藥物的溶出速率和其影響因素

第二章藥品吸收第一節(jié)口服給藥藥品吸收2.藥品溶出速率2.1藥品溶出理論（了解）2.2影響藥品溶出藥品理化性質(zhì)（重點(diǎn)掌握）3.藥品在胃腸道中穩(wěn)定性(了解）藥物的溶出速率和其影響因素第1頁2.藥品溶出速率Dissolutionrate溶出：藥品經(jīng)崩解、分散后溶于吸收部位體液過程

溶出速率：在一定溶出條件下，單位時(shí)間藥品溶解量。崩解溶出溶于吸收部位體液漏槽狀態(tài)（sinkstate）意義：難溶性藥品吸收限速過程CsC藥物的溶出速率和其影響因素第2頁2.1藥品溶出理論1.溶出速率理論：在一定溶出條件下，單位時(shí)間藥品溶解量。Noyes-Whitney方程：在胃腸道中，溶出藥品不停地透膜吸收入血，形成漏槽狀態(tài)（sinkstate）。與Cs相比，C值是很小，即Cs>>C，C值可忽略不計(jì)。

dC/dt=DA(Cs-C)/h≈DACs/h(2-6)D為溶解藥品擴(kuò)散系數(shù)，A為藥品顆粒表面積,h為擴(kuò)散層厚度。因?yàn)槟骋惶囟ㄋ幤吩诠潭ㄈ艹鰲l件下，其D和h為一定值，可用該藥品溶出速度常數(shù)κ來表示，即：κ=D/h則式（2-6）可簡化為：

dC/dt=κACs(2-7)

從式(2-7)可知，溶出速度dC/dt與藥品溶出速度常數(shù)κ，固體藥品顆粒表面積（A）和藥品溶解度（Cs）成正比。增加藥品表面積，改進(jìn)藥品溶解度可提升藥品溶出速率。藥物的溶出速率和其影響因素第3頁2.2影響溶出藥品理化性質(zhì)（重點(diǎn)掌握）（1）藥品溶解度溶解度與溶出速度呈正比藥品溶解度是影響其溶出行為首要原因。難溶性弱酸或弱堿性藥品可制成其強(qiáng)堿或強(qiáng)酸鹽來提高Cs

，從而增加溶出速度。其它增溶方法：制備包合物、處方中加入表面活性劑等不一樣理化性質(zhì)與生理原因會(huì)影響藥品在胃腸道中溶解度。這些原因包含：藥品結(jié)晶形式、親執(zhí)行和pK、表面活性劑增溶、攝入食物以及胃腸道pH。比如：甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲鈉鹽dC/dt0.21mg/(cm2

h)1069mg/(cm2

h)口服4h1h

血糖降低20%血糖降低40%藥物的溶出速率和其影響因素第4頁1）.多晶性（Polymorphism）定義：化學(xué)結(jié)構(gòu)相同藥品，因?yàn)榻Y(jié)晶條件不一樣，可得到數(shù)種晶格排列不一樣晶型，這種現(xiàn)象稱為多晶型（polymorphism）。多晶型包含：穩(wěn)定型、亞穩(wěn)定型、和無定型。多晶型穩(wěn)定型：墑小、熔點(diǎn)高、溶解度小、溶出速度慢無定型：與上相反亞穩(wěn)定型：介于二者之間，常溫下較穩(wěn)定可遲緩漸變成穩(wěn)定型

注意：1）制劑常選亞穩(wěn)定型、無定型2）晶型可轉(zhuǎn)變：熔融和加熱、粉碎與研磨、貯存藥物的溶出速率和其影響因素第5頁案例1975年以前，我國生產(chǎn)氯霉素棕櫚酸酯（無味氯霉素）原料、片劑及膠囊劑均無治療作用。A型熔點(diǎn)較高為91~93℃，其結(jié)構(gòu)中酯鍵水解速度慢，會(huì)造成吸收不良而喪失藥理活性，屬無效型；B型熔點(diǎn)較低為86~87℃，這種結(jié)晶型輕易為酯酶水解，且速度較快，能夠釋放出有效氯霉素而被機(jī)體吸收。研究發(fā)覺：具A、B、C三種晶型及無定型；藥物的溶出速率和其影響因素第6頁有機(jī)化合物中多晶型較普遍；新藥制劑研究時(shí)，普通選取亞穩(wěn)定型；例：磺胺甲氧嘧啶混懸劑

