藥劑學(xué)實(shí)驗(yàn)專業(yè)知識(shí)講座

10.5%維生素C注射劑制備及質(zhì)量評(píng)價(jià)

一、試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)1．掌握注射劑生產(chǎn)工藝過程和操作關(guān)鍵點(diǎn)。2．掌握注射劑成品質(zhì)量檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)和方法。3．掌握注射劑穩(wěn)定化方法。4．了解注射劑灌裝量調(diào)整要求。

藥劑學(xué)實(shí)驗(yàn)專業(yè)知識(shí)講座第1頁2注射劑又稱針劑，系將藥品制成供注入體內(nèi)無菌制劑。注射劑按分散系統(tǒng)可分為四類，即溶液型注射劑、混懸型注射劑、乳劑型注射劑、注射用無菌粉末(無菌分裝及冷凍干燥)。二、試驗(yàn)原理藥劑學(xué)實(shí)驗(yàn)專業(yè)知識(shí)講座第2頁3依據(jù)醫(yī)療上需要，注射劑給藥路徑可分為靜脈注射、脊椎腔注射、肌肉注射、皮下注射和皮內(nèi)注射五種。因?yàn)樽⑸鋭┲苯幼⑷肴梭w內(nèi)部，故吸收快，作用快速，為確保用藥安全性和有效性，必須對(duì)成品生產(chǎn)和成品質(zhì)量進(jìn)行嚴(yán)格控制。二、試驗(yàn)原理藥劑學(xué)實(shí)驗(yàn)專業(yè)知識(shí)講座第3頁4注射劑工藝流程：以溶液型注射劑制備過程為例，其工藝流程以下：二、試驗(yàn)原理主藥附加劑80%溶劑溶解過濾補(bǔ)加溶劑灌裝質(zhì)檢安瓿檢驗(yàn)洗滌干燥包裝成品藥劑學(xué)實(shí)驗(yàn)專業(yè)知識(shí)講座第4頁5一、概述注射劑質(zhì)量要求：合格注射劑必須是澄明度合格、無菌、無熱原、安全性合格（無毒性、溶血性和刺激性）、在貯存期內(nèi)穩(wěn)定有效，pH值、滲透壓和藥品含量應(yīng)符合要求。注射液pH值應(yīng)靠近體液，普通控制在4～9，特殊情況下能夠適當(dāng)放寬，如磺胺嘧啶鈉注射液pH值為9.5～11，葡萄糖注射液pH值為3.2～5.5，詳細(xì)注射劑品種pH值確實(shí)定依據(jù)三個(gè)方面，滿足臨床需要;滿足制劑制備、貯藏和使用時(shí)穩(wěn)定性;滿足人體生理可承受性。二、試驗(yàn)原理藥劑學(xué)實(shí)驗(yàn)專業(yè)知識(shí)講座第5頁6凡大量靜脈注射或滴注輸液，應(yīng)調(diào)整其滲透壓與血漿滲透壓相等或靠近。凡在水溶液中不穩(wěn)定藥品常制成注射用滅菌粉末即無菌凍干粉針或無菌粉末分裝粉針，以確保注射劑在貯存期內(nèi)穩(wěn)定、安全、有效。二、試驗(yàn)原理藥劑學(xué)實(shí)驗(yàn)專業(yè)知識(shí)講座第6頁7為了到達(dá)上述質(zhì)量要求，在注射劑制備過程中，除了生產(chǎn)操作區(qū)符合GMP要求、操作者嚴(yán)格恪守GMP規(guī)程外，藥品、附加劑及溶劑等均需符合注射用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，其處方必須采使用方法定處方，其制備方法必須嚴(yán)格恪守確定產(chǎn)品生產(chǎn)工藝規(guī)程，不得隨意更改。藥劑學(xué)實(shí)驗(yàn)專業(yè)知識(shí)講座第7頁81．處方維生素C5.0g

碳酸氫鈉約2.4g(調(diào)pH5.0～7.0)

