應(yīng)激藥學(xué)病生專家講座

第九章應(yīng)激（stress）應(yīng)激藥學(xué)病生第1頁主要內(nèi)容應(yīng)激概述包含：應(yīng)激概念、應(yīng)激原應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生機(jī)制細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)應(yīng)激時(shí)機(jī)體功效代謝改變應(yīng)激與疾病病理性應(yīng)激防治病理生理基礎(chǔ)應(yīng)激藥學(xué)病生第2頁目標(biāo)與要求熟悉應(yīng)激概念、分期，應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生機(jī)制。了解應(yīng)激時(shí)機(jī)體功效代謝改變，應(yīng)激與疾病。應(yīng)激藥學(xué)病生第3頁第一節(jié)概述一、應(yīng)激概念二、應(yīng)激原三、應(yīng)激分期應(yīng)激藥學(xué)病生第4頁應(yīng)激（stress）：是指機(jī)體受到內(nèi)外環(huán)境原因及社會(huì)、心理原因刺激時(shí)所出現(xiàn)非特異性全身反應(yīng)，又名應(yīng)激反應(yīng)（stressresponse）。一、應(yīng)激概念應(yīng)激藥學(xué)病生第5頁應(yīng)激生理應(yīng)激（良性應(yīng)激）：應(yīng)激原不十分強(qiáng)烈且作用時(shí)間短（競賽、饑餓、考試）病理應(yīng)激（劣性應(yīng)激）：應(yīng)激原強(qiáng)烈且作用持久（嚴(yán)重外傷，自然災(zāi)害、休克等）應(yīng)激軀體應(yīng)激：理化、生物性原因心理應(yīng)激：心理、社會(huì)原因

軀體應(yīng)激：理化、生物性原因心理應(yīng)激：心理、社會(huì)原因應(yīng)激藥學(xué)病生第6頁二、應(yīng)激原應(yīng)激原（stressor）：凡能刺激機(jī)體產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)刺激原因，稱為應(yīng)激原。外環(huán)境原因：感染、缺氧、創(chuàng)傷、手術(shù)內(nèi)環(huán)境原因：高熱、失血、疼痛、饑餓心理社會(huì)原因：工作壓力、居住擁擠

應(yīng)激藥學(xué)病生第7頁二、應(yīng)激原應(yīng)激原（stressor）：凡能刺激機(jī)體產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)刺激原因，稱為應(yīng)激原。外環(huán)境原因：感染、缺氧、創(chuàng)傷、手術(shù)內(nèi)環(huán)境原因：高熱、失血、疼痛、饑餓心理社會(huì)原因：工作壓力、居住擁擠

應(yīng)激藥學(xué)病生第8頁三、應(yīng)激分期全身適應(yīng)綜合征（generaladaptationsyndrome，GAS）：毒物、嚴(yán)寒、高溫、嚴(yán)重創(chuàng)傷等各種有害原因可引發(fā)試驗(yàn)動(dòng)物一系列神經(jīng)內(nèi)分泌改變，這些改變含有代償意義，并造成機(jī)體多方面紊亂與損害，稱全身適應(yīng)綜合征。應(yīng)激藥學(xué)病生第9頁警覺期抵抗期衰竭期應(yīng)激分期應(yīng)激藥學(xué)病生第10頁警覺期

防御階段，以交感-腎上腺髓質(zhì)興奮為主，伴腎上腺皮質(zhì)激素增多，利于fightandflight。血壓升高；心跳、呼吸加緊；心腦、骨骼肌血流量增加應(yīng)激藥學(xué)病生第11頁抵抗期

