天然產(chǎn)物化學(xué)生物堿

關(guān)于天然產(chǎn)物化學(xué)生物堿17世紀(jì)初，中國人從烏頭烏頭堿

1806年，德國科學(xué)家首次從鴉片中得到嗎啡。

1810年，西班牙醫(yī)生從金雞納樹皮中分得奎寧和辛可寧的混合物。第2頁,共121頁，2024年2月25日，星期天

自從1806年德國學(xué)者從鴉片中分出嗎啡以后，迄今已從自然界分出10000多種生物堿，生物堿廣泛分布于植物界，其中許多重要的植物藥如鴉片、麻黃、金雞納、番木鱉、漢防己、莨菪、苦參、長春花、三尖杉等等都主要含有生物堿成分。第3頁,共121頁，2024年2月25日，星期天莨菪麻黃金雞納第4頁,共121頁，2024年2月25日，星期天秋水仙延胡索三尖杉第5頁,共121頁，2024年2月25日，星期天

在《全國醫(yī)藥產(chǎn)品大全》中收載的生物堿藥物及其制劑達(dá)六十余種。植物中存在的生物堿大多有明顯的生理活性，如：鴉片中的嗎啡——鎮(zhèn)痛作用麻黃中的麻黃堿——止喘作用長春花中的長春堿——抗癌活性黃連中的小檗堿—抗菌消炎作用山莨菪堿—抗中毒性休克作用石蒜中的生物堿加蘭他敏—具有擬膽堿作用利血平—降壓作用由此可看出，在臨床用藥中生物堿類成分占據(jù)著重要的地位。第6頁,共121頁，2024年2月25日，星期天

生物堿化學(xué)結(jié)構(gòu)研究為合成藥物提供了線索，如：植物古柯中的有效成分古柯堿雖有很強(qiáng)的局部麻醉作用，但是毒性較大，久用容易成癮。

第7頁,共121頁，2024年2月25日，星期天

化學(xué)合成工作者對(duì)它進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，從中找到普魯卡因，不但結(jié)構(gòu)較古柯堿簡單，毒性也大大地被降低了，成為臨床廣泛使用的局部麻醉藥物。

第8頁,共121頁，2024年2月25日，星期天

現(xiàn)有的很多合成止痛藥就是根據(jù)嗎啡的化學(xué)結(jié)構(gòu)而設(shè)計(jì)的。在生物堿的研究中，創(chuàng)新出不少研究方法、技術(shù)和反應(yīng)，這對(duì)天然有機(jī)化學(xué)的發(fā)展起著重要的促進(jìn)作用。第9頁,共121頁，2024年2月25日，星期天生物堿的含義生物堿一般指植物中含N的有機(jī)化合物（蛋白質(zhì)，肽類，氨基酸等除外〕。較為確切的表述：含有負(fù)氧化態(tài)氮原子、存在于生物有機(jī)體的環(huán)狀化合物。第10頁,共121頁，2024年2月25日，星期天生物體內(nèi)含氮的有機(jī)化合物；多數(shù)具有堿性且能和酸結(jié)合生成鹽；大部分為雜環(huán)化合物且氮原子在雜環(huán)內(nèi)；多數(shù)有較強(qiáng)的生理活性。生物堿的特點(diǎn)第11頁,共121頁，2024年2月25日，星期天

生物堿主要分布于植物界，在動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)得很少。在高等植物尤其在雙子葉植物中分布為廣：①在雙子葉植物的小檗科，毛茛科，木蘭科，防己科，罌粟科，蕓香科等植物中廣為分布。②裸子植物中，在紅豆杉科紅豆杉屬，松柏科松屬，云杉屬，三尖杉科三尖杉屬，麻黃科麻黃屬等屬植物中有分布。③少數(shù)單子葉植物如石蒜科，百部科，百合科等植物中有分布。分布第12頁,共121頁，2024年2月25日，星期天生物堿在生物體中的存在部位和含量往往差別很大。例如，金雞納樹皮中生物堿的含量高達(dá)1.5%，長春花中長春堿含量僅百萬分之一，美登木中美登堿的含量更微，僅千萬分之二。一般來說，含量在千分之一以上即為高含量。在低等植物中，生物堿分布少，而且結(jié)構(gòu)一般為簡單。如：蕨類植物（少），地衣和苔蘚植物基本未見。第13頁,共121頁，2024年2月25日，星期天腎上腺素蟾酥堿動(dòng)物界也有存在，但種類少。第14頁,共121頁，2024年2月25日，星期天分布規(guī)律1、在系統(tǒng)發(fā)育較低級(jí)的類群中，生物堿分布較少或無。

