經(jīng)皮吸收制劑

經(jīng)皮吸收制劑經(jīng)皮吸收制劑第1頁(yè)本章學(xué)習(xí)要求：掌握經(jīng)皮吸收制劑概念、特點(diǎn)、基礎(chǔ)組成和分類。掌握經(jīng)皮吸收制劑中藥品經(jīng)皮吸收。熟悉經(jīng)皮吸收制劑常見(jiàn)材料和制備方法。經(jīng)皮吸收制劑第2頁(yè)主要內(nèi)容第一節(jié)概述第二節(jié)皮膚解剖生理特點(diǎn)第三節(jié)藥品經(jīng)皮膚吸收過(guò)程第四節(jié)影響藥品經(jīng)皮吸收原因第五節(jié)促進(jìn)藥品經(jīng)皮吸收方法經(jīng)皮吸收制劑第3頁(yè)第一節(jié)概述

一、經(jīng)皮給藥技術(shù)和經(jīng)皮給藥制劑經(jīng)皮給藥技術(shù)（TDDT）是指經(jīng)皮膚敷貼方式給藥，應(yīng)用藥劑學(xué)、物理學(xué)或化學(xué)方法及伎倆，促進(jìn)藥品穿過(guò)皮膚，由毛細(xì)血管吸收進(jìn)入體循環(huán)并到達(dá)有效血藥濃度，實(shí)現(xiàn)疾病治療或預(yù)防給藥技術(shù)。應(yīng)用經(jīng)皮給藥技術(shù)制成給藥系統(tǒng)稱為經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（TDDS）或經(jīng)皮治療系統(tǒng)（TTS）。經(jīng)皮吸收制劑第4頁(yè)經(jīng)皮給藥系統(tǒng)普通指透皮貼劑（dermalpatch）。一樣經(jīng)皮膚給藥而僅在皮膚或皮下局部組織發(fā)揮作用外用制劑在處方設(shè)計(jì)、生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制等方面與TDDT有較大區(qū)分。如軟膏劑、硬膏劑、涂劑和氣霧劑等。經(jīng)皮吸收制劑第5頁(yè)1．優(yōu)點(diǎn)

（1）防止了口服給藥可能發(fā)生肝臟首過(guò)效應(yīng)和胃腸道降解失活，提升了治療效果。比如，硝酸甘油口服給藥，90%被肝臟破壞。舌下給藥，維持時(shí)間很短。而硝酸甘油TDDS可維持24h有效濃度。（2）延長(zhǎng)作用時(shí)間，降低用藥次數(shù)。大多數(shù)TDDS只需1星期用藥1次，如東莨菪堿、雌二醇、可樂(lè)定等。而普通口服緩釋、控釋制劑維持有效作用時(shí)間不會(huì)超出24h。經(jīng)皮吸收制劑第6頁(yè)（3）維持恒定血藥濃度，防止口服給藥引發(fā)血藥濃度峰谷現(xiàn)象，降低毒副作用。一天屢次給藥，血藥濃度峰谷現(xiàn)象極難防止，而TDDS利用相對(duì)固定皮膚部位給藥，在用藥期間吸收速度和吸收總量不會(huì)出現(xiàn)顯著改變。（4）使用方便，能夠隨時(shí)中止給藥，改進(jìn)病人用藥順應(yīng)性。去掉給藥系統(tǒng)后，血藥濃度下降，尤其適合用于嬰兒、老人或不宜口服病人。經(jīng)皮吸收制劑第7頁(yè)2．缺點(diǎn)

（1）皮膚是限制體外物質(zhì)吸收進(jìn)入體內(nèi)生理屏障，大多數(shù)藥品透過(guò)該屏障速度都很小。普通給藥后幾h才能起效，且多數(shù)藥品不能到達(dá)有效治療濃度。每日劑量超出5mg藥品就已經(jīng)不輕易制備成理想TDDS。即使能夠經(jīng)過(guò)擴(kuò)充給藥面積來(lái)增加透皮程度，但這種方法會(huì)增加皮膚刺激性反應(yīng)發(fā)生可能性，病人多不愿意接收。一些本身對(duì)皮膚有刺激性和過(guò)敏性藥品不宜設(shè)計(jì)成TDDS。經(jīng)皮吸收制劑第8頁(yè)（2）TDDS是一類吸收不完全制劑，即在要求用藥時(shí)間內(nèi)僅有個(gè)別藥量由系統(tǒng)釋放和吸收。而剩下藥品隨TDDS系統(tǒng)被撕離而丟棄?；|(zhì)型經(jīng)皮給藥控釋系統(tǒng)藥品分散在基質(zhì)并經(jīng)過(guò)基質(zhì)擴(kuò)散給藥。要取得穩(wěn)定給藥速率，必須維持藥庫(kù)表面藥品濃度恒定。但伴隨藥品釋放，藥庫(kù)表面藥品濃度不停減小，從而給藥速率降低。為了到達(dá)恒定給藥速率，基質(zhì)型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)藥品含量往往遠(yuǎn)大于實(shí)際給藥量，以確保藥庫(kù)濃度恒定。比如，標(biāo)示量為25mg每24h用藥一次硝酸甘油TDDS大約只有5mg被吸收，占給藥總量20%，而80%浪費(fèi)掉了。經(jīng)皮吸收制劑第9頁(yè)1999年透皮制劑銷售總額約為11億美元，增至13億美元，為30億美元，透皮釋藥系統(tǒng)藥品市場(chǎng)增加前景非常樂(lè)觀。二、經(jīng)皮給藥發(fā)展皮膚用藥過(guò)去主要用于治療皮膚局部疾病1987年首創(chuàng)產(chǎn)品東莨菪堿透皮貼劑經(jīng)皮吸收制劑第10頁(yè)透皮釋藥系統(tǒng)是當(dāng)代給藥系統(tǒng)研發(fā)主要組成個(gè)別。美國(guó)醫(yī)藥界認(rèn)為，在今后幾十年內(nèi)，有1/3現(xiàn)用藥將開(kāi)發(fā)對(duì)應(yīng)透皮吸收制劑品種。

