慢性乙型肝炎抗病毒治療的誤區(qū)

關(guān)于慢性乙型肝炎抗病毒治療的誤區(qū)12乙型肝炎的威脅慢性乙型肝炎是威脅人類健康的全球性疾病抗病毒治療是慢性乙型肝炎的根本治療方法慢性乙型肝炎具可治性、難治性、復(fù)發(fā)性和長期性的特征第2頁,共47頁，2024年2月25日，星期天3抗病毒治療時代隨著α干擾素和核苷類藥物的問世，臨床醫(yī)師被帶進了一個慢性乙型肝炎的抗病毒治療時代新藥涌現(xiàn)：長效α干擾素（聚乙二醇干擾素α2a，聚乙二醇干擾素α2ab）核苷類：拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋已相繼上市，更新的核苷類藥物（如特比夫定、克拉夫定、替諾福韋等）有望近期獲準應(yīng)用，更多的選擇，預(yù)示出現(xiàn)更多的困惑或混亂第3頁,共47頁，2024年2月25日，星期天4現(xiàn)實的挑戰(zhàn)和考驗如何對患者保證療效最大化成本最小化副作用最小化第4頁,共47頁，2024年2月25日，星期天5導(dǎo)致認識誤區(qū)的因素藥物因素作用機理藥效特點適應(yīng)證療程劑量副作用人的因素盲目要求病人依從性營銷策略第5頁,共47頁，2024年2月25日，星期天6總體認識上的誤區(qū)及分析第6頁,共47頁，2024年2月25日，星期天7總體認識上的誤區(qū)及分析(1)盲目樂觀，指望根治(2)過于悲觀和害怕副作用(3)相信游醫(yī)廣告第7頁,共47頁，2024年2月25日，星期天8(1)盲目樂觀，指望根治認為通過抗病毒治療可以完全根治。表現(xiàn)為:一旦發(fā)現(xiàn)HBsAg陽性，或診斷為乙型肝炎，便立刻實施抗病毒治療，使用α干擾素或拉米夫定，甚至兩者聯(lián)合應(yīng)用，完全不考慮炎癥活動程度和病毒復(fù)制水平。結(jié)果導(dǎo)致那些無明顯肝臟炎癥活動的無癥狀HBV攜帶者接受治療，最終發(fā)現(xiàn)對這類人群治療基本無效，反而使他們必須承受治療所帶來的副作用。研究表明，無癥狀HBV攜帶者HBVDNA復(fù)制水平很高，現(xiàn)有的抗HBV治療很難清除肝細胞內(nèi)的閉合共價環(huán)狀DNA(cccDNA)。即便治療短暫有效，停藥后很快復(fù)發(fā)和在治療過程中出現(xiàn)對拉米夫定的耐藥（出現(xiàn)YMDD變異）。另一種情況是對已經(jīng)進入肝硬化失代償期和有黃疸的患者進行α干擾素治療，結(jié)果導(dǎo)致病情加重。第8頁,共47頁，2024年2月25日，星期天9(2)過于悲觀和害怕副作用認為抗病毒藥物對慢性乙肝根本無效，既然無法清除HBV，無法使HBsAg轉(zhuǎn)陰，患者則無法從治療中得益。即便短暫有效，但最后還是難免復(fù)發(fā)，特別是有的患者在停藥后比治療前更嚴重，據(jù)此認為所謂抗HBV治療是得不償失的。這種觀點使得那些有明顯HBV復(fù)制和肝炎活動的進展期乙肝患者錯過了及時接受抗病毒治療的最佳時機。害怕α干擾素的嚴重副作用或拉米夫定停藥后的病情加重，不敢用藥。事實上，這兩種情形在絕大多數(shù)情況下是可以控制的，并且是安全的。只要嚴格按規(guī)范用藥，密切觀察，發(fā)現(xiàn)問題及時對癥處理，嚴重后果是可以避免的。第9頁,共47頁，2024年2月25日，星期天10(3)相信游醫(yī)廣告由于現(xiàn)有藥物無法根治慢性乙肝，社會上游醫(yī)泛濫，虛假乙肝治療廣告乘虛而入。大量慢性乙肝患者由于輕信而被誤診誤治，輕則遭受經(jīng)濟損失，重則威脅生命。特別是目前大量充斥各類公眾媒體的游醫(yī)廣告宣稱使用所謂“祖?zhèn)髅胤健被颉盎虔煼ā笨焖購氐赘温砸腋?，使“大三陽”、“小三陽”完全轉(zhuǎn)陰的各種騙局騙術(shù)，對慢性乙肝患者危害甚大。第10頁,共47頁，2024年2月25日，星期天11α干擾素治療的誤區(qū)及分析第11頁,共47頁，2024年2月25日，星期天12α干擾素治療的誤區(qū)及分析(1)適應(yīng)證的選擇過寬(2)劑量選擇不當(3)療程過短(4)忽視副作用(5)依從性問題