表現(xiàn)在：藻類、水生植物、異養(yǎng)植物中未發(fā)現(xiàn)生物堿；菌類植物如麥角菌類等少數(shù)植物中含有生堿；地衣、苔蘚類植物中僅發(fā)現(xiàn)少數(shù)簡單的吲哚類生物堿；蕨類植物中除簡單類型的生物堿如煙堿外，結(jié)構(gòu)復(fù)雜的生物堿則集中分布于小葉型的真蕨如木賊科、卷柏科、石松科等植物中。第15頁,共121頁，2024年2月25日，星期天2、生物堿集中分布在系統(tǒng)發(fā)育較高級(jí)的植物類群（裸子植物，尤其是被子植物）。

表現(xiàn)在：裸子植物中，僅紫杉科紅豆杉屬、松柏科屬、云杉屬、油杉屬、麻黃科麻黃屬、三尖杉科三尖杉屬等植物含有生物堿。少數(shù)被子植物的單子葉植物中，生物堿主要分布于百合科、石蒜科、百部科等植物中。在被子植物中古生花被類雙子葉植物中，生物堿主要分布于毛茛科、木蘭科、小檗科、防己科、馬兜鈴科、蕓香科等植物中。在被子植物后生花被雙子葉植物中，生物堿主要分布在龍膽科、夾竹桃科、茜草科、紫草科、菊科等植物中。第16頁,共121頁，2024年2月25日，星期天3、生物堿極少與萜類和揮發(fā)油共存于同一植物類群中。4、在同科不同屬中，可存在相同的生物堿。5、同一種植物中可能找到含有幾種基核類型的生物堿。第17頁,共121頁，2024年2月25日，星期天6、在同一種植物中往往含有一系列生物堿。但對(duì)于一種植物來說，生物堿往往在植物的某種器官含量較高。如長春花中已分離出70多種生物堿。7、越是特殊類型的生物堿，其分布的植物類群就越窄。植物親緣關(guān)系相近的品種往往含有化學(xué)結(jié)構(gòu)相同或類似的生物堿，這種聯(lián)系為發(fā)現(xiàn)和尋找新的藥物資源提供了有效的途徑。第18頁,共121頁，2024年2月25日，星期天※研究新進(jìn)展1、動(dòng)物界發(fā)現(xiàn)越來越多的生物堿2、微生物中生物堿有待進(jìn)一步發(fā)掘（蟲草、靈芝、青霉菌、鏈霉菌等，尤其是從土壤絲菌屬菌的發(fā)酵液得美登素類生物堿）3、仿天然生物堿的研究（細(xì)胞培養(yǎng)法，英、美、德、日、印度、芬蘭等植物細(xì)胞懸浮培養(yǎng)連續(xù)發(fā)酵技術(shù)）4、化學(xué)合成及半合成研究（是臨床用藥的主要來源）5、海洋生物中發(fā)現(xiàn)環(huán)肽類生物堿第19頁,共121頁，2024年2月25日，星期天海綿中含溴的生物堿，具有很強(qiáng)的細(xì)胞毒作用。第20頁,共121頁，2024年2月25日，星期天海洋中生物堿aplidine第21頁,共121頁，2024年2月25日，星期天1.游離堿：堿性極弱，以游離堿的形式存在。2.成鹽：有機(jī)酸有：檸檬酸、酒石酸等；特殊的酸類：烏頭酸、綠原酸等無機(jī)酸：硫酸、鹽酸等。3.苷類：以苷的形式存在于植物中；4.酯類：多種吲哚類生物堿分子中的羧基，常以甲酯形式存在。5.N-氧化物：植物體中的氮氧化物約一百余種。存在形式第22頁,共121頁，2024年2月25日，星期天生物活性：生物堿多具有顯著而特殊的生物活性。嗎啡、延胡索乙素具有鎮(zhèn)痛作用；阿托品具有解痙作用；小檗堿、苦參生物堿、蝙蝠葛堿有抗菌消炎作用；利血平有降血壓作用；麻黃堿有止咳平喘作用；奎寧有抗瘧作用；苦參堿、氧化苦參堿等有抗心律失常作用；喜樹堿、秋水仙堿、長春新堿、三尖杉?jí)A等有不同程度的抗癌作用等。第23頁,共121頁，2024年2月25日，星期天分類方法1.按植物來源分類；如：石蒜生物堿，長春花生物堿；2.按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類；如：異喹啉生物堿、甾體生物堿；3.按生源結(jié)合化學(xué)分類；如：來源于鳥氨酸的吡咯生物堿。第24頁,共121頁，2024年2月25日，星期天第25頁,共121頁，2024年2月25日，星期天

