卵巢癌診療規(guī)范；宮頸癌診療規(guī)范

卵巢癌診療規(guī)范（2018年版）一、概述在我國，卵巢癌年發(fā)病率居女性生殖系統(tǒng)腫瘤第3位，位于子宮頸癌和子宮體惡性腫瘤之后，呈逐年上升的趨勢，而死亡率位于女性生殖道惡性腫瘤之首，是嚴(yán)重威脅女性健康的惡性腫瘤。卵巢惡性腫瘤包括多種病理類型，其中最常見的是上皮性癌，約占卵巢惡性腫瘤的70%，其次是惡性生殖細(xì)胞腫瘤和性索間質(zhì)腫瘤，各約占20%和5%，本診治規(guī)范主要針對卵巢上皮性癌和惡性生殖細(xì)胞腫瘤。二、診斷技術(shù)和應(yīng)用（一）篩查方法和高危人群Ⅰ期卵巢癌患者5年生存率可超過90%。但是卵巢深處盆腔，當(dāng)卵巢病變處于早期時(shí)常無特異臨床癥狀，當(dāng)因出現(xiàn)癥狀而就診時(shí)，70%的患者已處于晚期。因此卵巢癌的早期診斷具有重大意義?？墒乾F(xiàn)有基于普通人群的資料，無論是CA125、經(jīng)陰道超聲單獨(dú)篩查還是二者聯(lián)合，均不能達(dá)到滿意的篩查效果。對于普通人群的篩查方法，還需要進(jìn)一步的探索。流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明普通婦女一生中患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)僅為1%左右，而BRCA1和BRCA2胚系突變攜帶者在一生之中發(fā)生卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)分別達(dá)54%和23%，是卵巢癌的高危人群。對于BRCA突變攜帶者，在未完成生育前，推薦從30-35歲起開始定期行盆腔檢查、血CA125和經(jīng)陰道超聲的聯(lián)合篩查。BRCA1/2胚系突變的篩查可采外周血或唾液標(biāo)本通過二代測序（nextgenerationsequencing）的方法進(jìn)行檢測。這兩個(gè)基因突變的檢測，不但有助于確定卵巢癌的高危個(gè)體，對于卵巢癌患者兼有預(yù)測預(yù)后和指導(dǎo)治療藥物選擇的意義（詳見靶向治療部分）。此外，還有Lynch綜合征、利–弗勞梅尼綜合征（Li-Fraumenisyndrome）家族的女性都是卵巢惡性腫瘤的高危人群，需要檢測的基因還包括MLH1、MSH2、MSH6、PSM2、TP53等。對于家族史比較明顯但無法判斷屬于哪種遺傳性綜合征的情況，可考慮行遺傳相關(guān)的多基因檢測。檢測結(jié)果應(yīng)咨詢相關(guān)醫(yī)師，在發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、篩查方法以及診斷和治療方面得到相應(yīng)的指導(dǎo)。（二）臨床表現(xiàn)1.癥狀上皮癌多見于絕經(jīng)后女性。由于卵巢深居盆腔，卵巢上皮性癌早期癥狀不明顯，往往是非特異性癥狀，難以早期診斷，約2/3的卵巢上皮性癌患者診斷時(shí)已是晚期。晚期時(shí)主要因腫塊增大或盆腹腔積液而出現(xiàn)相應(yīng)癥狀，表現(xiàn)為下腹不適、腹脹、食欲下降等，部分患者表現(xiàn)為短期內(nèi)腹圍迅速增大，伴有乏力、消瘦等癥狀。也可因腫塊壓迫出現(xiàn)大小便次數(shù)增多的癥狀。出現(xiàn)胸腔積液者可有氣短、難以平臥等表現(xiàn)。卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤常見于年輕女性，臨床表現(xiàn)與上皮癌有所不同，早期即出現(xiàn)癥狀，除腹部包塊、腹脹外，?？梢蚰[瘤內(nèi)出血或壞死感染而出現(xiàn)發(fā)熱，或因腫瘤扭轉(zhuǎn)、腫瘤破裂等而出現(xiàn)急腹癥的癥狀。約60%～70%的患者就診時(shí)屬早期。2.體征臨床查體可發(fā)現(xiàn)盆腔包塊、或可捫及子宮直腸陷凹結(jié)節(jié)。上皮性癌多為雙側(cè)性、囊實(shí)性或?qū)嵭?，結(jié)節(jié)不平感，多與周圍粘連。有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)可在腹股溝、鎖骨上等部位捫及腫大的淋巴結(jié)。惡性生殖細(xì)胞腫瘤95%以上為單側(cè)性。合并大量腹水者腹部檢查時(shí)移動性濁音陽性。（三）輔助檢查1.腫瘤標(biāo)志物檢查血CA125、人附睪蛋白4（HE4）是卵巢上皮癌中應(yīng)用價(jià)值最高的腫瘤標(biāo)志物，可用于輔助診斷、療效監(jiān)測和復(fù)發(fā)監(jiān)測。（1）CA125最為常用的卵巢癌腫瘤標(biāo)志物，尤其是漿液性卵巢癌的首選腫瘤標(biāo)志物。CA125的陽性率與腫瘤分期、組織學(xué)類型有關(guān)，晚期、漿液性癌患者的陽性率顯著高于早期及非漿液性癌患者（早期卵巢癌的陽性率約43.50%～65.70%，晚期卵巢癌的陽性率約84.10%～92.40%）。有研究發(fā)現(xiàn)，CA125在絕經(jīng)后人群的應(yīng)用價(jià)值更高，在絕經(jīng)后人群中，CA125診斷卵巢癌的敏感度（79.1%～90.7%）和特異度（79.1%～89.8%）均優(yōu)于絕經(jīng)前人群（敏感度69.8%～87.5%，特異度63.3%～85.7%）。外科手術(shù)或化療后，87%～94%的卵巢癌病例中血CA125濃度與疾病進(jìn)程相關(guān)性較好，可提示腫瘤的進(jìn)展或消退。滿意減瘤術(shù)后，7天內(nèi)CA125可下降到最初水平的75%以下。（2）HE4HE4是近10余年來應(yīng)用于臨床的腫瘤標(biāo)志物，其對卵巢癌的診斷特異度（約90%～95%）顯著高于CA125（76.6%～86.5%）。HE4水平不受月經(jīng)周期及絕經(jīng)狀態(tài)的影響，在絕經(jīng)前人群中，其診斷卵巢癌的特異度（88.40%～96.80%）優(yōu)于CA125（63.30%～85.70%）。（3）ROMA指數(shù)ROMA指數(shù)是將CA125和HE4的血清濃度測定與患者絕經(jīng)狀態(tài)相結(jié)合的一個(gè)評估模型，其值取決于CA125、HE4的血清濃度、激素和絕經(jīng)狀態(tài)。研究顯示，對于絕經(jīng)前的患者，ROMA指數(shù)診斷卵巢癌的敏感度平均為76.00%（70.20%～81.00%），特異度約為85.10%（80.40%～88.80%），而在絕經(jīng)后的患者中，其敏感度約為90.60%（87.40%～93.00%），特異度約為79.40%（73.70%～84.20%）。