第12頁,共47頁，2024年2月25日，星期天13(1)適應(yīng)證的選擇過寬過分注重患者有接受抗病毒治療的經(jīng)濟條件，而忽視對適應(yīng)證的選擇，是目前較突出的問題。無效：如對無癥狀HBV攜帶者、無HBV復(fù)制指標（HBeAg和HBVDNA均陰性）的乙肝患者。導(dǎo)致病情加重：肝功能失代償，或有明顯黃疸的患者使用α干擾素。第13頁,共47頁，2024年2月25日，星期天14下列指征預(yù)期干擾素效果較好①乙型肝炎處于活動期（通常有ALT升高，肝組織病例檢查顯示炎癥改并），無肝功能失代償；②HBV處在活動性復(fù)制狀態(tài)；③HBVDNA水平相對較低；④抗-HBcIgM陽性；⑤年齡在10~60歲之間。第14頁,共47頁，2024年2月25日，星期天15(2)劑量選擇不當α干擾素劑量選擇過小。原因主要是擔心使用大劑量α干擾素副作用太大，或出于經(jīng)濟原因等因素而選擇單價較低的小劑量（等于或小于300IU）的α干擾素，導(dǎo)致最終治療失敗。成年人慢性乙肝，每次劑量通常需要標準α干擾素500IU或以上，每周注射3次或隔日一次。長效α干擾素，劑量為：每周注射一次，PEG-IFN-α2a135~180ug，或PEG-IFN-α2b80~100ug。第15頁,共47頁，2024年2月25日，星期天16(3)療程過短使用α干擾素不到3個月便停藥。原因：對療程認識不足、副作用太大難以耐受，最終的結(jié)果是無效或復(fù)發(fā)。α干擾素的療程須在6個月以上，最好能在12個月以上。在HBVDNA轉(zhuǎn)陰后，再堅持α干擾素用藥6個月以上，停藥后復(fù)發(fā)的幾率相對較低。開始應(yīng)用α干擾素后越早出現(xiàn)療效反應(yīng)者，遠期效果越好。第16頁,共47頁，2024年2月25日，星期天17(4)忽視副作用α干擾素是具有明顯副作用的生物制劑初次使用者常常估計不足，而未采取相應(yīng)的預(yù)防措施和及時的對癥處理，增加早期痛楚。第17頁,共47頁，2024年2月25日，星期天18α干擾素的副作用初期：寒戰(zhàn)高熱，頭痛和全身酸痛等?？捎贸Ｓ玫慕鉄徭?zhèn)痛藥（如對乙酰氨基酚、洛索洛芬鈉等）緩解癥狀。這些癥狀通常是在首次應(yīng)用α干擾素時最嚴重，以后隨著用藥時間延長而逐漸減輕。白細胞和血小板下降也是相當常見的副作用，并常有患者因此不能耐受而停藥。應(yīng)用數(shù)月后，脫發(fā)亦較為常見。在應(yīng)用過程中如出現(xiàn)甲狀腺機能亢進或嚴重抑郁表現(xiàn)，應(yīng)立刻停用α干擾素并給予相應(yīng)治療。α干擾素所致的嚴重抑郁情緒有時會導(dǎo)致自殺傾向，必須高度警惕。第18頁,共47頁，2024年2月25日，星期天19(5)依從性問題思想準備不夠：在患者尚未充分了解α干擾素的療效、療程和副作用的情況下，便匆匆使用。中途停藥：既增加了治療成本，又承受了α干擾素副作用，并且無法獲得預(yù)期的療效。因此，患者的依從性問題必須在開始注射第一針α干擾素之前給予充分評估。第19頁,共47頁，2024年2月25日，星期天20影響依從性的因素對副作用的耐受性全療程的經(jīng)濟承受能力（尤其是使用昂貴的長效α干擾素時）對療效的期待值生活與工作的變動妊娠第20頁,共47頁，2024年2月25日，星期天21改善依從性的因素水針劑、預(yù)充填制劑、多劑量筆劑型、長效制劑等有助于增加依從性。治療前對患者進行適當?shù)慕】到逃歉纳茖Ζ粮蓴_素依從性的重要環(huán)節(jié)。α干擾素的治療是一個長期的選擇，治療前應(yīng)讓患者有足夠的時間和知情信息進行考慮。

