中國彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診治指南專家講座

DLBCL定義彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)為侵襲性大B淋巴細(xì)胞腫瘤，呈彌漫性生長。腫瘤細(xì)胞核與正常組織細(xì)胞核相近或大，細(xì)胞體積大于正常淋巴細(xì)胞兩倍。中國彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診治指南專家講座第1頁未分類:6%毛細(xì)胞白血病:0%脾邊緣區(qū)淋巴瘤:1%淋巴漿細(xì)胞性淋巴瘤:1%伯基特淋巴瘤:2%淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤:1%原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤:3%常見B-非霍奇金淋巴瘤LPIS,李小秋教授中國彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診治指南專家講座第2頁DLBCL臨床特征發(fā)生于任何年紀(jì)，高峰為50-70歲，男稍多于女淋巴結(jié)腫大。40%病變于結(jié)外，包含胃腸、皮膚、CN系統(tǒng)、軟組織和各臟器多為臨床III-IV期預(yù)后與年紀(jì)、分期、風(fēng)險(xiǎn)分組、LDH等相關(guān)

分子學(xué)或免疫組化亞型與預(yù)后相關(guān)：GCB型預(yù)后好于非GCB。中國彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診治指南專家講座第3頁DLBCL臨床異質(zhì)性-不一樣結(jié)外部位預(yù)后中國彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診治指南專家講座第4頁DLBCL

診療經(jīng)典免疫表型：泛B細(xì)胞表型：CD45+、CD20+、PAX5+、CD3-生發(fā)中心型：CD10+或BCL-6+，IRF4/MUM1-非生發(fā)中心型：CD10-、IRF4/MUM1+；或BCL-6-、IRF4/MUM1-診療有賴于病理檢驗(yàn)首次診療推薦切除或部分切除活檢針刺活檢僅限于無法進(jìn)行切除活檢時(shí)需聯(lián)合免疫組化、流式、PCR技術(shù)等免疫組化病理分型對臨床預(yù)后指導(dǎo)意義仍有爭議中國彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診治指南專家講座第5頁DLBCL分期AnnArbor/Cotswords分期系統(tǒng)I期侵犯單個(gè)淋巴結(jié)區(qū)域(I)侵犯單個(gè)結(jié)外部位(IE)II期侵犯2個(gè)或2個(gè)以上淋巴結(jié)區(qū)域，但均在膈肌同側(cè)(II)，可伴有同側(cè)不足結(jié)外器官侵犯(IIE)III期膈肌上下淋巴結(jié)區(qū)域都有侵犯(III)，可伴有結(jié)外器官侵犯(IIIE)或脾侵犯(IIIS)或二者均侵犯(IIIES)IV期在淋巴結(jié)、脾臟和咽淋巴環(huán)之外，一個(gè)或多個(gè)器官或組織廣受侵犯，伴有或不伴有淋巴結(jié)腫大等ListerTAetal.JofClinOnc1989;7(11):1630-6中國彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診治指南專家講座第6頁DLBCL體能狀態(tài)評分ECOG(美國東部腫瘤協(xié)作組)評分0正常生活1有癥狀，但不需要臥床，生活能自理250%以上時(shí)間不需要臥床，偶然需要照料350%以上時(shí)間需要臥床，需要特殊照料4臥床不起中國彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診治指南專家講座第7頁DLBCL預(yù)后判斷國際預(yù)后指數(shù)(IPI)風(fēng)險(xiǎn)分組風(fēng)險(xiǎn)數(shù)5年DFS5年OS低危0-170%73%低-中危250%51%高-中危349%43%高危4-540%26%年紀(jì)調(diào)整國際預(yù)后指數(shù)(aaIPI)風(fēng)險(xiǎn)分組風(fēng)險(xiǎn)數(shù)5年DFS5年OS低危056%83%低-中危144%69%高-中危237%46%高危321%32%年紀(jì)：>60歲體能狀態(tài)評分：2-4LDH：>正常值結(jié)外受累部位：>1個(gè)疾病分期：III或IV期