（4）其他卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤相關(guān)的標(biāo)志物包括：甲胎蛋白（alpha-fetalprotein，AFP），升高可見于卵黃囊瘤、胚胎癌和未成熟畸胎瘤；人絨毛膜促性腺激素（β-humanchorionicgonadotrophichormone，β-hCG），升高見于卵巢非妊娠性絨毛膜癌；神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specificenolase，NSE），升高見于未成熟畸胎瘤或伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化的腫瘤；乳酸脫氫酶（lacticaciddehydrogenase，LDH），升高常見于無性細(xì)胞瘤；CA19-9，升高常見于未成熟或成熟畸胎瘤。2.影像學(xué)檢查卵巢癌的主要影像學(xué)檢查方法包括超聲檢查（經(jīng)陰道/經(jīng)腹超聲）、CT掃描、MRI掃描等，可以明確腫瘤形態(tài)、侵犯范圍等，有助于定性診斷；如懷疑有鄰近器官受侵和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，可相應(yīng)行胃腸造影檢查、靜脈尿路造影檢查和胸部CT檢查等。綜合應(yīng)用上述影像學(xué)檢查方法，可實(shí)現(xiàn)對卵巢癌的術(shù)前臨床分期、術(shù)后隨診觀察和治療后療效監(jiān)測。（1）超聲檢查超聲檢查是卵巢癌篩查的首選檢查方法，可明確卵巢有無占位性病變，判斷腫瘤的良惡性。腫瘤形態(tài)學(xué)特征是超聲鑒別卵巢腫瘤良惡性的主要標(biāo)準(zhǔn)。經(jīng)陰道超聲檢查（TVS）探頭接近卵巢，圖像分辨率高，不受肥胖及腸氣干擾，對卵巢癌的診斷有更高的敏感度和特異度。沒有性生活史的女性可采用經(jīng)直腸超聲。經(jīng)腹超聲是陰道超聲的重要補(bǔ)充，比如腫瘤過大，陰道超聲無法獲得整個(gè)腫瘤的視野。此外，經(jīng)腹超聲還可以評估卵巢癌對周圍臟器的侵犯、腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腹腔種植轉(zhuǎn)移情況，如有無輸尿管擴(kuò)張、腹水、腹膜種植。彩色多普勒有助于卵巢腫瘤良惡性的鑒別，同良性腫瘤相比，卵巢惡性腫瘤表現(xiàn)為更高的峰值流速、更低的血流阻力指數(shù)。超聲造影可見觀察腫瘤內(nèi)部血供情況，特別是與微血管的顯示優(yōu)于多普勒，有利于鑒別診斷及療效評價(jià)，特別是抗血管生成等分子靶向藥物的療效評價(jià)。另外可以用超聲微泡對比劑介導(dǎo)靶向藥物及基因治療。超聲用于治療后定期隨訪，廉價(jià)、無輻射是其最大的優(yōu)勢，重點(diǎn)觀察肝脾臟有無轉(zhuǎn)移、雙腎有無積水、腹膜有無種植、有無腹水、陰道殘端及周圍有無新出現(xiàn)病灶、髂血管旁淋巴管囊腫有無及進(jìn)展情況，髂血管旁、腹膜后淋巴結(jié)、鎖骨上及腹股溝淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移。另外老年或病情嚴(yán)重患者，需心臟超聲檢測心功能，血管超聲檢測深靜脈血栓等并發(fā)癥，超聲造影可協(xié)助鑒別瘤栓與血栓。超聲介入方面，對于預(yù)計(jì)難以滿意減瘤或患者體弱難以耐受大手術(shù)的患者，可選擇超聲引導(dǎo)下穿刺獲取細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)診斷。穿刺部位可選擇盆腔腫瘤、增厚的大網(wǎng)膜、腹膜等部位。另外盆底腹膜增厚明顯者，可經(jīng)陰道或直腸超聲引導(dǎo)下穿刺活檢。但需要指出的是，對于術(shù)前綜合影像評估無明確轉(zhuǎn)移的孤立性卵巢腫瘤，尤其是可疑早期卵巢癌者，需謹(jǐn)慎選測穿刺活檢，原因是避免因穿刺導(dǎo)致的醫(yī)源性腫瘤播散。（2）腹盆腔CT掃描腹盆腔CT掃描是卵巢癌最常用的檢查方法，可觀察病變內(nèi)微小脂肪、鈣化，有助于對卵巢生殖細(xì)胞來源腫瘤的檢出；CT掃描速度快，一次屏氣即可同時(shí)完成對腹部和盆腔的掃描，對于評價(jià)腫瘤的范圍及腹膜轉(zhuǎn)移有重要價(jià)值，可輔助臨床分期，為首選檢查方法。在患者沒有對比劑禁忌的情況下應(yīng)行增強(qiáng)掃描。上皮性卵巢癌原發(fā)灶的CT影像多表現(xiàn)為盆腔或下腹部不規(guī)則形或分葉狀囊實(shí)性腫瘤，囊壁及囊內(nèi)間隔薄厚不一，可伴結(jié)節(jié)狀、乳頭狀突起；實(shí)性部分形態(tài)不規(guī)則、密度不均勻，增強(qiáng)掃描呈不均勻強(qiáng)化。腹水及腹膜、網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移在卵巢癌中常見，CT影像上可表現(xiàn)為網(wǎng)膜區(qū)扁平樣、餅狀軟組織腫塊，密度不均，邊緣不規(guī)則，界線不清。腹膜轉(zhuǎn)移表現(xiàn)為腹腔內(nèi)、肝、脾、結(jié)腸等臟器表面不規(guī)則軟組織結(jié)節(jié)及腫塊等。但CT對于早期卵巢癌、卵巢形態(tài)未發(fā)生顯著改變者敏感度較低。（3）盆腔MRI軟組織分辨率高，其多參數(shù)、動態(tài)增強(qiáng)掃描可顯示病變的組織成分性質(zhì)和血流動力學(xué)特點(diǎn)，對于脂肪、出血等成分的觀察有優(yōu)勢，其鑒別卵巢良惡性腫瘤的準(zhǔn)確度可達(dá)到83%～91%；MRI有助于確定盆腔腫塊起源，并輔助CT進(jìn)行卵巢癌的術(shù)前分期。卵巢癌原發(fā)灶的MRI影像特點(diǎn)與CT相似，以囊實(shí)性腫塊、不規(guī)則囊壁及分隔、乳頭結(jié)節(jié)及不均勻強(qiáng)化為主要特點(diǎn)，但MRI掃描范圍有限，且對因運(yùn)動引起的位移敏感，因此對腹膜轉(zhuǎn)移和大量腹水患者顯示效果不如CT，可作為腹盆腔CT的有效補(bǔ)充。盆腔動態(tài)增強(qiáng)MRI延遲期聯(lián)合彌散加權(quán)成像（DWI）可輔助臨床對患者行腫瘤原發(fā)灶減滅術(shù)的術(shù)前評價(jià)；結(jié)合臨床血清腫瘤標(biāo)志物CA125檢測，可對卵巢癌術(shù)后復(fù)發(fā)進(jìn)行預(yù)測和評價(jià)。（4）單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（SPECT）SPECT全身骨顯像有助于卵巢癌骨轉(zhuǎn)移的診斷，全身骨顯像提示骨可疑轉(zhuǎn)移時(shí)，對可疑部位可增加斷層融合顯像或MRI、CT等檢查進(jìn)一步驗(yàn)證。（5）PET-CTPET-CT是先進(jìn)的功能影像學(xué)檢查手段，能夠反應(yīng)病灶的代謝狀況，治療前PET-CT顯像有助于卵巢癌良惡性的鑒別診斷，有利于發(fā)現(xiàn)隱匿的轉(zhuǎn)移灶，使分期更準(zhǔn)確；PET-CT同步增強(qiáng)CT掃描有利于小病灶的檢出。但PET-CT價(jià)格仍較高，并不推薦為常規(guī)檢查。主要用于常規(guī)影像學(xué)檢查診斷分期不明確，有可能影響治療方案、治療后評價(jià)療效或復(fù)發(fā)后確定轉(zhuǎn)移范圍等情況。