第21頁,共47頁，2024年2月25日，星期天22核苷類藥物治療的誤區(qū)及分析第22頁,共47頁，2024年2月25日，星期天23核苷類藥物治療的誤區(qū)及分析(1)適應(yīng)證的選擇不當(2)隨意增減劑量(3)療程太短(4)停藥后未作監(jiān)測觀察第23頁,共47頁，2024年2月25日，星期天24抗HBV治療進入核苷類藥物時代拉米夫定：一度好評如潮。首個具有抗HBV作用的核苷類藥物對HBVDNA有強大的抑制作用口服方便用藥期間副作用很小隨著拉米夫定廣泛而長期的應(yīng)用，問題日益受到重視耐藥性問題停藥后乙肝復(fù)發(fā)病情加重第24頁,共47頁，2024年2月25日，星期天25目前對核苷類藥物的研發(fā)方興未艾。臨床醫(yī)師期待更多更好的核苷類藥物面世。最近國內(nèi)上市:阿德福韋和恩替卡韋而目前仍有數(shù)個同類新藥正在進行Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗，接近上市。抗HBV治療進入核苷類藥物時代第25頁,共47頁，2024年2月25日，星期天26(1)適應(yīng)證的選擇不當HBV攜帶者，肝功能正常,無法得益。一旦診斷為HBV攜帶者，肝功能正常，急匆匆開始服用抗病毒藥。這種錯誤的情況在臨床上相當常見，特別是在基層醫(yī)院或由非?？漆t(yī)師負責(zé)治療時。許多患者在體檢時偶然發(fā)現(xiàn)HBsAg陽性，由于恐懼心理立刻就醫(yī)，要求醫(yī)生盡快用最新最好的藥物進行“轉(zhuǎn)陰”治療。醫(yī)師在患者的要求下輕易給用拉米夫定，或使用阿德福韋，或恩替卡韋，甚至連轉(zhuǎn)氨酶都未檢測，更未檢HBVDNA定量。第26頁,共47頁，2024年2月25日，星期天27拉米夫定專家共識拉米夫定適應(yīng)證：伴有丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高和病毒活動復(fù)制的、肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊?。?7頁,共47頁，2024年2月25日，星期天28已經(jīng)批準的治療對象:伴有ALT升高和病毒活動復(fù)制的、肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊?。治療時機：ALT≥2×ULN，并持續(xù)增高至少1個月，或6個月內(nèi)反復(fù)增高，建議實施治療；ALT持續(xù)正常，建議暫不實施治療；ALT1-2×ULN，根據(jù)具體情況，決定是否實施治療。使用方法和治療對象（2004年拉米夫定專家共識）第28頁,共47頁，2024年2月25日，星期天29使用方法和治療對象（2004年拉米夫定專家共識）建議治療對象:2.3.1接受化療或免疫抑制治療的病人2.3.2肝硬化病人:代償性和失代償性肝硬化2.3.3擬接受肝移植和肝移植后病人2.3.4兒童慢性乙型肝炎病人1.LiLL,etal.ProphylacticlamivudinepreventshepatitisBreactivationandmortalityinpatientsreceivingimmunosuppressionandchemotherapy.Hepatology2000;32(4)Pt2:11832.LiawYF,etal.EffectsoflamivudineondiseaseprogressionanddevelopmentoflivercancerinadvancedchronichepatitisB:aprospectivedouble-blinedplacebo-controlledclinicaltrial.Hepatology[Abstr].2003;38(4)Suppl1:262A3.DeJonghFE,etal.SurvivalandprognosticindicatorsinhepatitisBsurfaceantigen-positivecirrhosisoftheliver.Gastroenterology1992;103:1630-16354.FontanaRJ.MangementofpatientswithdecompensatedHBVcirrhosis.Seminarsinliverdisease.200323(1):89-1005.XeniaHom,etal.PredictorsofVirologicResponsetolamivudineTreatmentinChildrenWithChronicHepatitisBInfection.ThePediatricInfectiousDiseaseJournal,2004,23(5)441-4456.JonasMM,etal.ClinictrialoflamivudineinchildrenwithchronichepatitisB.NEngJMed,2002；346:1706-17137.SokalEM.DrugtreatmentofpediatricchronichepatitisB.PaediatrDrugs2002;4:361-3698.姚光弼，等.國產(chǎn)拉米夫定治療2200例慢性乙型肝炎的IV期臨床試驗.中華肝臟病雜志2003；11（2）：103-108第29頁,共47頁，2024年2月25日，星期天30無癥狀HBV攜帶者

是抗病毒治療的適應(yīng)證嗎？就慢性HBV感染的自然史而言，大多數(shù)感染者在相當長時間里表現(xiàn)為無癥狀HBV攜帶者，肝功能正常，肝組織病理檢查無明顯異常，這些患者無論其HBVDNA水平高低，均無抗病毒治療的指征。多數(shù)對HBV處于免疫耐受狀態(tài)，對肝臟在較長時間內(nèi)不會造成嚴重病變；現(xiàn)有的三種核苷類藥物均達不到將HBV徹底清除的目標。對HBeAg陽性、HBVDNA水平很高的感染者，使用拉米夫定治療后，HBVDNA定量檢測多數(shù)會有所下降。但一旦停藥，或?qū)韺追蚨退帲琀BVDNA將迅速回復(fù)到原有的狀態(tài)。有的患者有可能因停藥出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶等肝功能指標異常，而進入肝炎活動期?；仡櫺栽u估顯示，這種抗病毒治療的結(jié)果是得不償失的，患者無法從中得益。第30頁,共47頁，2024年2月25日，星期天31肝硬化晚期

是抗病毒治療的適應(yīng)證嗎？

對失代償HBV相關(guān)肝病的拉米夫定治療，目前肝病學(xué)術(shù)界仍有很大爭議。患者已處于肝硬化晚期，或肝功能嚴重失代償，亦不管青紅皂白就用上拉米夫定。有些報道顯示抗病毒的短期好處。從現(xiàn)有法定藥物審批資料來看，拉米夫定的適應(yīng)證是不包括失代償慢性HBV相關(guān)肝病的。一旦中途停藥或出現(xiàn)耐藥（YMDD變異），患者病情將可能出現(xiàn)嚴重惡化，甚至迅速死亡。第31頁,共47頁，2024年2月25日，星期天32對肝硬化晚期患者實施抗HBV治療，必須慎之又慎。如果確需應(yīng)用，則應(yīng)先建立完善的病情監(jiān)測方案，并需獲得患者知情同意。如果患者有肝移植的指征和經(jīng)濟條件許可，則可以應(yīng)用拉米夫定或其他核苷類抗HBV藥物，以達到提前強效抑制HBV，減少移植后乙肝的發(fā)生。肝硬化晚期