適應(yīng)或抵抗階段，腎上腺皮質(zhì)分泌連續(xù)增多，交感-腎上腺髓質(zhì)反應(yīng)減弱。代謝率增高；炎癥與免疫反應(yīng)減弱應(yīng)激藥學(xué)病生第12頁衰竭期腎上腺皮質(zhì)分泌連續(xù)增多，機(jī)體內(nèi)環(huán)境嚴(yán)重失衡。再度出現(xiàn)警覺期癥狀；重者出現(xiàn)應(yīng)激相關(guān)疾病，造成休克、死亡等應(yīng)激藥學(xué)病生第13頁第二節(jié)應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生機(jī)制一、神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)二、細(xì)胞體液反應(yīng)應(yīng)激藥學(xué)病生第14頁一、應(yīng)激神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)藍(lán)斑-交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)激素系統(tǒng)其它激素應(yīng)激藥學(xué)病生第15頁組成㈠藍(lán)斑-交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)（應(yīng)激發(fā)生快速反應(yīng)系統(tǒng)）中樞：腦干藍(lán)斑及相關(guān)去甲腎上腺素能神經(jīng)元外周：交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)應(yīng)激藥學(xué)病生第16頁效應(yīng)⑴藍(lán)斑：應(yīng)激→釋放去甲腎上腺素→→㈠藍(lán)斑-交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)上行：邊緣系統(tǒng)下行：脊髓側(cè)角上行：是學(xué)習(xí)記憶、情緒反應(yīng)及行為改變結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)下行：調(diào)整交感神經(jīng)張力及腎上腺髓質(zhì)中兒茶酚胺釋放引發(fā)興奮、警覺與擔(dān)心、焦慮應(yīng)激藥學(xué)病生第17頁效應(yīng)⑵去甲腎上腺素能神經(jīng)元：調(diào)控交感-腎上腺髓質(zhì)應(yīng)激反應(yīng)；開啟下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸應(yīng)激反應(yīng)⑶交感-腎上腺髓質(zhì)：血漿兒茶酚胺濃度快速升高㈠藍(lán)斑-交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)應(yīng)激藥學(xué)病生第18頁意義主動(dòng)：①提升中樞興奮性，使機(jī)體警覺性提升；②心率加緊，心輸出量增加；③收縮皮膚、內(nèi)臟血管確保心腦血供；④擴(kuò)張支氣管，改進(jìn)通氣，滿足供氧；⑤促進(jìn)糖原與脂肪分解，增加供能；⑥使各種激素協(xié)同作用增強(qiáng)。㈠藍(lán)斑-交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)應(yīng)激藥學(xué)病生第19頁意義消極：心肌耗氧量增加，能量消耗過多；脂質(zhì)過氧化，器官氧自由基增加；內(nèi)臟供血降低造成胃腸黏膜糜爛、出血、潰瘍等。㈠藍(lán)斑-交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)應(yīng)激藥學(xué)病生第20頁組成㈡下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)激素系統(tǒng)（HPA）中樞：下丘腦室旁核外周：腎上腺皮質(zhì)應(yīng)激藥學(xué)病生第21頁效應(yīng)⑴下丘腦-垂體：⑵腎上腺皮質(zhì)：ACTH→腎上腺皮質(zhì)合成釋放糖皮質(zhì)激素（GC），應(yīng)激最主要反應(yīng)上行：邊緣系統(tǒng)下行：經(jīng)過激素調(diào)控腺垂體和腎上腺皮質(zhì)將神經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)換為激素信號(hào)㈡下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)激素系統(tǒng)應(yīng)激原→室旁核合成釋放CRH→腺垂體合成釋放ACTH應(yīng)激藥學(xué)病生第22頁意義主動(dòng)：①GC對物質(zhì)代謝影響：促進(jìn)蛋白質(zhì)、脂肪分解和糖原異生，升高血糖；②GC對循環(huán)系統(tǒng)影響：維持循環(huán)系統(tǒng)對兒茶酚胺反應(yīng)性；③GC能夠抗炎、抗過敏、抗休克：穩(wěn)定溶酶體膜，降低溶酶體釋放以降低組織損傷；抑制炎癥介質(zhì)合成與釋放，減輕炎癥反應(yīng)和組織損傷。㈡下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)激素系統(tǒng)應(yīng)激藥學(xué)病生第23頁應(yīng)激原CRH和ACTH分泌增多GC分泌增多防御作用消極影響升高血糖增加能量供給改進(jìn)心血管功效抑制炎癥、減輕組織損傷蛋白質(zhì)分解過多負(fù)氮平衡抑制免疫、感染增加抑制組織再生影響創(chuàng)傷愈合應(yīng)激藥學(xué)病生第24頁應(yīng)激時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)社會(huì)心理應(yīng)激大腦皮質(zhì)邊緣系統(tǒng)下丘腦垂體腎上腺皮質(zhì)兒茶酚胺↑腎上腺髓質(zhì)腦橋藍(lán)斑CRHGC↑外周感受器軀體應(yīng)激ACTH應(yīng)激藥學(xué)病生第25頁胰島素和胰高血糖素：產(chǎn)生應(yīng)激性高血糖Β-內(nèi)啡肽：抑制ACTH和GC過分分泌；抑制交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)，防止心率過快，血管收縮過強(qiáng)；應(yīng)激鎮(zhèn)痛醛固酮和抗利尿激素生長激素㈢其它激素應(yīng)激藥學(xué)病生第26頁二、急性期反應(yīng)急性期反應(yīng)蛋白應(yīng)激藥學(xué)病生第27頁㈠急性期反應(yīng)蛋白

定義：應(yīng)激時(shí)因?yàn)楦腥尽⒀装Y或組織損傷等原因使血漿中一些蛋白質(zhì)濃度快速升高，這種反應(yīng)稱急性期反應(yīng)（acutephaseresponse，APR）。這些蛋白稱為急性期反應(yīng)蛋白（acutephaseprotein，APP）應(yīng)激藥學(xué)病生第28頁起源：主要：肝細(xì)胞合成；其它：單核巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞類型：抑制蛋白酶、凝血與抗凝蛋白、運(yùn)輸?shù)鞍?、補(bǔ)體、其它（C反應(yīng)蛋白）應(yīng)激藥學(xué)病生第29頁急性期蛋白功效：抑制蛋白酶活化去除異物和壞死組織抑制自由基產(chǎn)生其它：促進(jìn)損傷細(xì)胞修復(fù)、促進(jìn)單核細(xì)胞吞噬功效