根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）指南，對于下列情況，如臨床認(rèn)為需要，可推薦使用PET-CT：=1\*GB3①盆腔腫物良惡性難以鑒別時(shí)；=2\*GB3②卵巢上皮來源腫瘤治療結(jié)束后隨訪監(jiān)測；=3\*GB3③惡性生殖細(xì)胞腫瘤及惡性性索間質(zhì)腫瘤，隨訪過程中出現(xiàn)典型癥狀、體檢發(fā)現(xiàn)異?；蚰[瘤標(biāo)志物升高；=4\*GB3④I期2、3級及Ⅱ～Ⅳ期的未成熟畸胎瘤、任意期別的胚胎性腫瘤、任意期別的卵黃囊瘤和Ⅱ～Ⅳ期的無性細(xì)胞瘤化療后的隨訪監(jiān)測。3.細(xì)胞學(xué)和組織病理學(xué)檢查大多數(shù)卵巢惡性腫瘤合并腹水或胸腔積液，行腹水或胸腔積液細(xì)胞學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞。組織病理學(xué)是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。對于臨床高度可疑為晚期卵巢癌的患者，腹腔鏡探查活檢術(shù)不但可以獲得組織標(biāo)本，還可以觀察腹盆腔內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)移分布的情況，評價(jià)是否可能實(shí)現(xiàn)滿意減瘤手術(shù)。4.胃腸鏡檢查在盆腔腫塊患者中需排除胃腸道原發(fā)腫瘤卵巢轉(zhuǎn)移者，尤其相對年輕，血清CA19-9、CEA升高顯著的患者需行胃腸檢查，排除胃腸道轉(zhuǎn)移性腫瘤。5.腹腔鏡檢查作為一種微創(chuàng)性手術(shù)，對于部分盆腔包塊、腹水患者需排除盆腔炎性包塊或結(jié)核性腹膜炎時(shí)，可行腹腔鏡探查活檢，避免不必要的開腹手術(shù)。腹盆腔探查還可用于判斷能否實(shí)現(xiàn)滿意的減瘤手術(shù)，這部分內(nèi)容詳見治療部分。三、鑒別診斷臨床上發(fā)現(xiàn)盆腔包塊時(shí)，需與以下疾病相鑒別。1.子宮內(nèi)膜異位癥：此病也可形成盆腔包塊伴血清CA125升高。但此病常見于生育期年齡女性，可有繼發(fā)性、漸進(jìn)性痛經(jīng)、不孕等，血CA125多為輕中度升高，查體可伴有盆底、骶韌帶觸痛性結(jié)節(jié)。2.盆腔炎性包塊：盆腔炎癥也可形成囊實(shí)性或?qū)嵭园鼔K，與卵巢癌相似，多伴有血CA125上升。盆腔炎性包塊患者往往有人工流產(chǎn)術(shù)、上環(huán)、取環(huán)、產(chǎn)后感染或盆腔炎等病史。臨床主要表現(xiàn)為發(fā)熱、下腹痛等，雙合診檢查觸痛明顯，抗炎治療有效后包塊縮小，CA125下降。3.卵巢良性腫瘤：良性腫瘤常發(fā)生于單側(cè)，活動度較好，表面光滑，包膜完整。患者一般狀況較好，CA125正?；騼H輕度升高。影像學(xué)多表現(xiàn)為壁光滑的囊性或?qū)嵭园鼔K，一般無明顯腹盆腔積液。4.盆腹腔結(jié)核：患者常有結(jié)核病史和不孕病史，可有消瘦、低熱、盜汗等癥狀。腹膜結(jié)核合并腹水時(shí)，可合并CA125升高。有時(shí)臨床難以鑒別，腹水細(xì)胞學(xué)檢查未能查到惡性腫瘤細(xì)胞，難以明確診斷時(shí)，可考慮腹腔鏡探查明確診斷。5.卵巢轉(zhuǎn)移性癌：消化道、乳腺原發(fā)腫瘤等可轉(zhuǎn)移至卵巢。卵巢轉(zhuǎn)移性腫瘤常表現(xiàn)為雙側(cè)實(shí)性或囊實(shí)性包塊。胃癌卵巢轉(zhuǎn)移瘤也稱為庫肯勃瘤。鑒別診斷主要是通過臨床病史、影像學(xué)、病理及免疫組織化學(xué)染色來鑒別。四、病理分類和手術(shù)病理分期組織病理組織學(xué)檢查是卵巢癌診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。卵巢上皮性癌主要病理類型有：漿液性癌（80%），子宮內(nèi)膜樣癌（10%）、透明細(xì)胞癌（10%）、黏液性癌（3%），除此之外，還有其他一些少見病理類型（表1）。其中漿液性癌最常見，分為低級別（LGSC）和高級別漿液性癌（HGSC）。在基因水平，低級別漿液性癌具有高頻的KRAS和BRAF突變，但罕見TP53突變；高級別漿液性癌以遺傳學(xué)高度不穩(wěn)定和幾乎所有病例皆有TP53突變?yōu)樘卣?。低級別漿液性癌通常是雙側(cè)發(fā)生，鏡下有多種結(jié)構(gòu)模式，包括單個(gè)細(xì)胞和形狀不規(guī)則的小細(xì)胞巢雜亂地浸潤間質(zhì)，微乳頭或較少見的大乳頭，外圍分開的透明空隙；不同的浸潤模式通常并存。很多LGSC有并存的交界性漿液性腫瘤/非典型增殖性漿液性腫瘤成分。與HGSC相比，壞死幾乎從未檢測到，沙粒體很常見，核分裂活性很低（通常<3/10HPF）。HGSC通常由實(shí)性細(xì)胞團(tuán)塊組成，有裂隙樣腔隙。常有乳頭狀、腺樣和篩狀區(qū)域。壞死常見。核大，深染和多形性，常有大的奇異形核或多核。核仁通常明顯，可能很大、嗜酸性。核分裂象很多，常有非典型核分裂象。沙粒體多少不一。卵巢生殖細(xì)胞腫瘤主要包卵黃囊瘤、無性細(xì)胞瘤和畸胎瘤三大類，還有一些起源于單胚層的腫瘤（表1）。各種組織學(xué)類型的卵巢上皮癌在發(fā)病機(jī)制、免疫表型、突變基因和預(yù)后方面均有所不同（表2）。病理報(bào)告強(qiáng)調(diào)規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化。內(nèi)容應(yīng)包括腫瘤大小、生長方式、病理分型、分化程度、脈管癌栓、轉(zhuǎn)移范圍等，早期癌還需明確卵巢表面或輸卵管漿膜面是否受侵等，還有免疫組化以及分子病理學(xué)指標(biāo)。此外，還可附有與卵巢癌藥物靶向治療、生物學(xué)行為以及判斷預(yù)后等相關(guān)的分子標(biāo)志物的檢測結(jié)果，提供臨床參考。目前，基于基因組學(xué)、蛋白組學(xué)和代謝酶學(xué)等現(xiàn)代分子生物學(xué)新技術(shù)的檢查手段正在建立和應(yīng)用，將具有更高的特異度和準(zhǔn)確度，并可能有助于預(yù)測腫瘤對治療反應(yīng)、轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)傾向以及判斷預(yù)后。