罌粟花嗎啡鴉片成品大麻植物大麻成品毒品第26頁,共121頁，2024年2月25日，星期天可卡因冰毒麻黃草搖頭丸高純度的海洛因第27頁,共121頁，2024年2月25日，星期天名稱來源化學(xué)結(jié)構(gòu)功能危害阿片(鴉片、芙蓉膏、大煙)罌粟中提取主要成分罌粟堿最早用于止痛、止瀉、止咳，使人產(chǎn)生欣快感使人體質(zhì)衰弱，精神頹廢，壽命縮短，過量可致死嗎啡鴉片中提取具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用，用于緩解急性銳痛及心源性哮喘，其毒性比鴉片強(qiáng)10~20倍導(dǎo)致人注意力、記憶力衰退，精神失常，過量使人呼吸停止而死亡大麻一種植物吸入7mg可使人有欣快感，產(chǎn)生幻覺失眠，食欲減退，性情急躁，容易發(fā)怒常見毒品的化學(xué)結(jié)構(gòu)，功能及危害第28頁,共121頁，2024年2月25日，星期天名稱來源化學(xué)結(jié)構(gòu)功能危害海洛因(白面兒，白粉，有“毒品之王”之稱)合成毒性比嗎啡強(qiáng)2~3倍，使人呈似睡非睡狀，可以把煩惱、憂慮、緊張感一掃而光引起心律失常，腎功能衰竭，皮膚感染，肺水腫，全身性化膿性并發(fā)癥，便秘，智力減退，肝炎，艾滋病等，過量致死可卡因古柯植物中提取成癮最強(qiáng)的毒品之一，用作眼、鼻、喉等粘膜的表面麻醉，引起偏執(zhí)狂型的精神病，孕婦服后導(dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)或死產(chǎn)，刺激脊髓，引起驚厥，嚴(yán)重可達(dá)呼吸衰竭死亡續(xù)表第29頁,共121頁，2024年2月25日，星期天名稱來源

化學(xué)結(jié)構(gòu)

功能

危害冰毒麻黃中提取(因其晶體無色透明，像冰一樣故由此得名)致幻作用強(qiáng)，吸食后毒性發(fā)作也較快，容易使人上癮。服用后運(yùn)動(dòng)明顯增加，睡眠減少，不覺疲倦，也被稱為“毒品之王”長期服用，使大腦肌能受到損傷，產(chǎn)生偏執(zhí)性的精神分裂癥，精神抑郁，心慌失眠，焦慮不安，人體免疫力下降，內(nèi)臟器官得病率提高麥斯卡林從仙人掌科植物中提取是一種致幻劑，使人產(chǎn)生強(qiáng)烈而且清晰的視幻覺初服，產(chǎn)生心動(dòng)過速，血壓升高，體溫增加。長期服用，體重減輕，精神焦慮，抑郁第30頁,共121頁，2024年2月25日，星期天名稱來源

化學(xué)結(jié)構(gòu)

功能

危害LSD致幻劑合成麥角酰二乙胺當(dāng)代最驚奇、最強(qiáng)烈的迷幻藥，服用20~300μg足以使人產(chǎn)生幻覺長期服用，使人知覺錯(cuò)位，瞳孔放大，視力模糊，顏面發(fā)紅，頭暈，乏力，困倦，震顫，心率加快搖頭丸合成(屬冰毒的一種)服用后精神極度興奮，可產(chǎn)生飄浮感覺，會(huì)出現(xiàn)一定程度的幻覺和性沖動(dòng)引起心律加快，瞳孔放大，血壓和體溫升高，昏眩，食欲不振，精神混亂，性欲亢進(jìn)杜冷丁合成鎮(zhèn)痛作用弱于嗎啡，成癮也比嗎啡輕同嗎啡，但較嗎啡輕第31頁,共121頁，2024年2月25日，星期天結(jié)構(gòu)特點(diǎn)第一節(jié)結(jié)構(gòu)類型㈠有機(jī)胺類（苯丙氨酸/酪氨酸）氮原子不結(jié)合在環(huán)內(nèi)的一類生物堿。ephedrinepseudoephedrine第32頁,共121頁，2024年2月25日，星期天麻黃堿的特點(diǎn):游離時(shí)可溶于水，能與酸生成穩(wěn)定的鹽，有揮發(fā)性，不易與大多數(shù)生物堿沉淀試劑反應(yīng)生成沉淀。第33頁,共121頁，2024年2月25日，星期天秋水仙堿colchicine治療急性痛風(fēng)，并有抑制癌細(xì)胞生長的作用益母草堿leonurine對(duì)動(dòng)物子宮有增加其緊張性與節(jié)律性的作用第34頁,共121頁，2024年2月25日，星期天㈡吡咯衍生物由吡咯或四氫吡咯衍生的生物堿。重要的分：簡單的吡咯衍生物吡咯里西啶衍生物（又稱雙稠吡咯啶）吲哚里西啶衍生物。第35頁,共121頁，2024年2月25日，星期天簡單的吡咯衍生物紅古豆堿cuscohygrine紅古豆苦杏仁酸酯（無活性）（有活性）似阿托品藥物的散瞳等作用第36頁,共121頁，2024年2月25日，星期天野百合堿monocrotaline（有抗癌活性）吡咯里西啶吡咯里西啶（pyrrolizidine）衍生物第37頁,共121頁，2024年2月25日，星期天吲哚里西啶（indolizidine）衍生物吲哚里西啶indolizidine一葉萩堿securinine第38頁,共121頁，2024年2月25日，星期天Tylophoraalkaloids第39頁,共121頁，2024年2月25日，星期天㈢吡啶衍生物由吡啶或六氫吡啶衍生的生物堿。分：簡單吡啶衍生物、喹諾里西啶第40頁,共121頁，2024年2月25日，星期天actinidinericininecytisine第41頁,共121頁，2024年2月25日，星期天matrineoxymatrine第42頁,共121頁，2024年2月25日，星期天㈣莨菪烷衍生物由吡咯啶和哌啶駢合而成的雜環(huán)。分：顛茄生物堿古柯生物堿第43頁,共121頁，2024年2月25日，星期天顛茄生物堿（belladonnaalkaloids）莨菪堿hyoscyamine阿托品atropine東莨菪堿scopolamine山莨菪堿anisodamine樟柳堿anisodine第44頁,共121頁，2024年2月25日，星期天

