61頁肝臟生化專題知識講座第62頁疏水側親水側甘氨膽酸立體構型肝臟生化專題知識講座第63頁3、膽汁酸腸肝循環(huán)定義：

由腸重吸收膽汁酸（包含初級和次級，結合型和游離型），經(jīng)門靜脈重新回到肝，肝細胞將游離型膽汁酸再合成為結合型膽汁酸，并同重吸收以及新合成結合型膽汁酸一道再排入腸道，這一過程稱為“膽汁酸腸肝循環(huán)”。肝天天合成膽汁酸量僅0.4~0.6g,肝膽膽汁酸池共約3~5g，人體天天約進行6~12次腸肝循環(huán)，從腸道吸收膽汁酸總量可達12~32g。肝臟生化專題知識講座第64頁膽固醇結合膽汁酸（合成0.4~0.6g/d代謝池3~5g/d）膽汁酸腸肝循環(huán)過程目錄肝臟生化專題知識講座第65頁

膽汁酸腸肝循環(huán)生理意義將有限膽汁酸重復利用以滿足人體對膽汁酸生理需要。肝臟生化專題知識講座第66頁第四節(jié)

膽色素代謝與黃疸MetabolismofBilePigmentandJaundice肝臟生化專題知識講座第67頁膽色素(bilepigment)是體內(nèi)鐵卟啉化合物主要分解代謝產(chǎn)物，包含膽紅素、膽綠素、膽素原和膽素等。膽色素概念肝臟生化專題知識講座第68頁＊膽紅素(bilirubin)起源體內(nèi)鐵卟啉化合物——血紅蛋白、肌紅蛋白、細胞色素、過氧化氫酶及過氧化物酶。※約80％來自衰老紅細胞中血紅蛋白分解。一、膽紅素生成與轉運肝臟生化專題知識講座第69頁＊生成過程

部位肝、脾、骨髓單核－巨噬細胞系統(tǒng)細胞微粒體與胞液中

膽紅素性質(zhì)親脂疏水，對大腦含有毒性作用肝臟生化專題知識講座第70頁

衰老紅血球破裂血紅蛋白株蛋白氨基酸血紅素

O2,NADPH+H+Fe2+（大個別儲存，小個別排泄）

CO,H2O

膽綠素

NADPH+H+NADP

膽紅素

肝臟生化專題知識講座第71頁膽紅素生成過程目錄肝臟生化專題知識講座第72頁膽紅素空間結構示意圖目錄肝臟生化專題知識講座第73頁＊膽紅素轉運

意義增加膽紅素在血漿中溶解度，限制膽紅素自由經(jīng)過生物膜產(chǎn)生毒性作用。

競爭結合劑如磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等

運輸形式膽紅素－清蛋白復合體肝臟生化專題知識講座第74頁二、膽紅素在肝中轉變＊攝取膽紅素能夠自由雙向通透肝血竇肝細胞膜表面進入肝細胞＊轉運內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在胞漿與配體蛋白結合肝臟生化專題知識講座第75頁＊轉化部位：滑面內(nèi)網(wǎng)質(zhì)反應：結合反應（主要為結合物為UDP葡萄糖醛酸，UDPGA）酶：葡萄糖醛酸基轉移酶產(chǎn)物：主要為雙葡萄糖醛酸膽紅素，另有少許單葡萄糖醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱為結合膽紅素肝臟生化專題知識講座第76頁膽紅素葡糖醛酸一酯

+UDP-葡糖醛酸UDP-葡糖醛酸基轉移酶膽紅素葡糖醛酸二酯

+UDP

膽紅素

+UDP-葡糖醛酸膽紅素葡糖醛酸一酯

+UDPUDP-葡糖醛酸基轉移酶

葡糖醛酸膽紅素生成肝臟生化專題知識講座第77頁

膽紅素葡糖醛酸二酯結構目錄肝臟生化專題知識講座第78頁＊排泄結合膽紅素從肝細胞毛細膽管排泄入膽汁中，再隨膽汁排入腸道。肝臟生化專題知識講座第79頁三、膽紅素在腸道中改變和膽色素腸肝循環(huán)

結合膽紅素膽素原腸菌葡萄糖醛酸還原膽素氧化＊過程﹡膽素原：中膽素原，糞膽素原，d-尿膽素原﹡膽素：i-尿膽素，糞膽素，d-尿膽素游離膽紅素肝臟生化專題知識講座第80頁膽素原與膽素生成反應目錄肝臟生化專題知識講座第81頁＊膽素原腸肝循環(huán)膽素原腸肝循環(huán)概念腸道中有少許膽素原可被腸粘膜細胞重吸收，經(jīng)門靜脈入肝，其中大個別再隨膽汁排入腸道，形成膽素原腸肝循環(huán)(bilinogenenterohepaticcirculation)。肝臟生化專題知識講座第82頁膽素原腸肝循環(huán)過程目錄肝臟生化專題知識講座第83頁凡登白試驗：血清+重氮試劑快速產(chǎn)生紫紅色直接反應陽性：直接膽紅素、結合膽紅素、肝膽紅素

血清+重氮試劑無色（直接反應陰性）

血清