是抗病毒治療的適應(yīng)證嗎？第32頁,共47頁，2024年2月25日，星期天332.使用方法和治療對象2.3.2肝硬化病人失代償性肝硬化：根本的治療當屬肝移植。多項研究證明，拉米夫定治療可延緩病情進展，改善肝功能，糾正失代償，提高生存率。治療中不宜隨意停藥；同時要實施護肝、對癥等綜合治療；要加強定期監(jiān)測和隨訪，以便及時處理可能出現(xiàn)的病情變化；要加強病人教育，爭取良好配合；避免使用不必要或療效不明的藥物。建議治療對象第33頁,共47頁，2024年2月25日，星期天342.使用方法和治療對象2.3.3擬接受肝移植和肝移植后病人

術(shù)前應(yīng)給予1-3個月的拉米夫定治療，術(shù)中無肝期和術(shù)后應(yīng)聯(lián)合使用HBIG。肝移植后仍應(yīng)繼續(xù)長期使用拉米夫定，但理想的療程有待進一步確定。建議治療對象第34頁,共47頁，2024年2月25日，星期天35拉米夫定的使用方法和治療對象2.1使用方法：建議由有臨床經(jīng)驗的?？漆t(yī)生使用拉米夫定治療慢性乙型肝炎。不能由無經(jīng)驗的非專科醫(yī)生或病人決定是否開始或停止拉米夫定治療。每日1次，每次100mg口服。無論在治療中還是在治療結(jié)束時都不宜減量給藥。第35頁,共47頁，2024年2月25日，星期天362003年拉米夫定專家共識應(yīng)用注意事項：

①ALT2~3倍ULN(正常值高限)的患者，如果ALT持續(xù)增高至少1個月，或6個月以內(nèi)反復(fù)增高，可以開始治療；②ATL持續(xù)正常的患者可暫不進行治療，每隔3~6個月隨訪肝功能、血清病毒學(xué)標志物和進行肝細胞肝癌監(jiān)測；③ALT水平在1~2倍ULN之間，需根據(jù)具體情況(如肝活檢結(jié)果等)，在告知患者治療的利與弊、了解患者配合程度的前提下，決定是否實施治療。無論治療與否均應(yīng)密切隨訪，為治療提供更為科學(xué)的根據(jù)；④治療前如有可能，建議作肝活組織檢查，了解肝臟的炎癥活動度分級和纖維化分期等。對于已經(jīng)出現(xiàn)拉米夫定耐藥并出現(xiàn)HBVDNA水平復(fù)升的患者，目前最好的辦法是改用阿德福韋或恩替卡韋繼續(xù)治療。可在藥物轉(zhuǎn)換過程中實施1至3個月的聯(lián)合用藥。第36頁,共47頁，2024年2月25日，星期天37(2)隨意增減劑量不規(guī)范用藥：為追求最大療效，隨意增加服藥劑量；由于擔心拉米夫定停藥后加重，減為半量或隔日服藥。這也是不規(guī)范用藥。臨床試驗表明，每日服用100mg（1片），是目前公認的拉米夫定治療慢性乙肝的標準方案。隨意加量只會增加副作用和費用，而療效不見得增加。減量服藥，則可能會增加HBV耐藥的機會。第37頁,共47頁，2024年2月25日，星期天38增減劑量對拉米夫定而言，加量和減量都是不推薦的。恩替卡韋，則有兩種服藥劑量：對于初治的患者，每日服用0.5mg（1片）已經(jīng)足夠；但對于拉米夫定耐藥的患者，則需每日服用1mg（2片）。阿德福韋的用法為每日服用10mg（1片）。第38頁,共47頁，2024年2月25日，星期天39(3)療程太短匆匆開始拉米夫定治療，數(shù)月后又匆匆停用；或者已用足一年，即按所謂”計劃”停藥。療程過短，是目前拉米夫定治療慢性乙肝過程中一個相當突出的問題。如同應(yīng)用α干擾，使用拉米夫定或其他核苷類藥物進行抗HBV治療，必須是一個慎重的選擇，但通常不是一個緊急的選擇。如果用藥時機不成熟，寧可不用，也不要”匆匆地上，匆匆地下”。第39頁,共47頁，2024年2月25日，星期天40根據(jù)專家共識，拉米夫定的療程至少1年。2003年拉米夫定專家共識第40頁,共47頁，2024年2月25日，星期天41療程(2004年拉米夫定專家共識)至少1年，應(yīng)強調(diào)療程個體化和長期性治療前HBeAg陽性病人治療1年時綜合療效完全應(yīng)答者建議至少再繼續(xù)用藥6個月，間隔3個月復(fù)查1次，仍維持完全應(yīng)答者可停藥觀察。