莨菪堿是由莨菪醇（tuopine）與莨菪酸（tuopicacid）縮合而生成的酯：莨菪醇莨菪酸莨菪堿（阿托品）+縮合第45頁,共121頁，2024年2月25日，星期天古柯生物堿（cocaalkaloids）愛康寧ecgonine古柯堿cocaine第46頁,共121頁，2024年2月25日，星期天㈤喹啉衍生物喜樹堿camptothecine治白血病和直腸癌內(nèi)酯結(jié)構(gòu)堿化開環(huán)成鹽溶于水第47頁,共121頁，2024年2月25日，星期天㈥異喹啉衍生物分：1-苯甲基異喹啉型雙苯甲基異喹啉型原小檗堿型阿樸啡型原阿樸啡型嗎啡烷型原托品堿型異喹啉isoquinoline第48頁,共121頁，2024年2月25日，星期天1-苯甲基異喹啉型那可丁narcotine存在于鴉片中，具有鎮(zhèn)咳作用與可卡因相似，但無成癮性，可替代可卡因。1-benzyl-isoquinoline第49頁,共121頁，2024年2月25日，星期天雙苯甲基異喹啉型唐松草堿thalicarpine第50頁,共121頁，2024年2月25日，星期天原小檗堿型protoberberine小檗堿（黃連素）berberine藥根堿jatrorrhizine第51頁,共121頁，2024年2月25日，星期天

原小檗堿型四氫黃連堿tetrahydrocoptisine延胡索乙素CorydalisB第52頁,共121頁，2024年2月25日，星期天

阿樸啡型阿樸啡aporphine土藤堿tuduranine第53頁,共121頁，2024年2月25日，星期天

原阿樸啡型原阿樸啡proaporphineStepharine（存在于千金藤中）第54頁,共121頁，2024年2月25日，星期天嗎啡烷型嗎啡烷morphinane嗎啡堿morphine青藤堿sinomenine第55頁,共121頁，2024年2月25日，星期天

原托品堿型原托品堿protopine第56頁,共121頁，2024年2月25日，星期天㈦菲啶衍生物屬異喹啉類衍生物，重要的類型有：苯駢菲啶類吡咯駢菲啶類苯駢菲啶benzo-phenanthridine菲啶第57頁,共121頁，2024年2月25日，星期天

苯駢菲啶類吡咯駢菲啶類白屈菜堿chelidonine石蒜堿lycorine第58頁,共121頁，2024年2月25日，星期天㈧吖啶酮衍生物吖啶山油柑堿acronycine具有顯著抗癌作用，抗瘤譜較廣，現(xiàn)已有人工合成品。第59頁,共121頁，2024年2月25日，星期天㈨吲哚衍生物吲哚麥角新堿ergonovineergometrine第60頁,共121頁，2024年2月25日，星期天毒扁豆堿physostigmine治療青光眼玫瑰樹堿ellipticine抗癌作用，低毒。第61頁,共121頁，2024年2月25日，星期天㈩咪唑衍生物咪唑毛果蕓香堿pilocarpine治療青光眼第62頁,共121頁，2024年2月25日，星期天(十一)喹唑酮衍生物喹唑酮常山堿