乙二胺四乙酸二鈉0.005g

焦亞硫酸鈉0.2g

注射用水加至100ml三、試驗(yàn)內(nèi)容與操作藥劑學(xué)實(shí)驗(yàn)專業(yè)知識(shí)講座第8頁92．操作(1)空安瓿處理空安瓿在用前先用常水沖刷外壁，然后將安瓿中灌入常水甩洗2次（假如安瓿清潔度差，須用0.5%醋酸或鹽酸溶液灌滿，100℃加熱30min），再用過濾蒸餾水或去離子水甩洗兩次，最終用澄明度合格注射用水洗一次，120～140℃烘干，備用。三、試驗(yàn)內(nèi)容與操作藥劑學(xué)實(shí)驗(yàn)專業(yè)知識(shí)講座第9頁102．操作(2)注射液配制1)容器處理：配制用一切容器使用前要用洗滌劑或硫酸清潔液處理洗凈，臨用前用新鮮注射用水蕩洗，以防止引入雜質(zhì)及熱原。2)濾器等處理垂熔玻璃濾器：慣用垂熔玻璃濾器有漏斗和濾球，G3號(hào)可用于常壓過濾，G4號(hào)可用于減壓或加壓過濾，G6號(hào)可用于除菌過濾。處理時(shí)可先用水反沖，除去上次濾過留下雜質(zhì)，瀝干后用洗液(1～2%硝酸鈉硫酸洗液)浸泡處理，用水沖洗潔凈，最終用注射用水過濾，至濾出水檢驗(yàn)pH值不顯酸性，并檢驗(yàn)澄明度至合格為止。三、試驗(yàn)內(nèi)容與操作藥劑學(xué)實(shí)驗(yàn)專業(yè)知識(shí)講座第10頁112．操作微孔濾膜：由醋酸纖維素、硝酸纖維素混合酯組成微孔濾膜。經(jīng)檢驗(yàn)合格微孔濾膜（0.22μm用于除菌濾過、0.45μm用于普通濾過）浸泡于注射用水中1h，煮沸5min，如此重復(fù)三次；或用80℃注射用水溫浸4h以上，室溫則需浸泡12h，使濾膜中纖維充分膨脹，增加濾膜韌性。使用時(shí)用鑷子取出濾膜且使毛面向上，平放在膜濾器支撐網(wǎng)上，平放時(shí)注意濾膜不皺摺或無刺破，使濾膜與支撐網(wǎng)邊緣對(duì)齊以確保無縫隙，無泄漏現(xiàn)象，裝好蓋后，用注射用水過濾，濾出水澄明度合格，即可備用。三、試驗(yàn)內(nèi)容與操作藥劑學(xué)實(shí)驗(yàn)專業(yè)知識(shí)講座第11頁12

去氧膽酸管狀包合物2．操作乳膠管：先用水揉洗，再用0.5%～1%氫氧化鈉液適量，煮沸30min，洗去堿液；再用0.5%～1%鹽酸水適量，煮沸30min，用蒸餾水洗至中性，再用注射用水煮沸即可。三、試驗(yàn)內(nèi)容與操作藥劑學(xué)實(shí)驗(yàn)專業(yè)知識(shí)講座第12頁132．操作3)惰性氣體處理：維生素C極易氧化，配制時(shí)需通惰性氣體，慣用是二氧化碳或氮。使用純度較低二氧化碳時(shí)依次經(jīng)過分別裝有濃硫酸除去水分、1%硫酸銅除去有機(jī)硫化物、1%高錳酸鉀溶液除去微生物，最終經(jīng)過注射用水，除去可溶性雜質(zhì)和二氧化硫。生產(chǎn)慣用高純氮，可不經(jīng)處理。二氧化碳在水中溶解度及密度都大于氮?dú)?，藥品與二氧化碳不發(fā)生作用時(shí)通入二氧化碳比通入氮?dú)夂?，但二氧化碳?huì)使藥液pH值下降，要考慮pH值對(duì)藥品穩(wěn)定性影響，故對(duì)酸敏感藥品不宜通二氧化碳。三、試驗(yàn)內(nèi)容與操作藥劑學(xué)實(shí)驗(yàn)專業(yè)知識(shí)講座第13頁142．操作