適合用于年紀(jì)<60歲患者體能狀態(tài)評分：2-4結(jié)外受累部位：>1個(gè)疾病分期：III或IV期

TheInternationalNon-Hodgkin'sLymphomaPrognosticFactorsProject.NEnglJMed.1993;29:987–94中國彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診治指南專家講座第8頁DLBCL分層標(biāo)準(zhǔn)低危預(yù)后良好aaIPI

=0無大包塊9%年輕(<60)老年(≥60歲)低危預(yù)后欠佳

aaIPI

=1或有大包塊13%中國彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診治指南專家講座第9頁DLBCL治療前評定

病史體格檢驗(yàn)：普通情況、行為狀態(tài)評分、全身淺表淋巴結(jié)、韋氏環(huán)、心肺、肝脾、腹部腫塊、全身皮膚體能狀態(tài)試驗(yàn)室檢驗(yàn)：三大常規(guī)、肝腎功效、ECG、LDH、β2-微球蛋白都應(yīng)骨髓活檢及穿刺，以明確是否存在骨髓受侵。>1.6cm乙肝相關(guān)檢驗(yàn)、DNA拷貝，HIV。丙肝檢驗(yàn)只需高?；颊咧袡z測影像學(xué)檢驗(yàn)全部患者做頸、胸部、腹部、盆腔CT。推薦做PET-CT替換CT。原發(fā)于鼻腔和韋氏環(huán)時(shí)做頭頸部CT胃腸道受侵時(shí)做胃腸鏡中樞神經(jīng)受侵時(shí)做腰穿以及顱腦MRI中國彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診治指南專家講座第10頁DLBCL治療歷程

FisherRI,etal.NEnglJMed1993;328:1002–6美羅華問世前，DLBCL標(biāo)準(zhǔn)方案為6-8周期CHOP，約1/3患者可取得5年生存。隨即出現(xiàn)更強(qiáng)烈化療方案卻未能深入提升患者生存率，而毒性顯著增加。

年以后，伴隨美羅華引入，R-CHOP極大提升了DLBCL生存率，成為了DLBCL治療金標(biāo)準(zhǔn)。中國彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診治指南專家講座第11頁DLBCL患者一線治療推薦老年DLBCL患者一線治療推薦：8R+6CHOP14/CHOP21年輕DLBCL患者一線治療推薦：預(yù)后良好年輕患者6-8R+4-6CHOP(aaIPI=0,無大包塊)預(yù)后欠佳年輕患者8R+6-8CHOP21/CHOP(E)14(aaIPI=1和/或有大包塊)年輕高?；颊?R+6-8CHOPE

(aaIPI≥2)中國彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診治指南專家講座第12頁支持臨床研究數(shù)據(jù)8R+CHOP21—

GELALNH98-5研究8R+CHOP14—RICOVER-60研究8R+CHOP14vs.8R+CHOP21—NCRIUK研究中國彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診治指南專家講座第13頁N=399初治DLBCL60-80歲II、III、IV期PS0-28xCHOP-21隨機(jī)分組CHOP: 環(huán)磷酰胺：750mg/m2

多柔比星：50mg/m2

長春新堿：1.4mg/m2

強(qiáng)松：40mg/m2/dayx5daysR-CHOP:CHOP+美羅華375mg/m2

,d1CoiffierB,etal.Blood(ASHAnnualMeetingAbstracts),Nov;114:3741GELALNH98-5研究設(shè)計(jì)

1998年，歐洲成年淋巴瘤研究組－GELA發(fā)起了LNH98-5研究，用以探索免疫化療一線治療老年DLBCL患者有效與安全性中國彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診治指南專家講座第14頁100806040200R+CHOP21（n=202）CHOP21（n=197）76%63%P=0.0058R+CHOP顯著提升CR/CRuCR+CRu（%）CoiffierB,etal.Blood(ASHAnnualMeetingAbstracts),Nov;114:3741GELALNH98-5：近期緩解率中國彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診治指南專家講座第15頁(n=202)(n=197)CoiffierB,etal.Blood(ASHAnnualMeetingAbstracts),Nov;114:374153%35%GELALNH98-5：長生存數(shù)據(jù)更新死于心血管疾病：CHOP;10;R-CHOP;164.9y3.5y8.4yRCHOP顯著延長中位生存期至8.4年，10年OS提升16%中國彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診治指南專家講座第16頁隨機(jī)分組PfreundschuhM,etal.LancetOncol.Feb;9(2):105-16N=1222初治侵襲性B-NHL