表1卵巢上皮癌/生殖細(xì)胞腫瘤的組織學(xué)類型漿液性腫瘤ICD-O編碼良性漿液性囊腺瘤8441/0漿液性腺纖維瘤9014/0漿液性表面乳頭狀瘤8461/0交界性交界性漿液性腫瘤/非典型增殖性漿液性腫瘤8442/1交界性漿液性腫瘤-微乳頭亞型/非浸潤性低級別漿液性癌8460/2*惡性低級別漿液性癌8460/3高級別漿液性癌8461/3黏液性腫瘤黏液性囊腺瘤8470/0黏液性腺纖維瘤9015/0交界性交界性黏液性腫瘤/非典型增殖性黏液性腫瘤8472/1惡性黏液性癌8480/3子宮內(nèi)膜樣腫瘤良性子宮內(nèi)膜樣囊腫子宮內(nèi)膜樣囊腺瘤8380/0子宮內(nèi)膜樣腺纖維瘤8381/0交界性交界性子宮內(nèi)膜樣腫瘤/非典型增殖性子宮內(nèi)膜樣腫瘤8380/1惡性子宮內(nèi)膜樣癌8380/3透明細(xì)胞腫瘤良性透明細(xì)胞囊腺瘤8443/0透明細(xì)胞腺纖維瘤8313/0交界性交界性子宮內(nèi)膜樣腫瘤/非典型增殖性子宮內(nèi)膜樣腫瘤8380/1惡性透明細(xì)胞癌8310/3Brenner腫瘤良性Brenner瘤9000/0交界性交界性Brenner瘤/非典型增殖性Brenner瘤9000/1惡性惡性Brenner瘤9000/3漿-黏液性腫瘤良性漿-黏液性囊腺瘤8474/0*漿-黏液性腺纖維瘤9014/0*交界性交界性漿-黏液性腫瘤/非典型增殖性漿-黏液性腫瘤8474/1*惡性漿-黏液性癌8474/3*未分化癌8020/3間葉腫瘤低級別子宮內(nèi)膜樣間質(zhì)肉瘤8931/3高級別子宮內(nèi)膜樣間質(zhì)肉瘤8930/3混合性上皮-間葉腫瘤腺肉瘤8933/3癌肉瘤8980/3生殖細(xì)胞腫瘤無性細(xì)胞瘤9060/3卵黃囊瘤9071/3胚胎性癌9070/3非妊娠性絨癌9100/3成熟性畸胎瘤9080/0未成熟性畸胎瘤9080/3混合性生殖細(xì)胞腫瘤9085/3單胚層畸胎瘤和起源于皮樣囊腫的體細(xì)胞型腫瘤卵巢甲狀腺腫，良性9090/0卵巢甲狀腺腫，惡性9090/3類癌8240/3甲狀腺腫性類癌9091/1黏液性類癌8243/3神經(jīng)外胚層型腫瘤皮脂腺腫瘤皮脂腺腺瘤8410/0皮脂腺癌8410/35其他罕見的單胚層畸胎瘤癌鱗狀細(xì)胞癌8070/3其他表2卵巢上皮癌各亞型常見免疫組化標(biāo)記和突變基因常見免疫組化標(biāo)記常見突變基因高級別漿液性癌P53+WT1+Pax8+HighKi-67TP53BRCA1，2低級別漿液性癌WT1+Pax8+p53野生型LowKi-67BRAFKRAS宮內(nèi)膜樣癌ER+Pax8+Vimentin+WT1-p53野生型PTENCTNNB-1（beta-catenin）透明細(xì)胞癌HNFbeta+WT1-ER-KRASPTENPIK3CA黏液性癌CK20+Cdx2+CK7+ER-WT1-KRAS卵巢上皮癌、輸卵管癌、腹膜癌及其他類型卵巢惡性腫瘤采用FIGO2014年修訂后的分期系統(tǒng)（表3）。表3卵巢上皮癌、輸卵管癌、腹膜癌FIGO分期FIGOⅠ腫瘤局限在一側(cè)或雙側(cè)卵巢/輸卵管ⅠA腫瘤局限在一側(cè)卵巢/輸卵管包膜完整、卵巢和輸卵管表面無腫瘤腹水或腹腔沖洗液無腫瘤細(xì)胞ⅠB腫瘤局限在雙側(cè)卵巢/輸卵管包膜完整、卵巢和輸卵管表面無腫瘤腹水或腹腔沖洗液無腫瘤細(xì)胞ⅠC腫瘤局限在一側(cè)或雙側(cè)卵巢/輸卵管并合并以下特征ⅠC1腫瘤術(shù)中破裂ⅠC2腫瘤術(shù)前破裂或腫瘤位于卵巢和輸卵管表面ⅠC3腹水或腹腔沖洗液有惡性腫瘤細(xì)胞Ⅱ局限在真骨盆的一側(cè)或雙側(cè)卵巢/輸卵管癌原發(fā)腹膜癌ⅡA腫瘤侵犯或種植于子宮/輸卵管/卵巢ⅡB腫瘤侵犯或種植于其他盆腔臟器Ⅲ卵巢/輸卵管/原發(fā)腹膜癌伴病理證實(shí)的盆腔外腹膜或盆腔、腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移ⅢAⅢA1病理證實(shí)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移ⅢA1i轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)最大徑不超過10mmⅢA1ii轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)最大徑超過10mmⅢA2僅鏡下可見的盆腔外腹膜轉(zhuǎn)移ⅢB肉眼可見最大徑不超過2cm的盆腔外腹膜轉(zhuǎn)移ⅢC肉眼可見最大徑超過2cm的盆腔外腹膜轉(zhuǎn)移（包括未累及實(shí)質(zhì)的肝脾被膜轉(zhuǎn)移）ⅣⅣA伴有細(xì)胞學(xué)陽性的胸腔積液ⅣB肝脾實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移腹腔外臟器轉(zhuǎn)移（包括腹股溝淋巴結(jié)和超出盆腹腔的淋巴結(jié)）腫瘤侵透腸壁全層五、治療手術(shù)和化療是卵巢惡性腫瘤治療的主要手段。極少數(shù)患者可經(jīng)單純手術(shù)而治愈，但絕大部分患者均需手術(shù)聯(lián)合化療等綜合治療。（一）手術(shù)治療手術(shù)在卵巢惡性腫瘤的初始治療中有重要意義，手術(shù)目的包括切除腫瘤、明確診斷、準(zhǔn)確分期、判斷預(yù)后和指導(dǎo)治療。卵巢癌的初次手術(shù)包括全面的分期手術(shù)及腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。臨床判斷為早期的患者應(yīng)實(shí)施全面分期手術(shù)，明確最終的分期。臨床判斷為中晚期患者應(yīng)行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。如果術(shù)前懷疑有惡性腫瘤可能，推薦行開腹手術(shù)。近年來有腹腔鏡手術(shù)用于早期卵巢癌全面分期手術(shù)的報(bào)道，但仍有爭議。腹腔鏡在晚期卵巢癌方面的應(yīng)用主要在于明確診斷，協(xié)助判斷能否滿意減瘤。1.全面分期手術(shù)適用于臨床Ⅰ期的卵巢惡性腫瘤患者。目的在于切除腫瘤，全面手術(shù)病理分期，并在此基礎(chǔ)上評價(jià)預(yù)后、制定化療方案。手術(shù)步驟：①取下腹部縱切口，進(jìn)入腹腔后，首先取腹水行細(xì)胞學(xué)檢查。若無腹水，以生理鹽水沖洗腹盆腔，取沖洗液行細(xì)胞學(xué)檢查。②全面仔細(xì)探查腹盆腔內(nèi)臟器，包括所有壁層腹膜表面。除可疑部位取活檢外，還應(yīng)對膀胱腹膜返折、子宮直腸陷凹、雙側(cè)結(jié)腸旁溝腹膜、膈下腹膜（也可使用細(xì)胞刮片進(jìn)行膈下細(xì)胞學(xué)取樣）進(jìn)行活檢。原發(fā)腫瘤若局限于卵巢，應(yīng)仔細(xì)檢查包膜是否完整。③切除全子宮和兩側(cè)卵巢及輸卵管，于橫結(jié)腸下切除大網(wǎng)膜以及任何肉眼可見病灶。手術(shù)中盡量完整切除腫瘤，避免腫瘤破裂。腫瘤所在側(cè)的骨盆漏斗韌帶應(yīng)行高位結(jié)扎以切除。④肉眼可疑闌尾表面或系膜腫瘤受累或卵巢黏液性癌應(yīng)行闌尾切除。由于卵巢原發(fā)黏液性癌并不常見，所以卵巢黏液性腫瘤患者必須對消化道進(jìn)行全面評估，以排除消化道來源的可能。⑤雙側(cè)盆腔淋巴結(jié)和腹主動脈旁淋巴結(jié)切除，切除腹主動脈旁淋巴結(jié)時(shí)，上界應(yīng)達(dá)腎靜脈水平。2.