治療1年時綜合療效部分應(yīng)答者建議繼續(xù)用藥直至達到完全應(yīng)答后，再至少繼續(xù)用藥6個月，間隔3個月復(fù)查1次，仍維持完全應(yīng)答者可停藥觀察。第41頁,共47頁，2024年2月25日，星期天42療程(2004年拉米夫定專家共識)至少1年，應(yīng)強調(diào)療程個體化和長期性治療前HBeAg陰性伴HBVDNA陽性病人：綜合療效完全應(yīng)答者療程至少2年。所有病人：治療1年時綜合療效無應(yīng)答者可停藥觀察，或改用其他有效抗病毒藥物治療。第42頁,共47頁，2024年2月25日，星期天43對療程的具體有如下要求：①治療前HBeAg陽性的患者，治療1年時綜合療效達到完全應(yīng)答者建議至少繼續(xù)用藥6個月，期間每3個月1次復(fù)查ALT、HBVDNA、HBeAg/抗HBe，仍持續(xù)完全應(yīng)答者可停藥觀察。②治療前HBeAg陽性的患者，治療1年時綜合療效達到部分應(yīng)答者建議繼續(xù)用藥直至達到完全應(yīng)答后，再繼續(xù)用藥至少6個月，此期間每3個月復(fù)查1次ALT、HBVDNA、HBeAg/抗HBe，仍持續(xù)完全應(yīng)答者可停藥觀察。③治療前HBeAg陽性患者治療1年時綜合療效仍無應(yīng)答可停藥觀察，或改用其他有效的抗病毒藥治療。對于有肝臟組織學(xué)檢查等其他臨床指征顯示病情進展合并肝功能失代償或肝硬化的患者，不宜輕易停藥，并應(yīng)加強對癥保肝治療。④HBeAg陰性伴HBVDNA活躍復(fù)制的慢性乙型肝炎患者，綜合療效完全應(yīng)答者療程至少2年；對于完成1年治療仍無應(yīng)答者可改用或加用其他有效治療方案（阿德福韋或恩替卡韋）。2003年拉米夫定專家共識第43頁,共47頁，2024年2月25日，星期天44(4)停藥后未作監(jiān)測觀察許多患者經(jīng)過有效的拉米夫定等核苷類藥物規(guī)范治療后，病情穩(wěn)定。有的甚至達到HBeAg陰轉(zhuǎn)，HBVDNA<103拷貝/mL，ALT等肝功能指標較長時間保持正常的狀態(tài)，就以為已經(jīng)”治愈”。于是自行停藥或在醫(yī)師的”指導(dǎo)”下停藥。相當多患者停藥后未進行密切的停藥后監(jiān)測觀察，結(jié)果對病情反復(fù)的苗頭未及時發(fā)現(xiàn)，部分患者出現(xiàn)病情加重，甚至迅速進展為重型肝炎，危及生命。這樣的嚴重事件在近年已并非罕見。無論是患者，還是建議停藥的醫(yī)師，對患者停用核苷類藥物后的監(jiān)測觀察必須高度重視。通常需要觀察半年至一年時間。多數(shù)復(fù)發(fā)的患者在停用拉米夫定后2~6個月期間，可見HBVDNA復(fù)升，隨后出現(xiàn)ALT、膽紅素等肝功能指標異常。一旦出現(xiàn)黃疸，提示病情“反彈”嚴重，建議住院治療。第44頁,共47頁，2024年2月25日，星期天45停藥-復(fù)發(fā)-再治療1.停藥后復(fù)發(fā)是臨床不可回避的問題，停藥后應(yīng)密切隨訪，對復(fù)發(fā)病人應(yīng)及早再治療。HBeAg血清轉(zhuǎn)換后隨訪3年持續(xù)應(yīng)答率77%1，但亞洲報道38%-73%2-4；1年和2年的累計復(fù)發(fā)率分別達38%和49%；HBeAg陰轉(zhuǎn)、但抗-HBe仍陰性病人停藥后復(fù)發(fā)率高達50%3；復(fù)發(fā)時間常在停藥后的前12個月之內(nèi)（中位數(shù)4個月）5。2.拉米夫定治療有效病人復(fù)發(fā)后再次拉米夫定治療仍然有效。因此，對停藥后復(fù)發(fā)的病人可使用拉米夫定再治療