4)配液：取注射用水120ml，煮沸，放置至室溫，或通入二氧化碳（約20～30min）使其飽和，以除去溶解其中氧氣，備用。按處方，稱取乙二胺四乙酸二鈉加入于處方量80%注射用水中，溶解，加維生素C使溶解，分次遲緩地加入碳酸氫鈉固體，不停攪拌至完全溶解，繼續(xù)攪拌至無氣泡產(chǎn)生后，加焦亞硫酸鈉溶解，加碳酸氫鈉固體調(diào)整藥液pH值至5.8～6.2，最終加用二氧化碳飽和注射用水至全量。用G3垂熔玻璃漏斗預(yù)濾，再用0.45μm孔徑微孔濾膜精濾，檢驗(yàn)濾液澄明度，合格后即可灌裝。三、試驗(yàn)內(nèi)容與操作藥劑學(xué)實(shí)驗(yàn)專業(yè)知識(shí)講座第14頁152．操作(3)灌封1)灌裝器處理：首先要檢驗(yàn)灌注器玻璃活塞是否嚴(yán)密不漏水，用洗液浸泡再分別用常水、蒸餾水抽洗灌裝器直至不顯酸性，最終用注射用水抽洗至流出水澄明度合格，即可用于灌裝藥液。2)裝量調(diào)整：在灌裝前先調(diào)整灌注器裝量，按藥典要求，適當(dāng)增加裝量，以確保注射液使用時(shí)不少于標(biāo)示裝量。不一樣標(biāo)示裝量應(yīng)增加裝量見表1。三、試驗(yàn)內(nèi)容與操作藥劑學(xué)實(shí)驗(yàn)專業(yè)知識(shí)講座第15頁162．操作三、試驗(yàn)內(nèi)容與操作標(biāo)示裝量（ml）增加裝量(ml)易流動(dòng)液粘稠液標(biāo)示裝量（ml）增加裝量(ml)易流動(dòng)液粘稠液0.50.10.1210.00.50.71.00.10.1520.00.60.92.00.150.2550.01.01.55.00.30.5表1注射液裝量藥劑學(xué)實(shí)驗(yàn)專業(yè)知識(shí)講座第16頁172．操作3）熔封燈火焰調(diào)整：熔封時(shí)要求火焰細(xì)而有力，燃燒完全。單焰燈在黃藍(lán)兩層火焰交界處溫度最高；雙焰燈兩火焰應(yīng)有一定夾角，火焰交點(diǎn)處溫度最高。4)灌裝操作：將過濾合格藥液，馬上灌裝于2ml安瓿中，2.15ml/支，通入二氧化碳于安瓿上部空間，隨灌隨封。灌裝時(shí)要求裝量準(zhǔn)確、藥液不沾頸壁，以免熔封時(shí)產(chǎn)生焦頭。普通辦法是使藥液瓶略低于灌注器位置，灌注針頭先用硅油處理，快拉慢壓能夠預(yù)防焦頭。三、試驗(yàn)內(nèi)容與操作藥劑學(xué)實(shí)驗(yàn)專業(yè)知識(shí)講座第17頁182．操作5)熔封：熔封分頂封和拉封，因頂封時(shí)可能封口不嚴(yán)，近年來已不用。拉封時(shí)可將頸部置于火焰溫度最高處，掌握好安瓿在火焰中停留時(shí)間，待玻璃完全軟化，先用鑷子夾住頂端慢拉，拉細(xì)處繼續(xù)在火焰上燒片刻，再拉斷，防止出現(xiàn)細(xì)絲。熔封后安瓿頂部應(yīng)圓滑、無尖頭或鼓泡等現(xiàn)象。(4)滅菌與檢測：灌封好安瓿，應(yīng)及時(shí)滅菌，小容量針劑從配制到滅菌應(yīng)在12小時(shí)內(nèi)完成，大容量針劑應(yīng)在4小時(shí)內(nèi)滅菌。小容量針劑可采取100℃流通蒸汽滅菌l5min。大容量針劑普通采取1l5℃熱壓滅菌30min。滅菌完成馬上將安瓿放入1％亞甲藍(lán)或曙紅溶液中，挑出藥液被染色安瓿。將合格安瓿外表面用水洗凈，擦干，供質(zhì)量檢驗(yàn)用。

三、試驗(yàn)內(nèi)容與操作藥劑學(xué)實(shí)驗(yàn)專業(yè)知識(shí)講座第18頁193．操作注意(1)配液時(shí)，將碳酸氫鈉加入于維生素C溶液中時(shí)速度要慢，以預(yù)防產(chǎn)生大量氣泡使溶液溢出，同時(shí)要不停攪拌，以防局部堿性過強(qiáng)，造成維生素C破壞。(2)維生素C輕易氧化，致使含量下降，顏色變黃，金屬離子可加速這一反應(yīng)過程，同時(shí)pH值對(duì)其穩(wěn)定性影響也較大。所以在處方中加入抗氧劑、通入二氧化碳、加入金屬離子絡(luò)合劑，同時(shí)加入碳酸氫鈉。在制備過程中應(yīng)防止與金屬用具接觸。三、試驗(yàn)內(nèi)容與操作藥劑學(xué)實(shí)驗(yàn)專業(yè)知識(shí)講座第19頁204．質(zhì)量檢驗(yàn)與評(píng)定(1)裝量：按中國藥典年版二部附錄檢驗(yàn)方法進(jìn)行，2ml安瓿檢驗(yàn)5支，每支裝量均不得少于其標(biāo)示量裝量。(2)澄明度：按衛(wèi)生部標(biāo)準(zhǔn)《澄明度檢驗(yàn)細(xì)則和判斷標(biāo)準(zhǔn)》要求檢驗(yàn)。采取傘棚式裝置，日光燈，無色溶液注射劑采取照度為1000～Lx裝置，有色溶液注射劑采取照度為～3000Lx裝置，檢品至人眼距離為20～25cm。取檢品數(shù)支，擦凈安瓿外壁，集中置于傘棚邊緣處，手持安瓿頸部使藥液輕輕翻轉(zhuǎn)，用目檢視藥液中有沒有肉眼可見玻屑、白點(diǎn)、纖維等異物，結(jié)果列于表2中。三、試驗(yàn)內(nèi)容與操作藥劑學(xué)實(shí)驗(yàn)專業(yè)知識(shí)講座第20頁214．質(zhì)量檢驗(yàn)與評(píng)定(3)pH值測定：應(yīng)為5.0～7.0（年版藥典二部附錄）。(4)含量測定：按年版藥典二部附錄測定，應(yīng)為標(biāo)示量90.0～110.0％。(5)熱原：取本品依法檢驗(yàn)（年版藥典二部附錄），劑量按家兔體重每1kg注射2ml，應(yīng)符合要求。（此項(xiàng)免做）(6)無菌檢驗(yàn)：按中國藥典年版二部附錄檢驗(yàn)，應(yīng)符合要求。（此項(xiàng)免做）(7)顏色：取本品，加水稀釋成每lml中含維生素