-dichroinefebrifugine抗瘧作用第63頁,共121頁，2024年2月25日，星期天(十二)嘌呤衍生物嘌呤香菇嘌呤eritadenine具降脂作用第64頁,共121頁，2024年2月25日，星期天(十三)甾體生物堿類貝母堿peimineverticine第65頁,共121頁，2024年2月25日，星期天(十四)萜生物堿類石斛堿dendrobine烏頭堿aconitine第66頁,共121頁，2024年2月25日，星期天(十五)大環(huán)生物堿類美登堿maytansine高效低毒、安全幅度大的抗癌活性成分第67頁,共121頁，2024年2月25日，星期天(十六)其他類型生物堿四甲基吡嗪（川芎嗪）tetramethylpyrazine蓮氏花烷hasubanane間千金藤堿metaphanine短防已堿acutumine第68頁,共121頁，2024年2月25日，星期天一、性狀1.形態(tài)生物堿多數(shù)為結(jié)晶形固體，少數(shù)為非晶形粉末；個(gè)別為液體，如煙堿、檳榔堿等。2.味生物堿多具苦味。3.顏色生物堿一般無色或白色，少數(shù)有顏色，如小檗堿、蛇根堿呈黃色等。有機(jī)化合物產(chǎn)生顏色一般要具備長鏈共軛結(jié)構(gòu)，并有助色團(tuán)，或同時(shí)為離子型。4.揮發(fā)性與升華性

少數(shù)液體狀態(tài)及個(gè)別小分子固體生物堿如麻黃堿、煙堿等具揮發(fā)性，可用水蒸汽蒸餾提取?？Х纫虻葌€(gè)別生物堿具有升華性。第二節(jié)生物堿的理化性質(zhì)第69頁,共121頁，2024年2月25日，星期天二、旋光性

生物堿結(jié)構(gòu)中如有手性碳原子或本身為手性分子即有旋光性。生物堿的生理活性與其旋光性密切相關(guān)，通常左旋體的生理活性比右旋體強(qiáng)。如l-莨菪堿的散瞳作用比d-莨菪堿大100倍。去甲烏藥堿僅左旋體具強(qiáng)心作用。第70頁,共121頁，2024年2月25日，星期天三、溶解性

1.游離生物堿（1）親脂性生物堿大多數(shù)叔胺堿和仲胺堿為親脂性，一般能溶于有機(jī)溶劑，尤其易溶于親脂性有機(jī)溶劑，如苯、乙醚、氯仿，特別易溶于氯仿。溶于酸水，不溶或難溶于水和堿水。（2）親水性生物堿主要指季銨堿和某些含氮-氧化物的生物堿。這些生物堿可溶于水、甲醇、乙醇，難溶于親脂性有機(jī)溶劑。（3）具特殊官能團(tuán)的生物堿具酚羥基或羧基的生物堿稱為兩性生物堿（具酚羥基者常稱為酚性生物堿），這些生物堿既可溶于酸水，也可溶于堿水溶液，但在pH8～9時(shí)溶解性最差，易產(chǎn)生沉淀。第71頁,共121頁，2024年2月25日，星期天2.生物堿鹽

一般易溶于水，可溶于醇類，難溶于親脂性有機(jī)溶劑。通常生物堿的無機(jī)酸鹽水溶性大于有機(jī)酸鹽；無機(jī)酸鹽中含氧酸鹽的水溶性大于鹵代酸鹽；小分子有機(jī)酸鹽大于大分子有機(jī)酸鹽。第72頁,共121頁，2024年2月25日，星期天四、堿性

1.生物堿堿性來源及堿性大小的表示方法堿性來源根據(jù)Lewis酸堿電子理論，凡是能給出電子的電子供體為堿；能接受電子的電子受體為酸。生物堿分子中氮原子上的孤電子對(duì)，能給出電子或接受質(zhì)子而使生物堿顯堿性。生物堿堿性大小可用堿的堿式離解常數(shù)pKb表示，也可用其共軛酸的酸式離解常數(shù)pKa表示。

B＋H2OBH+

＋OH—

堿酸共軛酸共軛堿目前，生物堿堿性大小統(tǒng)一用pKa表示，pKa越大，堿性越強(qiáng)。一般情況下，pKa＜2為極弱堿，pKa2～7為弱堿，pKa7～11為中強(qiáng)堿，pKa＞11為強(qiáng)堿。第73頁,共121頁，2024年2月25日，星期天2.生物堿堿性大小與分子結(jié)構(gòu)的關(guān)系

（1）氮原子的雜化方式生物堿分子中N的孤電子對(duì)在有機(jī)胺分子中為不等性雜化，其堿性強(qiáng)弱隨雜化程度的升高而增強(qiáng)，即sp3＞sp2＞sp。季銨堿分子中的氮原子最外層有九個(gè)電子，極易給出一個(gè)電子達(dá)到穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，所以堿性強(qiáng)（pKa＞11）。生物堿分子中堿性基團(tuán)的pKa值大小順序一般是：