透皮釋藥系統(tǒng)作用時(shí)間較長(zhǎng)，所以適合一些需要維持血藥濃度和用藥方便性要求較高疾病治療，如糖尿病，哮喘，心血管疾病、精神疾病、止痛藥、避孕藥等。經(jīng)皮吸收制劑第11頁(yè)國(guó)外：東莨菪堿、硝酸甘油、雌二醇、芬太尼、煙堿、可樂(lè)定、睪酮、硝酸異山梨酯、左炔諾酮等。我國(guó)：東莨菪堿、硝酸甘油、可樂(lè)定、雌二醇、芬太尼、尼古丁經(jīng)皮吸收制劑第12頁(yè)各種經(jīng)皮給藥制劑經(jīng)皮吸收制劑第13頁(yè)第二節(jié)皮膚解剖生理特點(diǎn)

皮膚是人體最大、最主要器官之一。成人皮膚總面積為1.5～2.2m2，占體重14%～16%。皮膚主要由表皮（epidermis）、真皮（dermis）和皮下組織（subcutaneoustissue）組成，還有從屬器（毛囊、汗腺、皮脂腺）。皮膚表面有一層脂質(zhì)稱表面類脂（skinsurfacelipids），主要起源于皮脂腺分泌和皮膚脫落表皮細(xì)胞。除此之外，皮膚表面還有成纖維細(xì)胞分泌糖蛋白及微生物。經(jīng)皮吸收制劑第14頁(yè)皮膚自外向內(nèi)分為表皮、真皮和皮下組織三個(gè)別經(jīng)皮吸收制劑第15頁(yè)1．表皮表皮基層由一單層有核骰狀活性細(xì)胞組成，覆蓋在基底膜上，藥品生物轉(zhuǎn)化多在這些細(xì)胞中進(jìn)行。表皮細(xì)胞間脂質(zhì)骨架結(jié)構(gòu)復(fù)雜，在窄小細(xì)胞間交替分布著親水區(qū)和親脂區(qū)，磷脂和糖鞘脂類等極性脂質(zhì)主要存在于表皮基層，而膽固醇等非極性脂質(zhì)主要分布在角質(zhì)層。角質(zhì)層中親脂區(qū)幾乎全部由飽和脂質(zhì)組成，水和多數(shù)化合物難以透過(guò)。經(jīng)皮吸收制劑第16頁(yè)2．真皮真皮位于表皮和皮下脂肪組織之間。皮膚從屬器（毛囊、汗腺、皮脂腺）存在于其中。真皮之中還存在著豐富毛細(xì)血管網(wǎng)，透皮貼劑主要吸收部位在真皮。另外，真皮內(nèi)尚含有大量電解質(zhì)和水分，并有豐富神經(jīng)末梢。經(jīng)皮吸收制劑第17頁(yè)3．皮膚從屬器皮膚從屬器包含毛囊、汗腺、皮脂腺，為透皮吸收次要路徑。但一些離子型藥品和水溶性藥品，難于經(jīng)過(guò)富含類脂角質(zhì)層，皮膚從屬器是該類型藥品經(jīng)過(guò)皮膚主要通道。4．皮下組織皮下組織是一個(gè)脂肪組織，主要成份為六種脂肪酸：肉豆蔻酸、油酸、硬脂酸、亞麻二烯酸和十六碳烯酸。皮下組織可作為脂溶性藥品貯庫(kù)。經(jīng)皮吸收制劑第18頁(yè)第三節(jié)藥品經(jīng)皮吸收過(guò)程

藥品經(jīng)皮吸收路徑藥品經(jīng)皮吸收是指藥品從經(jīng)皮吸收制劑中釋放出來(lái)，穿過(guò)皮膚進(jìn)入血液循環(huán)過(guò)程。藥品滲透經(jīng)過(guò)皮膚吸收進(jìn)入體循環(huán)路徑有兩條