保留生育功能手術(shù)如果患者年輕要求保留生育功能，對于ⅠA、ⅠC期卵巢上皮癌（低級別漿液性癌、G1子宮內(nèi)膜樣癌）、可行單側(cè)附件切除+全面分期手術(shù)，保留健側(cè)附件和子宮。術(shù)中需對腫物行冰凍病理診斷及臨床評估。對于臨床判斷為ⅠB期的患者，可行雙附件切除+全面分期手術(shù)，保留子宮。性索間質(zhì)腫瘤、交界性腫瘤可行單側(cè)附件切除+全面分期手術(shù)，保留健側(cè)附件和子宮。有生育要求的任何期別的惡性生殖細(xì)胞腫瘤，如果子宮和對側(cè)卵巢正常，都可以保留生育功能。惡性生殖細(xì)胞腫瘤患者影像學(xué)及術(shù)中探查未見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移征象者可不行盆腔及腹膜后淋巴結(jié)切除術(shù)。Ⅰ期透明細(xì)胞癌惡性程度高，保留生育功能應(yīng)謹(jǐn)慎。凍卵、輔助生殖等技術(shù)的發(fā)展，使得擬接受雙側(cè)卵巢切除手術(shù)的卵巢惡性腫瘤患者具有孕育后代的可能。3.腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（debulkingsurgery，DS）適用于術(shù)前或術(shù)中評估有卵巢外轉(zhuǎn)移的中晚期患者。手術(shù)目的在于最大程度地切除所有肉眼可見的腫瘤，降低腫瘤負(fù)荷，提高化療療效，改善預(yù)后。如初診患者經(jīng)婦科查體及影像學(xué)檢查等綜合判斷有可能實(shí)現(xiàn)滿意減瘤（殘存腫瘤≤1cm），則可直接手術(shù)，稱為初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（primarydebulkingsurgery，PDS）。如判斷難以實(shí)現(xiàn)滿意減瘤或年老體弱難以耐受手術(shù)者，則在取得細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)病理診斷后先行新輔助化療2～3個(gè)周期，一般不超過4周期再行手術(shù)；或者初次減瘤術(shù)后殘存較大腫瘤，經(jīng)化療2～3個(gè)療程后再行手術(shù)者稱為間隔（中間）腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（intervaldebulkingsurgery，IDS）。手術(shù)步驟：①取下腹縱切口，全面探查盆腔及腹腔的腫瘤情況。②切除全子宮雙附件大網(wǎng)膜及所有肉眼可見的腫瘤。③切除能夠切除的腫大或者可疑受累的淋巴結(jié)。如果盆腔外腫瘤病灶≤2cm者行系統(tǒng)的雙側(cè)盆腔和主動脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)，切除范圍同全面分期手術(shù)。④闌尾切除的原則同全面分期探查術(shù)。⑤為實(shí)現(xiàn)滿意減瘤術(shù)，可根據(jù)轉(zhuǎn)移灶所在部位，切除部分腸管、闌尾、脾臟、膽囊、部分肝臟、部分胃、部分膀胱、胰體尾、輸尿管及剝除膈肌和其他部位腹膜。4.腹腔鏡探查術(shù)腹腔鏡探查在晚期卵巢癌能否滿意切除的評估中，具有以下優(yōu)勢：①放大盆腹腔的解剖結(jié)構(gòu)，更好地在直視下觀察上腹部、肝臟表面、膈肌、子宮膀胱陷凹及子宮直腸陷凹的轉(zhuǎn)移灶；②無法達(dá)到滿意切除的患者中，避免不必要的開腹減瘤手術(shù)；③對于不適合手術(shù)減瘤的患者，相比剖腹探查，具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快，不會推遲患者接受新輔助化療的時(shí)間。但腹盆腔探查判斷能否滿意減瘤的標(biāo)準(zhǔn)國內(nèi)外尚無統(tǒng)一意見，需要進(jìn)一步研究。另外，腹腔鏡探查的費(fèi)用較高，且存在潛在的穿刺口轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，在一定程度上限制其在臨床的推廣應(yīng)用。5.再次減瘤術(shù)對完成初次或間隔減瘤術(shù)并接受化療后復(fù)發(fā)患者進(jìn)行的再次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。手術(shù)適應(yīng)證為鉑敏感復(fù)發(fā)患者，即一線化療末次治療結(jié)束后至復(fù)發(fā)的間隔時(shí)間大于6個(gè)月者，且預(yù)計(jì)復(fù)發(fā)病灶可以切除，達(dá)到滿意減瘤。研究顯示，再次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)一樣，殘存腫瘤越小，預(yù)后越好。手術(shù)步驟：根據(jù)復(fù)發(fā)灶的部位選擇合適的切口，如為盆底復(fù)發(fā)灶可仍選擇下腹部縱切口；如為部分肝切除，則選擇右側(cè)季肋部弧形切口；盡量切除所有肉眼可見的腫瘤，可根據(jù)需要切除部分腸管、闌尾、脾臟、膽囊、部分肝臟、部分胃、部分膀胱、胰尾、輸尿管及剝除膈肌和其他部位腹膜。6.輔助性姑息手術(shù)對接受姑息治療的晚期卵巢癌患者，如有必要可行以下輔助性手術(shù)：合并胸腹水者行胸腔或腹腔穿刺引流術(shù)；腫瘤壓迫或侵犯輸尿管導(dǎo)致腎盂輸尿管積水時(shí)可考慮放置輸尿管支架或腎造瘺術(shù)；腫瘤侵犯腸道導(dǎo)致腸穿孔可考慮近端造瘺術(shù)；盆底腫瘤壓迫或侵犯直腸導(dǎo)致大便困難或直腸陰道瘺者可考慮結(jié)腸造瘺術(shù)。7.降低風(fēng)險(xiǎn)輸卵管-卵巢切除術(shù)（riskreducingsalpingo-oopherectomy，RRSO）推薦BRCA1/2突變攜帶者在完成生育后接受RRSO手術(shù)。參考國外的資料和指南，對于BRCA1攜帶者，推薦接受RRSO手術(shù)的年齡在35～40歲。鑒于BRCA2攜帶者卵巢癌發(fā)病年齡較BRCA1攜帶者晚8～10年，BRCA2攜帶者接受RRSO的年齡可推遲至40～45歲。雙側(cè)輸卵管切除術(shù)對BRCA1/2突變攜帶者的保護(hù)作用仍有爭議，而且RRSO還可降低絕經(jīng)前女性乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此，僅行雙輸卵管切除應(yīng)慎重。RRSO手術(shù)有幾點(diǎn)注意事項(xiàng)：可行腹腔鏡下手術(shù)；進(jìn)入腹腔后先行盆腔沖洗液細(xì)胞學(xué)檢查；切除輸卵管時(shí)應(yīng)自傘端至壁內(nèi)段完整切除輸卵管；切除的卵巢和輸卵管應(yīng)全部取材進(jìn)行病理評價(jià)，以免漏掉隱匿性癌的存在。（二）化療化療是卵巢上皮癌治療的主要手段，在卵巢癌的輔助治療、復(fù)發(fā)治療中占有重要的地位。1.一線化療經(jīng)全面分期手術(shù)后確定為Ⅰa或Ⅰb期/低級別漿液性癌或G1子宮內(nèi)膜樣癌患者術(shù)后可觀察，Ⅰa或Ⅰb期/G2的子宮內(nèi)膜樣癌患者術(shù)后可觀察也可化療。