季銨堿＞N-烷雜環(huán)＞脂肪胺＞芳香胺≈N-芳雜環(huán)＞酰胺≈吡咯。第74頁,共121頁，2024年2月25日，星期天（2）誘導(dǎo)效應(yīng)生物堿分子中的氮原子上電子云密度受到氮原子附近供電基（如烷基）和吸電基（如各類含氧基團(tuán)、芳環(huán)、雙鍵）誘導(dǎo)效應(yīng)的影響。供電誘導(dǎo)使氮原子上電子云密度增加，堿性增強(qiáng)；吸電誘導(dǎo)使氮原子上電子云密度減小，堿性降低。堿性強(qiáng)弱次序：

二甲胺＞甲胺＞氨第75頁,共121頁，2024年2月25日，星期天（3）共軛效應(yīng)生物堿分子中氮原子的孤電子對(duì)與π-電子基團(tuán)共軛時(shí)一般使生物堿的堿性減弱。吸電子共軛效應(yīng)使氮原子上的電子云密度降低，造成堿性減弱。供電子共軛效應(yīng)使堿性增強(qiáng)。如含胍基生物堿呈強(qiáng)堿性。

注意：氮原子的孤電子對(duì)p電子的軸與共軛體系的π電子軸共平面是產(chǎn)生p-π共軛效應(yīng)的必要條件。

第76頁,共121頁，2024年2月25日，星期天（4）空間效應(yīng)如果氮原子周圍的取代基分子較大，對(duì)氮原子構(gòu)成屏蔽作用，使氮原子難于接受質(zhì)子，造成堿性降低。

莨菪堿東莨菪堿第77頁,共121頁，2024年2月25日，星期天（5）氫鍵效應(yīng)生物堿的共軛酸鹽若能生成穩(wěn)定的分子內(nèi)氫鍵（與含氧基團(tuán)），則共軛酸的酸性較弱，其共軛堿的堿性較強(qiáng)。

麻黃堿共軛酸偽麻黃堿共軛酸二者平面結(jié)構(gòu)（不穩(wěn)定）（穩(wěn)定）第78頁,共121頁，2024年2月25日，星期天

對(duì)于具體生物堿來說，若影響堿性的因素不止一個(gè)，則需綜合考慮。一般來說，空間效應(yīng)與誘導(dǎo)效應(yīng)共存，空間效應(yīng)居主導(dǎo)地位；共軛效應(yīng)與誘導(dǎo)效應(yīng)共存，共軛效應(yīng)居主導(dǎo)地位。綜上所述，生物堿結(jié)構(gòu)中的堿性基團(tuán)與堿性強(qiáng)弱之間的關(guān)系為：胍基＞季銨堿＞脂肪胺和脂雜環(huán)＞芳胺和吡啶環(huán)＞多氮同環(huán)芳雜環(huán)＞酰胺基和吡咯環(huán)。

第79頁,共121頁，2024年2月25日，星期天堿性強(qiáng)弱：第80頁,共121頁，2024年2月25日，星期天生成不溶性鹽類:硅鎢酸、苦味酸、磷鉬酸試劑等生成疏松的配合物:碘-碘化鉀試劑生成不溶性加成物：碘化鉍鉀、碘化汞鉀等重金屬鹽類沉淀試劑五、生物堿的檢識(shí)

1.沉淀反應(yīng)與某些試劑生成難溶于水的復(fù)鹽或配合物的反應(yīng)。第81頁,共121頁，2024年2月25日，星期天反應(yīng)意義和作用1）用于檢查生物堿的有無，在生物堿的定性鑒別時(shí)，這些試劑可用于試管定性反應(yīng)和作為平面色譜的顯色劑。2）另外在生物堿的提取分離中還可指示提取、分離終點(diǎn)。3）個(gè)別沉淀試劑可用于分離純化生物堿，如雷氏銨鹽可用于沉淀分離季銨堿。第82頁,共121頁，2024年2月25日，星期天

試劑名稱組成

反應(yīng)特征碘化物復(fù)鹽類：碘-碘化鉀試劑

KI

I2紅棕色沉淀碘化汞鉀試劑

K2HgI4類白色沉淀碘化鉍鉀試劑

KBiI4黃至橘紅色沉淀重金屬鹽類：

硅鎢酸試劑

SiO2

12WO3

nH2O淡黃或灰白色沉淀

磷鉬酸試劑H3PO4

12MO3

2H2O白色或黃褐色沉淀第83頁,共121頁，2024年2月25日，星期天試劑名稱

組成

反應(yīng)特征大分子酸類：苦味酸試劑

黃色結(jié)晶苦酮酸試劑

黃色結(jié)晶其它：雷氏銨鹽試劑

NH4[Cr(NH3)2(SCN)4]