(DLBCL:80%)IPI0-2：60%I–IV期61–80歲RICOVER-60研究設(shè)計(jì)8療程美羅華給藥時(shí)間:1,15,29,43,57,71,85,99中國彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診治指南專家講座第17頁完全緩解率*(%)10050068%72%78%*76%6×CHOP14（n=307）8×CHOP14（n=305）8×R+6×CHOP14（n=306）8×R+8×CHOP14（n=304）8R+6CHOP14取得最高CR率*與6×CHOP14治療組相比，P=0.0069PfreundschuhM,etal.LancetOncol.Feb;9(2):105-16RICOVER-60：近期緩解率中國彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診治指南專家講座第18頁總生存率（%）總生存期（月）*與6×CHOP14治療組相比，P=0.01818×R+6×CHOP14*(n=306)8×R+8×CHOP14(n=304)8×CHOP14(n=305)6×CHOP14(n=307)8R+6CHOP143年OS提升了12%PfreundschuhM,etal.LancetOncol.Feb;9(2):105-1678%72%68%66%RICOVER-60：3年總生存率中國彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診治指南專家講座第19頁3,4:p=0.561 1:6xCHOP-14 2:8xCHOP-14 3:6xCHOP-14+8xR 4:8xCHOP-14+8xR66%63%53%47%PfreundschuhM,etal.ASHAbs.205

3年無事件生存RICOVER-60：3年EFS中國彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診治指南專家講座第20頁DLBCL

一線治療推薦

老年DLBCL患者一線治療推薦考慮給8R-6/8XCHOP21超高齡（>80y）

無心功效不全：6xR-miniCHOP21

有心功效不全：慎用阿霉素中國彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診治指南專家講座第21頁DLBCL患者一線治療推薦

老年DLBCL患者一線治療推薦：8R+6CHOP14/CHOP21年輕DLBCL患者一線治療推薦：預(yù)后良好年輕患者6-8R+4-6CHOP21(aaIPI=0,無大包塊)預(yù)后欠佳年輕患者8R+6-8CHOP21/CHOP(E)14(aaIPI=1和/或有大包塊)年輕高?；颊?R+6-8CHOPE

(aaIPI≥2)中國彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診治指南專家講座第22頁100806040200生存率(%)0 2 4 6 8 10年80.0%(95%CI:75.3%-83.9%)90.1%(95%CI:86.4%-92.9%)R-CHOP樣(n=413)CHOP樣(n=410)p=0.0004MichaelPfreundschuh,EvelynKuhnt,LorenzTrümper,etal.LancetOncol;12:1013–22MInT研究證實(shí)

美羅華?-CHOP樣顯著延長患者六年OSMInT研究是18個(gè)國家教授組成美羅華?國際多中心臨床試驗(yàn)，比較美羅華聯(lián)合CHOP樣方案相對CHOP樣方案在18-60歲年輕DLBCL患者中療效隨機(jī)III期臨床研究。中國彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診治指南專家講座第23頁100806040200無進(jìn)展生存率(%)0 2 4 6 8 10年63.9%(95%CI:58.4%-68.9%)80.2%(95%CI:75.4%-84.1%)R-CHOP樣(n=413)CHOP樣(n=410)p<0.0001MichaelPfreundschuh,EvelynKuhnt,LorenzTrümper,etal.LancetOncol;12:1013–22MInT研究證實(shí)

美羅華?-CHOP樣顯著延長患者六年P(guān)FS中國彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診治指南專家講座第24頁0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0無事件生存率024487296120月P=0.00484.2%70.7%1.00.00.10.20.30.40.50.60.70.80.9無進(jìn)展生存率024487296120月76.7%89.5%P=0.00294.8%88.1%P=0.0170.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0總生存率024487296120預(yù)后欠佳:aaIPI=1和或伴大包塊預(yù)后良好:aaIPI=0且無大包塊EFSPFSOS月預(yù)后欠佳患者療效仍需提升，提醒6療程美羅華療程不足MPfreundschuhetal.ASH6R-CHOP-likevs.CHOP-likeMInT研究隨訪6年亞組分析中國彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診治指南專家講座第25頁近期療效R-CHOEP優(yōu)于RCHOP年輕高危DLBCL患者強(qiáng)化誘導(dǎo)治療丹麥回顧多中心自-年159例18-60歲中高危DLBCL患者給予RCHOP-14vsRCHOEP-14療效與生存中國彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診治指南專家講座第26頁