其余患者都應(yīng)接受輔助化療，Ⅰ期患者3～6個(gè)周期化療，Ⅱ～Ⅳ期患者推薦6個(gè)周期化療，目前沒有證據(jù)顯示更多周期的一線化療能夠改善患者的預(yù)后。對于滿意減瘤的Ⅱ～Ⅲ期患者可考慮選擇腹腔化療。一線化療包括術(shù)后輔助化療和新輔助化療。新輔助化療以紫杉醇聯(lián)合卡鉑為首選，也有研究探討抗血管藥物例如貝伐珠單抗在新輔助治療中的應(yīng)用，療效尚待確定，需要注意的是術(shù)前4～6周需停止貝伐珠單抗的應(yīng)用。術(shù)后輔助化療方案為紫杉類/鉑類的聯(lián)合化療，2017年NCCN指南新加入了多柔比星脂質(zhì)體聯(lián)合卡鉑作為可選的一線方案之一。（1）Ⅰ期患者術(shù)后可選擇的輔助化療方案1）紫杉醇175mg/m2，靜脈滴注3小時(shí)，卡鉑AUC5～6，靜脈滴注1小時(shí)，第1天，每3周重復(fù)，共3～6個(gè)周期。2）卡鉑AUC5聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體30mg/m2靜脈滴注，每4周重復(fù)，共3～6個(gè)周期。3）多西他賽60～75mg/m2，靜脈滴注1小時(shí)，卡鉑AUC5～6，靜脈滴注1小時(shí)，第1天，每3周重復(fù)，共6周期。上述3個(gè)方案療效相當(dāng)，但副作用譜不一致，應(yīng)根據(jù)患者不良反應(yīng)情況選擇恰當(dāng)?shù)姆桨?。推薦Ⅰc期高級別漿液性癌患者接受6個(gè)周期化療。（2）Ⅱ～Ⅳ期患者術(shù)后可選擇的輔助化療方案1）紫杉醇175mg/m2，靜脈滴注3小時(shí)，卡鉑AUC5～6，靜脈滴注1小時(shí)，第1天，每3周重復(fù)，共6個(gè)周期。2）劑量密集方案，紫杉醇80mg/m2靜脈滴注1小時(shí)，第1、8、15天，卡鉑AUC5～6，靜脈滴注1小時(shí)，第1天，每3周重復(fù)，共6個(gè)周期。3）紫杉醇60mg/m2/周，靜滴1小時(shí)，卡鉑AUC2/周，靜滴30分鐘，共18周（適用于高齡、體弱難以耐受3周化療方案的患者）。4）多西他賽60～75mg/m2，靜脈滴注1小時(shí)，卡鉑AUC5～6，靜脈滴注1小時(shí)，第1天，每3周重復(fù)，共6個(gè)周期。5）卡鉑AUC5聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體30mg/m2靜脈滴注，每4周重復(fù)，共6個(gè)周期。6）紫杉醇175mg/m2，靜脈滴注3小時(shí)，卡鉑AUC5～6，靜脈滴注1小時(shí)，貝伐珠單抗7.5mg/kg，靜脈滴注30～90分鐘，第1天，每3周重復(fù)，共5～6個(gè)周期，之后貝伐珠單抗單藥繼續(xù)維持治療12個(gè)周期。7）紫杉醇175mg/m2，靜脈滴注3小時(shí)，卡鉑AUC6，靜脈滴注1小時(shí)，第1天。每3周重復(fù)，共6個(gè)周期，從第2個(gè)周期第1天給予貝伐珠單抗15mg/kg，靜脈滴注30～90分鐘，每3個(gè)周期重復(fù)，共22個(gè)周期。（3）對于滿意減瘤的Ⅱ～Ⅲ期患者，還可以選擇靜脈/腹腔聯(lián)合化療方案紫杉醇135mg/m2，靜脈滴注3小時(shí)或24小時(shí)，第1天，順鉑75～100mg/m2腹腔注射，第2天，紫杉醇60mg/m2腹腔注射，第8天，每3周重復(fù)，共6個(gè)周期。靜脈/腹腔方案白細(xì)胞減少、感染、乏力、腎臟毒性、腹痛和神經(jīng)毒性發(fā)生率較高，且程度更嚴(yán)重，還伴有導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，有相當(dāng)部分患者無法完成6個(gè)周期靜脈/腹腔聯(lián)合化療。因此應(yīng)注意選擇適合患者接受靜脈/腹腔化療。順鉑腹腔化療前后注意給予水化可預(yù)防腎臟毒性。若接受靜脈/腹腔化療患者無法耐受，可轉(zhuǎn)為靜脈化療。卵巢生殖細(xì)胞腫瘤的化療方案包括博來霉素+依托泊苷+順鉑（bleomycin＋etoposide＋cisplatinum，BEP）、紫杉醇+鉑類、依托泊苷+卡鉑等。推薦的一線化療方案為BEP，博萊霉素30單位，每周1次，依托泊苷每天100mg/m2，第1～5天，順鉑每天20mg/m2，第1～5天，靜脈滴注，每3周重復(fù)。除Ⅰ期無性細(xì)胞瘤和Ⅰ期/G1未成熟畸胎瘤外，其余患者均需化療。Ⅰ期患者術(shù)后化療3～4個(gè)周期，Ⅱ期及以上晚期患者，應(yīng)根據(jù)腫瘤殘存情況治療4～6個(gè)周期；或化療前血清腫瘤標(biāo)志物陽性，則可在標(biāo)志物轉(zhuǎn)陰后，再治療2～3個(gè)周期。使用博來霉素時(shí)應(yīng)定期行肺功能檢測，因博來霉素可導(dǎo)致肺纖維化。惡性的卵巢性索間質(zhì)腫瘤可選擇BEP方案或紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療。2.二線化療卵巢癌復(fù)發(fā)后或一線化療中進(jìn)展者采用二線化療。末次化療至復(fù)發(fā)的時(shí)間間隔是影響二線治療效果的主要因素。據(jù)此將復(fù)發(fā)腫瘤分成兩類：①鉑耐藥復(fù)發(fā)：腫瘤在鉑類為基礎(chǔ)的一線治療中無效（鉑類難治型），或化療有效但無化療間隔＜6個(gè)月復(fù)發(fā)者（鉑耐藥型）；②鉑敏感復(fù)發(fā)：腫瘤在鉑類為基礎(chǔ)的一線化療中有效，無化療間隔≥6個(gè)月復(fù)發(fā)者。對于鉑敏感復(fù)發(fā)的病例，首先判斷是否適合再次減瘤術(shù)，不適合手術(shù)或者再次減瘤術(shù)后仍需接受含鉑的聯(lián)合化療，可選擇的方案包括：卡鉑/紫杉醇3周方案、卡鉑/紫杉醇/貝伐珠單抗、卡鉑/多西他賽、卡鉑/吉西他濱、卡鉑/吉西他濱/貝伐珠單抗、卡鉑/多柔比星脂質(zhì)體、順鉑/吉西他濱、卡鉑/白蛋白結(jié)合型紫杉醇等，有效率為30%～80%。黏液性癌選擇5-FU/甲酰四氫葉酸/奧沙利鉑或卡培他濱/奧沙利鉑方案。對于鉑耐藥的病例，再次化療效果較差，治療目的應(yīng)更多考慮患者的生活質(zhì)量，延長生存期。應(yīng)鼓勵耐藥復(fù)發(fā)患者參與臨床試驗(yàn)。對鉑耐藥復(fù)發(fā)者，首選非鉑類單藥（多柔比星脂質(zhì)體、多西他賽、白蛋白結(jié)合型紫杉醇、口服依托泊苷、吉西他濱、紫杉醇周療、拓?fù)涮婵担?/-貝伐珠單抗，有效率10%～25%。其他可能有效的藥物包括六甲密胺、卡培他濱、異環(huán)磷酰胺、伊立替康、奧沙利鉑、培美曲塞和長春瑞濱。（三）靶向治療1.二磷酸腺苷核糖多聚酶（PARP）抑制劑人體內(nèi)DNA損傷修復(fù)過程主要有兩種，一種是PARP參與的DNA單鏈斷裂后的損傷修復(fù)，另一種是BRCA1/2參與的同源重組修復(fù)。這兩種修復(fù)機(jī)制保障遺傳物質(zhì)復(fù)制、細(xì)胞分裂等過程的順利進(jìn)行。