經(jīng)皮吸收制劑第19頁(yè)藥品經(jīng)過(guò)皮膚吸收路徑

經(jīng)皮吸收制劑第20頁(yè)表皮路徑即透過(guò)角質(zhì)層和表皮進(jìn)入真皮被毛細(xì)血管吸收進(jìn)入體循環(huán)，這是藥品經(jīng)皮吸收主要路徑。在這條路徑中，藥品能夠穿過(guò)角質(zhì)層細(xì)胞抵達(dá)活性表皮，也能夠經(jīng)過(guò)角質(zhì)層細(xì)胞間抵達(dá)活性表皮。因?yàn)榻琴|(zhì)層細(xì)胞擴(kuò)散阻力大，所以，藥品分子主要由細(xì)胞間擴(kuò)散經(jīng)過(guò)角質(zhì)層。經(jīng)皮吸收制劑第21頁(yè)藥品經(jīng)過(guò)皮膚另一條路徑是經(jīng)過(guò)皮膚從屬器吸收，即經(jīng)過(guò)毛囊、皮脂腺和汗腺。藥品經(jīng)過(guò)皮膚從屬器穿透速度要比表皮路徑快，但皮膚從屬器在皮膚表面所占面積只有0.1%左右，所以，不是藥品經(jīng)皮吸收主要路徑。經(jīng)皮吸收制劑第22頁(yè)第四節(jié)影響藥品經(jīng)皮吸收原因

一、藥品理化性質(zhì)影響1．分子量影響小分子藥品輕易透皮吸收，即小分子滲透比大分子快，相對(duì)分子質(zhì)量大于3000時(shí)不滲透，皮膚適于吸收分子量小物質(zhì)。2．熔點(diǎn)影響因?yàn)樗幤方?jīng)皮給藥過(guò)程主要是被動(dòng)擴(kuò)散過(guò)程，低熔點(diǎn)藥品濃度高，所以，低熔點(diǎn)藥品輕易透過(guò)皮膚。經(jīng)皮吸收制劑第23頁(yè)3．藥品分子形式影響分子型藥品較易透皮吸收，離子型藥品不易透皮吸收。4．油/水分配系數(shù)影響用于透皮吸收藥品在水中及在油中溶解度最好比較靠近。普通來(lái)說(shuō)，透皮系數(shù)開(kāi)始隨油/水分配系數(shù)增大而增大，但油/水分配系數(shù)大到一定程度時(shí)，透皮系數(shù)反而下降。經(jīng)皮吸收制劑第24頁(yè)5．藥品濃度影響皮膚吸收藥品量，普通受藥品在賦形劑中濃度改變影響，濃度越高，單位體積藥品分子密度越大，相對(duì)滲透壓越大，吸收通透越好。經(jīng)皮吸收制劑第25頁(yè)二、生理原因影響

不一樣性別、不一樣年紀(jì)、不一樣部位皮膚透皮吸收性能不一樣，正常皮膚與病變皮膚亦有較大差異。藥品經(jīng)皮吸收存在著個(gè)體差異，不一樣個(gè)體相同解剖部位皮膚滲透性可能相差很大。人種之間皮膚滲透性存在差異，白人皮膚滲透性大。經(jīng)皮吸收制劑第26頁(yè)皮膚水化改變皮膚滲透性。水化角質(zhì)層密度降低，滲透性變大。角質(zhì)層中角蛋白與水有一定結(jié)合能力，角質(zhì)層吸收水分后使皮膚水化，引發(fā)角質(zhì)層細(xì)胞膨脹，使結(jié)構(gòu)變得疏松，皮膚滲透性變大。經(jīng)皮吸收制劑第27頁(yè)環(huán)境相對(duì)濕度亦可能影響角質(zhì)層含水量。在非常低相對(duì)濕度下，皮膚變得干燥、無(wú)彈性，當(dāng)環(huán)境相對(duì)濕度高時(shí)皮膚變軟。經(jīng)皮吸收制劑第28頁(yè)皮膚屏障作用在皮膚病變時(shí)發(fā)生破壞經(jīng)皮吸收制劑第29頁(yè)三、制劑原因影響

1．給藥系統(tǒng)性質(zhì)劑型能很大程度上影響藥品釋放性能，藥品從給藥系統(tǒng)中越輕易釋放，越有利于藥品吸收。普通凝膠劑、乳劑型軟膏中藥品釋放較快，骨架型經(jīng)皮貼片中藥品釋放較慢。經(jīng)皮吸收制劑第30頁(yè)2．制劑處方影響給藥系統(tǒng)組成亦影響藥品釋放性能。制劑處方中成份如表面活性劑、藥品濃度與系統(tǒng)面積等都會(huì)影響藥品經(jīng)皮吸收。經(jīng)皮吸收制劑第31頁(yè)（1）基質(zhì)影響溶解和分散藥品介質(zhì)影響藥品溶解度、藥品釋放和藥品在給藥系統(tǒng)和皮膚之間分配。有介質(zhì)會(huì)影響皮膚滲透性，介質(zhì)在穿透皮膚過(guò)程中與皮膚相互作用從而改變皮膚屏障性能。經(jīng)皮吸收制劑第32頁(yè)給藥系統(tǒng)內(nèi)pH