A.OGangetal,AnnalsofOncology,23:147–153,年輕高危DLBCL患者強(qiáng)化誘導(dǎo)治療遠(yuǎn)期療效R-CHOEP優(yōu)于RCHOP75%62%OS70%58%PFS中國彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診治指南專家講座第27頁DLBCL患者一線治療推薦

老年DLBCL患者一線治療推薦：8R+6CHOP14/CHOP21年輕DLBCL患者一線治療推薦：預(yù)后良好年輕患者6-8R+4-6CHOP(aaIPI=0,無大包塊)預(yù)后欠佳年輕患者8R+6-8CHOP21/CHOP(E)14(aaIPI=1和/或有大包塊)年輕高?；颊?R+6-8CHOPE

(aaIPI≥2)中國彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診治指南專家講座第28頁DLBCL

一線治療推薦年輕DLBCL患者一線治療推薦：年輕低?；颊?XR-CHOP21aaIPI=0年輕低?；颊?XR-CHOP21aaIPI=1同時(shí)伴大包塊（>7.5CM）結(jié)束后再加受累野放療或直接高強(qiáng)度R-ACVBP年輕高?；颊哌€未標(biāo)準(zhǔn)，

提議R-CHOP基礎(chǔ)上(aaIPI≥2)增加藥品或密度。CR后ABCT.

中國彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診治指南專家講座第29頁美羅華時(shí)代各年紀(jì)段病人均受益

-加拿大10年4021例DLBCL患者年紀(jì)＜60年紀(jì)60-79年紀(jì)≥8076%67%P=0.00252%41%32%27%P=0.02P=0.36中國彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診治指南專家講座第30頁復(fù)發(fā)/難治性DLBCL>30%DBLCL患者最終復(fù)發(fā)大部分在治療后早期復(fù)發(fā)一部分患者在治療后5年甚至更長時(shí)間復(fù)發(fā)晚期復(fù)發(fā)患者即使初治時(shí)臨床特征很好，復(fù)發(fā)后依然預(yù)后較差中國彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診治指南專家講座第31頁復(fù)發(fā)/難治性DLBCL治療推薦二線化療方案±美羅華完全或部分緩解干細(xì)胞移植支持下的大劑量化療±局部放療(30-40Gy)病情穩(wěn)定或進(jìn)展臨床試驗(yàn)最佳支持治療與CHOP無交叉耐藥具備移植條件不具備移植條件或中國彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診治指南專家講座第32頁二線方案眾多，但依然缺乏標(biāo)準(zhǔn)方案擬行干細(xì)胞移植患者DHAP（地米/順鉑/阿糖胞苷）±美羅華ESHAP(vp16/甲強(qiáng)龍/阿糖/順鉑)±美羅華GDP（吉西他濱/順鉑/地米）±美羅華GemOX（吉西他濱/奧沙利鉑）±美羅華ICE(異環(huán)/卡鉑/vp16)±美羅華MINE（美司鈉/異環(huán)/米托/vp16）±美羅華不計(jì)劃干細(xì)胞移植患者臨床試驗(yàn)來那度胺美羅華CEPP+美羅華EPOCH+美羅華中國彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診治指南專家講座第33頁中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防鼻旁竇、睪丸、骨髓和乳腺淋巴瘤患者應(yīng)接收CNS預(yù)防治療中高危、高危患者，尤其兩個(gè)及以上部位結(jié)外累及或LDH升高患者，有CNS侵犯風(fēng)險(xiǎn)。——這類患者需要預(yù)防治療預(yù)防：4–8次鞘內(nèi)注射MTX±Ara-C或3-3.5g/M2全身MTX給與如CNS實(shí)質(zhì)受累：應(yīng)全身MTX加入治療方案有軟腦膜受累：4–8次鞘注MTX±Ara-C