這兩種機(jī)制中的一種修復(fù)過程障礙時(shí)，另一種機(jī)制可以代償。但另一方面，如果細(xì)胞的兩種DNA損傷修復(fù)能力都受到抑制，則可能促進(jìn)細(xì)胞的凋亡?；谏鲜隼碚摚贐RCA1/2基因突變的腫瘤中已存在同源重組修復(fù)障礙，應(yīng)用PARP抑制劑后抑制單鏈斷裂的損傷修復(fù)，則促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，發(fā)揮更強(qiáng)的抗腫瘤作用。目前已經(jīng)在歐美國家上市的PARP抑制劑主要有奧拉帕利、尼拉帕尼和盧卡帕尼。奧拉帕利（olaparib）是第一個(gè)應(yīng)用于臨床的PARP抑制劑，適應(yīng)證為對于末線含鉑方案化療有效[完全緩解（CR）或部分緩解（PR）]的鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌的維持治療，另外，對于有BRCA1/2突變的鉑耐藥復(fù)發(fā)患者可以行奧拉帕利單藥治療。其常見的不良反應(yīng)包括貧血、惡心、嘔吐和疲勞等，3～4級貧血發(fā)生率約30%，臨床應(yīng)用中應(yīng)加以重視。尼拉帕尼（niraparib）是PARP1/2抑制劑，目前尼拉帕尼美國FDA獲批適應(yīng)癥為既往接受兩線或以上含鉑方案化療并且末線化療有效（CR或PR）的鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者的維持治療。尼拉帕尼使用過程中應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注其血液學(xué)毒性，常見3～4級不良反應(yīng)包括血小板減少、貧血、中性粒細(xì)胞減少。盧卡帕尼（rucaparib）也是口服PARP抑制劑。目前盧卡帕尼在美國FDA獲批的適應(yīng)癥為既往接受兩線或更多線化療的鉑敏感或耐藥復(fù)發(fā)，有BRCA突變（體細(xì)胞突變或胚系突變）卵巢癌患者的單藥治療，其常見的不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、乏力、貧血等。我國自主研發(fā)的PARP抑制劑氟唑帕利目前正在臨床研究階段，期待其在卵巢癌中研究結(jié)果的揭曉。2.抗血管生成藥物貝伐珠單抗作為抗血管生成藥物之一，在卵巢癌的一線治療、鉑敏感復(fù)發(fā)、鉑耐藥復(fù)發(fā)的治療中均有價(jià)值。貝伐珠單抗在化療期間和化療同步應(yīng)用，如有效，在化療結(jié)束后單藥維持治療。無論在一線治療還是復(fù)發(fā)治療中，與單純化療相比，化療聯(lián)合貝伐珠單抗有助于延長患者的PFS。貝伐珠單抗使用中不良反應(yīng)有高血壓、蛋白尿等，經(jīng)對癥處理臨床可控，但是應(yīng)關(guān)注其消化道穿孔等嚴(yán)重不良反應(yīng)，用藥前消化道穿孔風(fēng)險(xiǎn)較高（腸道受累、合并腫瘤導(dǎo)致的腸梗阻等）的患者不推薦使用貝伐珠單抗。國產(chǎn)的抗血管生成藥物有甲磺酸阿帕替尼，是口服藥物，在卵巢癌的Ⅱ期臨床研究中顯露出一定的效果。（四）免疫治療免疫治療在多種實(shí)體腫瘤中顯示出了良好的效果，主要涉及免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD1/PD-L1）、腫瘤疫苗、過繼性細(xì)胞免疫治療等方面。目前有多項(xiàng)關(guān)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑在卵巢癌尤其是鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌中的I期/Ⅱ期臨床研究，顯示出了一定的反應(yīng)率，尤其是與PARP抑制劑或其他藥物聯(lián)合應(yīng)用的時(shí)候，療效更好。研究較多的免疫治療藥物例如帕母單抗、納武單抗等。在副反應(yīng)方面有別于化療，更多的表現(xiàn)為免疫性的器官功能損傷。免疫治療為卵巢癌的治療開辟了新的方向，但目前尚缺乏Ⅲ期臨床研究的結(jié)果支持，在這方面有待進(jìn)一步的探索。（五）放療卵巢上皮癌對放射治療中度敏感，但由于卵巢癌的生物學(xué)特點(diǎn)，易出現(xiàn)盆腹腔廣泛轉(zhuǎn)移，且有有效的化療藥物可以選擇，而盆腹腔放療多有近期和遠(yuǎn)期并發(fā)癥，所以放療基本不再用于卵巢癌術(shù)后的輔助治療。即使是對放療敏感的無性細(xì)胞瘤，術(shù)后亦以化療為主要輔助治療手段。目前放療僅用于部分復(fù)發(fā)卵巢癌的姑息治療。對于腫瘤局限，例如僅有腹膜后或縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但手術(shù)難以切除，且化療效果不佳，可考慮調(diào)強(qiáng)放射治療。（六）激素治療對于無法耐受化療或化療無效的復(fù)發(fā)患者，可考慮治療，藥物包括：他莫昔芬、芳香化酶抑制劑（來曲唑、阿那曲唑等）、高效孕激素及促性腺激素釋放激素類似物等，總體有效率大約10%。（七）中醫(yī)中藥治療中醫(yī)的治療作用可貫穿于卵巢癌患者各個(gè)治療階段，有助于加快術(shù)后機(jī)體的恢復(fù)、增強(qiáng)放化療療效、減少不良反應(yīng)、延長生存期、提高生存質(zhì)量。臟腑虛弱、沖任督帶失調(diào)是卵巢癌發(fā)病的首要病因病機(jī)，調(diào)理沖任，扶正祛邪為主要治療原則。根據(jù)患者個(gè)體差異，通過辨證論治，為患者制定個(gè)性化的治療方案，中醫(yī)具有一定優(yōu)勢，可配合西醫(yī)來補(bǔ)充與完善卵巢癌的治療。六、預(yù)后由于難以早期診斷以及對于耐藥復(fù)發(fā)卵巢上皮癌缺乏有效的治療，卵巢上皮癌的總體預(yù)后較差。卵巢上皮癌一線鉑類聯(lián)合紫杉類化療的有效率達(dá)80％以上，其中一半以上達(dá)到腫瘤完全緩解，但即使達(dá)到完全緩解的患者仍有50%～70%復(fù)發(fā)，平均復(fù)發(fā)時(shí)間16～18個(gè)月。Ⅰ期患者的5年生存率可達(dá)90%，Ⅱ期約80%，Ⅲ/Ⅳ期患者的5年生存率僅為30%～40%，多數(shù)患者死于腫瘤復(fù)發(fā)耐藥。卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤的5年存活率早期可達(dá)96%，晚期及復(fù)發(fā)患者約為60%。90%的復(fù)發(fā)發(fā)生在術(shù)后2年內(nèi)，但復(fù)發(fā)后治療效果仍較好。影響卵巢惡性腫瘤患者預(yù)后的因素包括：年齡、腫瘤的分期、腫瘤的組織學(xué)類型、分化程度、腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后殘留病灶的大小等。七、隨訪經(jīng)治療獲得完全緩解的患者，治療前2年每3個(gè)月復(fù)查1次；后3年每3～6個(gè)月復(fù)查1次；5年之后每年復(fù)查1次。