磺胺甲氧嘧啶Ⅱ磺胺甲氧嘧啶Ⅲ（亞穩(wěn)定型）（穩(wěn)定型）

減緩辦法：加入高分子化合物：Tween80MCPVPCMC-Na阿拉伯膠藥物的溶出速率和其影響因素第7頁

制成無定型藥品

普通，無定型藥品溶解時(shí)不需要克服結(jié)晶能。所以溶解速度比結(jié)晶型快，療效也更優(yōu)。藥物的溶出速率和其影響因素第8頁2）表面活性劑表面活性劑可增加藥品溶解度經(jīng)過藥品lgP和水相中溶解度能預(yù)測溶解度增加11種非甾體類藥品增溶比與lgP間關(guān)系藥物的溶出速率和其影響因素第9頁3）pH與pKa弱酸與弱堿溶解度由它們解離常數(shù)決定，即pKa和溶劑pH。特征溶解度指是游離型酸或堿化合物溶解度。溶解度改變，可用下式計(jì)算：弱酸性藥品S=S0×(1+Ka/[H﹢])弱堿性藥品S=S0×(1+[H﹢])/Ka)S為依賴于溶解度，S0是藥品解離度，Ka是解離常數(shù)所以，胃腸道pH是影響可離子化藥品最主要原因之一。藥物的溶出速率和其影響因素第10頁實(shí)例：胃腸道各區(qū)pH改變顯著：禁食時(shí)胃pH為1-2，小腸上端pH為5-6.5，對于弱堿性藥品，假如進(jìn)食后馬上服用，因?yàn)槟苋菸锎嬖谑顾嵝詼p弱，減小藥品溶解度。弱酸類藥品，如呋塞米（pKa3.9），在餐前胃內(nèi)容物中是相對不溶，溶解現(xiàn)象首先發(fā)生在小腸上端。弱酸性藥品S=S0×(1+Ka/[H﹢])弱堿性藥品S=S0×(1+[H﹢])/Ka)藥物的溶出速率和其影響因素第11頁4）形成復(fù)合物經(jīng)過絡(luò)合助溶作用可增加藥品溶解度，如咖啡因與安息香鹽或水楊酸1:1絡(luò)合。藥品與環(huán)糊精形成包合物也可增加藥品溶解度。某種藥品帶有溶媒而組成結(jié)晶稱為溶劑化物。

溶劑是水則稱為水合物溶劑是有機(jī)物則稱為有機(jī)溶劑化物無水稱為無水物

藥品在水中溶解度和溶解速度為

水合物<無水物<有機(jī)溶媒化物5)溶劑化物藥物的溶出速率和其影響因素第12頁通常無水物比水合物溶出快，所以在制備溶液劑時(shí)，應(yīng)考慮溶液濃度低于水合物溶解度，防止溶質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定水合物而析出結(jié)晶

水合物〈無水物〈有機(jī)化合物藥物的溶出速率和其影響因素第13頁（2）溶出有效面積粒子大?。篠=(6/d)×(W/D)S=（6/d）

（W/D）粒徑和表面積關(guān)系：粒徑藥品重量藥品密度粒徑和比表面積成反比減小粒徑辦法：微粉化、固體分散技術(shù)意義：藥品微粉化（＜5μm）→吸收↑例：藥典要求，用于生產(chǎn)灰黃霉素制劑原料藥粒度<5μm≥85%,偶見50μm顆粒藥物的溶出速率和其影響因素第14頁（2）溶出有效面積：以下影響溶出有效面積，進(jìn)而影響藥品溶出速率。溶出有效面積1、粒子大?。篠=(6/d)×(W/D)2、潤濕：疏水性藥品難以被水潤濕，接觸角大，造成藥品與體液接觸面積小，影響藥品溶出。3、溶出體積：溶出體積增加可增大濃度差，使溶出速度增加。4、擴(kuò)散能力：Stokes-Einstein方程可描述擴(kuò)散速度和黏度之間關(guān)系：D=Κt/6πηΥ5、擴(kuò)散層厚度和溶出時(shí)間禁食狀態(tài)：胃腸道運(yùn)動(dòng)↓，內(nèi)容物停滯，擴(kuò)散層界限↑，藥品轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間↑進(jìn)食狀態(tài)：食物引發(fā)胃腸收縮↑，混合效率↑，擴(kuò)散層厚度↓，擴(kuò)散和吸收速率可能比禁食↑藥物的溶出速率和其影響因素第15頁3.藥品在胃腸道中穩(wěn)定性（了解）（1）受胃腸道pH影響硝酸甘油片和硝酸戊四醇酯，口服后，水解失效，療效很低（2）受胃腸道酶（上皮細(xì)胞內(nèi)酶系、腸內(nèi)菌叢）降解作用阿司匹林脫乙?；⑺畻铛０放c葡萄糖醛酸結(jié)合、左旋多巴反應(yīng)及蛋白、多肽類藥品等得酶解破壞。預(yù)防藥品在胃腸道不穩(wěn)定方法制成藥品衍生物和前體藥品，提升藥品穩(wěn)定性

青霉素——氨芐青霉素紅霉素——紅霉素丙酸酯竹桃霉素——三乙酰竹桃霉素在胃中穩(wěn)定制劑包衣技術(shù)也是預(yù)防