應(yīng)激藥學(xué)病生第30頁第三節(jié)細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)一、HSP概念與分類二、HSP功效三、HSP表示應(yīng)激藥學(xué)病生第31頁一、熱休克蛋白概念與分類

定義：生物體在熱應(yīng)激或其它應(yīng)激時(shí)所表現(xiàn)以基因表示改變?yōu)樘卣鞣烙m應(yīng)反應(yīng)稱熱休克反應(yīng)。細(xì)胞新合成或合成增加一組蛋白質(zhì)稱為熱休克蛋白（heatshockprotein，HSP），屬于非分泌型蛋白質(zhì)，在細(xì)胞內(nèi)起作用。應(yīng)激藥學(xué)病生第32頁基本組成：含有高度同源性，進(jìn)化十分保守一組蛋白質(zhì)；分子量大小15KD至110KD。基本結(jié)構(gòu)：N端含有一個(gè)高度保守ATP酶活性序列；C端含有一個(gè)相對可變基質(zhì)識(shí)別序列應(yīng)激藥學(xué)病生第33頁基本功效：細(xì)胞維持、更新、修復(fù)、免疫，增強(qiáng)機(jī)體對各種應(yīng)激原耐受與抵抗力，與蛋白質(zhì)代謝親密相關(guān)被稱為“分子伴娘”應(yīng)激藥學(xué)病生第34頁第三節(jié)應(yīng)激時(shí)機(jī)體

功效代謝改變應(yīng)激藥學(xué)病生第35頁一、中樞神經(jīng)系統(tǒng)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)尤其是皮層高級部位是應(yīng)激反應(yīng)整合與調(diào)控中心。應(yīng)激時(shí)該系統(tǒng)出現(xiàn)活躍神經(jīng)傳導(dǎo)、神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)內(nèi)分泌改變，引發(fā)神經(jīng)精神癥狀。應(yīng)激藥學(xué)病生第36頁二、免疫系統(tǒng)

急性應(yīng)激時(shí)免疫反應(yīng)增強(qiáng)，連續(xù)應(yīng)激造成免疫受到抑制。應(yīng)激藥學(xué)病生第37頁四、心血管系統(tǒng)

心血管系統(tǒng)在應(yīng)激時(shí)反應(yīng)主要由交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)介導(dǎo)。應(yīng)激藥學(xué)病生第38頁三、消化系統(tǒng)交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)介導(dǎo)引發(fā)黏膜糜爛、潰瘍、出血。應(yīng)激藥學(xué)病生第39頁五、血液系統(tǒng)急性應(yīng)激時(shí)血液粘度增加有利于抗出血；嚴(yán)重病例引發(fā)DIC。應(yīng)激藥學(xué)病生第40頁六、泌尿生殖系統(tǒng)醛固酮和抗利尿激素作用；及交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)激活，腎素-血管擔(dān)心素系統(tǒng)作用。應(yīng)激藥學(xué)病生第41頁第四節(jié)應(yīng)激與疾病應(yīng)激藥學(xué)病生第42頁1.應(yīng)激與軀體疾病2.應(yīng)激與心理精神障礙

應(yīng)激性潰瘍

應(yīng)激與心血管疾病原發(fā)性高血壓、冠心病心肌梗死與猝死

心理性應(yīng)激反應(yīng)及異常

精神創(chuàng)傷性應(yīng)激障礙認(rèn)知功效情緒反應(yīng)社會(huì)行為反應(yīng)主要內(nèi)容應(yīng)激藥學(xué)病生第43頁應(yīng)激性潰瘍概念：嚴(yán)重疾病、創(chuàng)傷及其它應(yīng)激情況下出現(xiàn)急性損傷，主要表現(xiàn)為胃及十二指腸黏膜糜爛、淺潰瘍、出血、穿孔等，稱應(yīng)激性潰瘍。應(yīng)激藥學(xué)病生第44頁應(yīng)激性潰瘍

發(fā)生機(jī)制①胃黏膜缺血：應(yīng)激→兒茶酚胺↑→血流重分布②胃腔內(nèi)H+進(jìn)入胃黏膜

③其它：膽汁逆流等缺血→胃黏膜屏障損傷缺血→H+不能被碳酸氫鹽中和缺血→黏膜上皮再生能力差應(yīng)激藥學(xué)病生第45頁原發(fā)性高血壓

發(fā)生機(jī)制

①交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮、腎素-血管擔(dān)心素-醛固酮系統(tǒng)激活②GC連續(xù)升高③遺傳易感性激活應(yīng)激藥學(xué)病生第46頁應(yīng)激與心理精神障礙