紅色沉淀或結(jié)晶第84頁,共121頁，2024年2月25日，星期天注意事項(xiàng)1.反應(yīng)一定要在酸性條件下，生物堿成鹽溶于水方可反應(yīng)。2.對(duì)生物堿的有無定性時(shí)，應(yīng)用三種以上試劑分別進(jìn)行反應(yīng)，均陽性或陰性方有可信性。3.仲胺一般不與生物堿沉淀試劑反應(yīng)。如麻黃堿。4.水溶液中如有蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)亦可與此類試劑產(chǎn)生陽性反應(yīng)，應(yīng)在被檢液中除掉這些成分。第85頁,共121頁，2024年2月25日，星期天名稱組成現(xiàn)象Macquis試劑甲醛-濃硫酸嗎啡——紫紅色可待因——藍(lán)色Mandelin試劑釩酸銨-濃硫酸嗎啡——棕色士的寧——藍(lán)紫色奎寧——淡橙色Frohde試劑鉬酸鈉-濃硫酸利血平——黃~藍(lán)色小檗堿——棕綠色2.顯色反應(yīng)某些試劑能與一些生物堿反應(yīng)生成有顏色的溶液。第86頁,共121頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)提取與分離一、總生物堿的提取提取時(shí)應(yīng)注意：被提取生物堿的性質(zhì)：脂溶性、水溶性生物堿在植物體內(nèi)的存在形式：苷或鹽的形式存在的生物堿游離狀態(tài)存在的生物堿第87頁,共121頁，2024年2月25日，星期天（一）溶劑法提取速率與溶劑用量（一般7~15倍）、原料粉碎度、操作條件（如溫度、攪拌）等因素有關(guān)。超聲波提取可縮短時(shí)間含油脂多的原料須先脫脂苷類生物堿：采用新鮮原料進(jìn)行殺酶處理第88頁,共121頁，2024年2月25日，星期天1．水或酸水-有機(jī)溶劑提取法：原理：生物堿鹽類易溶于水，難溶于有機(jī)溶劑；其游離堿易溶于有機(jī)溶劑，難溶于水。方法：冷提法（滲漉法、冷浸法）

酸性水——0.1%~1%H2SO4、HCl、HOAc等此法缺點(diǎn)：提取液體積較大（濃縮困難）提取液中水溶性雜質(zhì)多第89頁,共121頁，2024年2月25日，星期天2．醇-酸水-有機(jī)溶劑提取法

原理：生物堿及其鹽類易溶于甲醇或乙醇中方法：醇提液濃縮后用適量酸水使生物堿成鹽溶出，酸水再堿化，有機(jī)溶劑萃取，萃取液濃縮后可得親脂性總生物堿。缺點(diǎn)：醇提物含不少非生物堿成分，須進(jìn)一步純化第90頁,共121頁，2024年2月25日，星期天3.堿化-有機(jī)溶劑提取法原理：弱堿性生物堿難以生成穩(wěn)定的鹽而呈游離狀態(tài)存在，易溶于有機(jī)溶劑中。方法：堿水堿化原料，有機(jī)溶劑提取，提取液濃縮得總?cè)鯄A性生物堿。優(yōu)缺點(diǎn)：含雜質(zhì)較少，易于結(jié)晶。但溶劑毒性大，易燃，昂貴。第91頁,共121頁，2024年2月25日，星期天4.其它溶劑法某些親水性生物堿如N-氧化物等，常用與水不相混溶的有機(jī)溶劑如正丁醇、異戊醇等進(jìn)行提取。第92頁,共121頁，2024年2月25日，星期天（二）離子交換樹脂法：原理：將生物堿的酸水液與陽離子交換樹脂進(jìn)行交換，以與非生物堿成分分離。第93頁,共121頁，2024年2月25日，星期天1.酸水液通過磺酸型陽離子交換樹脂

2.堿水潤濕樹脂

3.有機(jī)溶劑洗脫

4.回收溶劑

5.得總生物堿第94頁,共121頁，2024年2月25日，星期天離子交換樹脂提取法的優(yōu)點(diǎn)：有機(jī)溶劑用量少，離子交換樹脂再生后可反復(fù)使用。酸水通過樹脂后，生物堿被選擇性吸附而得到濃縮。所得總堿純度較高。第95頁,共121頁，2024年2月25日，星期天（三）沉淀法：原理：因水溶性生物堿、季胺堿易溶于水溶液，難于用一般溶劑提出，常采用沉淀劑將水溶性生物堿、季胺堿自水溶液中沉淀析出。濾出沉淀，再用適當(dāng)試劑分解即可分離出生物堿。第96頁,共121頁，2024年2月25日，星期天常用沉淀劑：雷氏銨鹽（硫氰酸鉻銨）、磷鉬酸、硅鎢酸、苦味酸。