±3-3.5g/M2全身MTX中國彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診治指南專家講座第34頁并發(fā)癥處理并發(fā)癥處理方法心臟毒性控制蒽環(huán)類藥品累積總量并使用右丙亞胺保護(hù)心臟。老年患者尤為主要。阿霉素總量<450-550mg/m2,表阿霉素總量<900mg/m2，吡柔比星總量<900mg/m2,米托蒽醌總量<140mg/m2中國彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診治指南專家講座第35頁并發(fā)癥處理并發(fā)癥處理乙肝病毒再激活全部接收化療或美羅華治療患者，應(yīng)檢測HBsAg。如陽性則檢驗(yàn)病毒載量，并開啟適當(dāng)抗病毒治療。假如HBV-DNA<IU，或化療一年內(nèi)，可選拉米夫定。反之選恩替卡韋。治療期間應(yīng)親密監(jiān)測乙肝相關(guān)指標(biāo)。完成治療后最少六個(gè)月內(nèi)仍需繼續(xù)抗病毒治療。盡可能抵達(dá)肝病治療終點(diǎn)。中國彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診治指南專家講座第36頁DLBCL隨訪第一年每3個(gè)月1次第二年每6個(gè)月1次第三年及以后每年1次復(fù)查項(xiàng)目：血常規(guī)、肝腎功效、LDH、β2-MG、ECG、腹部B超、胸片或CT及其它必要檢驗(yàn)。

時(shí)間：

內(nèi)容：中國彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診治指南專家講座第37頁療效標(biāo)準(zhǔn)非PET-CTPET-CT中國彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診治指南專家講座第38頁非PET-CT治療反應(yīng)體查淋巴結(jié)淋巴結(jié)腫塊骨髓*CR正常正常正常正常CRu正常正常正常不確定正常正常縮小75%以上正?；虿淮_定PR正常正常正常陽性正?？s小50%以上縮小50%以上無關(guān)肝脾縮小縮小50%以上縮小50%以上無關(guān)復(fù)發(fā)或進(jìn)展肝/脾增大，新病灶新發(fā)或增大新發(fā)或增大復(fù)發(fā)*骨髓穿刺及活檢僅在治療前陽性或治療中有異常血象等臨床指征時(shí)才進(jìn)行。--不論治療前病變范圍怎樣，治療后均需做胸腹盆腔CT。ChesonBDetal.JClinOncol1999;17:1244中國彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診治指南專家講座第39頁修正療效標(biāo)準(zhǔn)(含PET-CT)療效定義淋巴結(jié)腫大肝、脾骨髓CR完全緩解全部病灶證據(jù)均消失1.治療前FDG高親和性或PET陽性；PET陰性任何大小淋巴結(jié)；2.FDG親和性不定或PET陰性，CT顯示病灶縮小至正常大小不能觸及，結(jié)節(jié)消失重復(fù)活檢結(jié)果陰性；假如形態(tài)學(xué)不能確診，需要免疫組化結(jié)果陰性PR部分緩解可測量病灶縮小，無新病灶6個(gè)最大病灶SPD縮小≥50%；其它結(jié)節(jié)大小未增加1.治療前FDG高親和性或PET陽性；原受累部位有1或多個(gè)PET陽性病灶2.FDG親和性不定或PET陰性；CT顯示病灶縮小結(jié)節(jié)SPD（或單個(gè)結(jié)節(jié)最大橫徑）縮小≥50%；肝脾沒有增大假如治療前陽性，則不作為療效判斷標(biāo)準(zhǔn)；細(xì)胞類型應(yīng)該明確SPD：最大垂直徑乘積之和ChesonBDetal.JClinOncol;25(5):579-86中國彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診治指南專家講座第40頁修正療效標(biāo)準(zhǔn)(含PET-CT)療效定義結(jié)內(nèi)腫塊肝、脾骨髓SD疾病穩(wěn)定未達(dá)CR、PR或進(jìn)展1.治療前FDG高親和性或PET陽性；治療后原病灶仍為PET陽性；CT或PET顯示沒有新病灶；2.FDG親和性不定或PET陰性；CT顯示原病灶大小沒有改變--復(fù)發(fā)或進(jìn)展（PD）任何新增加病灶或原病灶，直徑增大