B=季胺生物堿陽離子2.反應(yīng)過程：第97頁,共121頁，2024年2月25日，星期天季銨堿的水溶液水溶液沉淀(雷氏復(fù)鹽)雷氏銨鹽沉淀沉淀濾液濾液(B2SO4)硫酸鋇沉淀季銨堿的鹽酸鹽加酸水調(diào)至弱酸性加新配制的雷氏銨鹽飽和/H2O溶丙酮（乙醇）中加Ag2SO4飽和水溶液加入氯化鋇（BaCl2）第98頁,共121頁，2024年2月25日，星期天

二、分離方法常用的分離方法有萃取法、沉淀法、鹽析法、結(jié)晶法、色譜法等。（一）總生物堿的系統(tǒng)（初步）分離生物堿的初步分離應(yīng)用最多的方法是根據(jù)生物堿的堿性強(qiáng)弱、酚羥基的有無及溶解性能，將生物堿初步分成弱堿性生物堿、中強(qiáng)堿性生物堿和強(qiáng)堿性生物堿、水溶性生物堿和酚性、非酚性生物堿五類。

第99頁,共121頁，2024年2月25日，星期天生物堿的分離系統(tǒng)分離特定分離多用于基礎(chǔ)研究側(cè)重于生產(chǎn)實(shí)用總堿類別指堿性強(qiáng)弱或酚性、非酚性部位指極性不同依據(jù)Alk的理化性質(zhì)單體Alk的分離生物堿的分離系統(tǒng)分離特定分離多用于基礎(chǔ)研究側(cè)重于生產(chǎn)實(shí)用總堿類別指堿性強(qiáng)弱或酚性、非酚性部位指極性不同依據(jù)Alk的理化性質(zhì)單體Alk的分離第100頁,共121頁，2024年2月25日，星期天（二）類別（特定）生物堿的分離基于對(duì)欲分離生物堿的結(jié)構(gòu)、理化特性的充分了解，對(duì)已知特定生物堿進(jìn)行分離。特定分離側(cè)重于生產(chǎn)實(shí)用。例許多藥用生物堿的生產(chǎn)都屬于這種分離。第101頁,共121頁，2024年2月25日，星期天A、利用生物堿及其鹽的溶解度的差異進(jìn)行分離1.利用游離生物堿的溶解度差異而分離：例1.漢防己甲素和防己諾林堿的分離利用在冷苯中的溶解度不同分離：二者堿性相同，極性不同。

漢防己甲素R=CH3防己諾林堿R=H第102頁,共121頁，2024年2月25日，星期天例2.苦參堿和氧化苦參堿的分離：苦參堿極性較小易溶于氯仿，乙醚中；而氧化苦參堿極性較大，易溶于氯仿，而難溶于乙醚中。第103頁,共121頁，2024年2月25日，星期天2.利用生物堿鹽類的溶解度差異而分離例1：鹽酸士的寧與鹽酸馬錢子堿的分離鹽酸士的寧的水溶性較小，而鹽酸馬錢子堿的水溶性較大，故鹽酸士的寧先結(jié)晶析出，而鹽酸馬錢子堿留在母液中。第104頁,共121頁，2024年2月25日，星期天例2：麻黃堿與偽麻黃堿的分離麻黃堿的草酸鹽難溶于水偽麻黃堿的草酸鹽易溶于水濃縮時(shí)草酸麻黃堿先結(jié)晶析出,繼續(xù)濃縮,草酸偽麻黃堿后結(jié)晶析出。第105頁,共121頁，2024年2月25日，星期天例3從金雞納樹皮中分離奎寧、奎尼丁、金雞寧、金雞尼丁幾種生物堿在水中的溶解度：硫酸奎寧堿（1：810）金雞寧（1：65）金雞尼丁酒石酸鹽（1：1265）奎尼丁酒石酸鹽（1：40）奎尼丁氫碘酸鹽（1：1250）第106頁,共121頁，2024年2月25日，星期天原理：硫酸奎寧堿在水中的溶解度最小，首先從水中沉淀析出；堿化后，游離堿中金雞寧在乙醚中難溶解而析出；金雞尼丁酒石酸鹽在水中溶解度小于奎尼丁酒石酸鹽而將兩者分離?？岫涞馑猁}在水中溶解度小而沉淀析出。第107頁,共121頁，2024年2月25日，星期天B、利用溶劑極性梯度萃取法：一般常采用石油醚，苯，乙醚，氯仿，乙酸乙酯等溶劑，按溶劑極性梯度，依次從堿性水溶液中相繼萃取不同極性的生物堿。該法常用于柱層析分離生物堿單體，以溶劑極性由低到高的順序依次洗脫，或在前一溶劑洗脫后，應(yīng)用前一溶劑中加入后一極性較大的溶劑的混和溶劑進(jìn)行洗脫。第108頁,共121頁，2024年2月25日，星期天例如：1.苯

2.苯-氯仿（8：2）

3.苯-氯仿（6：4）

4.苯-氯仿（1：1）

5.苯-氯仿（4：6）

6.苯-氯仿（2：8）