復(fù)查時(shí)注意詢問患者有無不適癥狀。多數(shù)患者復(fù)發(fā)時(shí)缺乏典型的癥狀，而婦科檢查則有助于早期發(fā)現(xiàn)陰道殘端及盆腔內(nèi)的復(fù)發(fā)。應(yīng)定期監(jiān)測患者血清腫瘤標(biāo)志物，在初診時(shí)發(fā)現(xiàn)有升高的標(biāo)志物都應(yīng)進(jìn)行復(fù)查，上皮癌最常用的是CA125，此外還有CA19-9、CEA等。卵黃囊瘤注意復(fù)查AFP，無性細(xì)胞瘤復(fù)查LDH。影像學(xué)檢查在卵巢惡性腫瘤的隨訪監(jiān)測中不可缺少。常用的檢查方法有：胸部X線片、超聲、CT、MRI、骨掃描、PET-CT等。卵巢癌復(fù)發(fā)于盆腹腔最常見，腹盆腔超聲檢查可作為首選影像學(xué)檢查。對于CA125明顯升高、有癥狀但超聲未能找到復(fù)發(fā)灶者，可進(jìn)一步做CT、MRI或PET-CT檢查。對于懷疑肺轉(zhuǎn)移患者推薦首選胸部CT檢查。宮頸癌診療規(guī)范（2018年版）一、概述宮頸癌是常見的婦科惡性腫瘤之一，發(fā)病率在我國女性惡性腫瘤中居第二位，位于乳腺癌之后。據(jù)世界范圍內(nèi)統(tǒng)計(jì)，每年約有50萬左右的宮頸癌新發(fā)病例，占所有癌癥新發(fā)病例的5%，其中的80%以上的病例發(fā)生在發(fā)展中國家。我國每年約有新發(fā)病例13萬，占世界宮頸癌新發(fā)病例總數(shù)的28%。患病的高峰年齡為40~60歲，近年來大量研究表明，宮頸癌的發(fā)病年齡呈年輕化趨勢。宮頸癌發(fā)病率分布有地區(qū)差異，農(nóng)村高于城市，山區(qū)高于平原，發(fā)展中國家高于發(fā)達(dá)國家。因此，十分有必要在全國范圍內(nèi)規(guī)范宮頸癌的診斷與治療。另一方面，宮頸癌的發(fā)生可通過對癌前病變的檢查和處理得以有效控制。西方國家的經(jīng)驗(yàn)顯示，宮頸癌的發(fā)生率在密切篩查的人群中減少了70%~90%。本指南適用于宮頸鱗癌、腺癌及腺鱗癌，占所有宮頸癌的90%以上。部分特殊病理類型，如小細(xì)胞癌、透明細(xì)胞癌、肉瘤等發(fā)病率低，目前國際國內(nèi)尚未達(dá)成共識，故本指南不適合用于這些少見病理類型的宮頸癌。本規(guī)范借鑒了國際上公認(rèn)的宮頸癌診療指南（如NCCN指南、FIGO指南等），并結(jié)合我國以往指南進(jìn)行修訂。在臨床實(shí)踐中，目前宮頸癌注重綜合治療理念，同時(shí)也更加注重個(gè)體化治療，需結(jié)合醫(yī)院的設(shè)備、技術(shù)條件以及患者的病情進(jìn)行治療治療。對于病情復(fù)雜的宮頸癌患者，臨床醫(yī)師應(yīng)合理應(yīng)用本規(guī)范，本規(guī)范未涵蓋的，建議參加臨床試驗(yàn)。二、診斷（一）病因?qū)W持續(xù)的高危型人乳頭瘤病毒（HPV）感染是宮頸癌及癌前病變的首要因素。我國常見的高危型HPV包括16、18、31、33、45、52、58等。HPV主要通過性生活傳播。目前人乳頭瘤病毒疫苗已在國內(nèi)上市，可以按照適宜的年齡進(jìn)行推廣接種，以預(yù)防宮頸癌前病變及宮頸癌。與宮頸癌相關(guān)的其他高危因素有：①不良性行為：過早開始性生活，多個(gè)性伴侶或丈夫有多個(gè)性伴侶；②月經(jīng)及分娩因素：經(jīng)期衛(wèi)生不良，經(jīng)期延長，早婚，早育，多產(chǎn)等；③性傳播疾病導(dǎo)致的炎癥對宮頸的長期刺激；④吸煙：攝入尼古丁降低機(jī)體的免疫力，影響對HPV感染的清除，導(dǎo)致宮頸癌特別是鱗癌的風(fēng)險(xiǎn)增加；⑤長期服用口服避孕藥：服用口服避孕藥8年以上宮頸癌特別是腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加兩倍；⑥免疫缺陷與抑制：HIV感染導(dǎo)致免疫缺陷和器官移植術(shù)后長期服用免疫抑制藥物導(dǎo)致宮頸癌的發(fā)生率升高；⑦其他病毒感染：皰疹病毒Ⅱ型（HSV-Ⅱ）與宮頸癌病因的聯(lián)系不能排除。其他因素如社會經(jīng)濟(jì)條件較差、衛(wèi)生習(xí)慣不良、營養(yǎng)狀況不良等也可能增加宮頸癌的發(fā)生率。（二）臨床表現(xiàn)1.癥狀癌前病變及宮頸癌早期可以沒有任何癥狀。常見的癥狀為接觸性陰道出血，異常白帶如血性白帶、白帶增多，不規(guī)則陰道出血或絕經(jīng)后陰道出血。晚期患者可以出現(xiàn)陰道大出血、腰痛、下肢疼痛、下肢水腫、貧血、發(fā)熱、少尿或消耗惡液質(zhì)等臨床表現(xiàn)。2.體征⑴視診：應(yīng)在充足照明條件下進(jìn)行，直接觀察外陰和通過陰道窺器觀察陰道及宮頸。除一般觀察外應(yīng)注意癌浸潤范圍，宮頸腫瘤的位置、范圍、形狀、體積及與周圍組織的關(guān)系，也應(yīng)注意陰道有無累及。⑵觸診：腫瘤的質(zhì)地、浸潤范圍及其與周圍的關(guān)系等必須通過觸診來確定。有些黏膜下及頸管內(nèi)浸潤，觸診比視診更準(zhǔn)確。三合診檢查可了解陰道旁、宮頸旁及子宮旁有無浸潤，子宮位置及活動度如何，腫瘤與盆壁關(guān)系，子宮骶骨韌帶、子宮直腸陷凹、直腸本身及周圍情況等。（三）輔助檢查1.宮頸/陰道細(xì)胞學(xué)涂片檢查及HPV檢測是現(xiàn)階段發(fā)現(xiàn)早期宮頸癌及癌前病變[宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）]的初篩手段，特別是對臨床體征不明顯的早期病變的診斷。取材應(yīng)在宮頸上皮的移行帶處，即新舊鱗-柱上皮交界間的區(qū)域。目前主要采用宮頸液基細(xì)胞學(xué)檢查法（TCT）。HPV檢測可以作為TCT的有效補(bǔ)充，二者聯(lián)合有利于提高篩查效率。對于HPV16及18型陽性的患者建議直接轉(zhuǎn)診陰道鏡，進(jìn)行組織學(xué)活檢。2.組織學(xué)檢查CIN和宮頸癌的診斷均應(yīng)有活體組織學(xué)檢查證實(shí)。如病變部位肉眼觀察不明顯，可用碘試驗(yàn)、涂抹3%或5%醋酸溶液后肉眼觀察或在陰道鏡下提示活檢部位。宮頸活檢應(yīng)注意在靠近宮頸鱗柱交界的區(qū)域（SCJ）和（或）未成熟化生的鱗狀上皮區(qū)取活檢，可減少失誤，因?yàn)檫@常常是病變最好發(fā)的區(qū)域。潰瘍的活檢則必須包括毗鄰潰瘍周邊的異常上皮，因?yàn)闈冎行耐菈乃澜M織。取活檢的數(shù)量取決于病變面積的大小和嚴(yán)重程度，所謂多點(diǎn)活檢通常需要2~4個(gè)活檢標(biāo)本。一般宮頸活檢僅需2~3mm深，約綠豆大小，當(dāng)懷疑浸潤癌時(shí)，活檢應(yīng)更深些。對于多次咬取活檢仍不能確診者，需進(jìn)一步采取較深部組織時(shí)，可用切取法。同時(shí)應(yīng)注意對患者進(jìn)行宮頸管搔刮術(shù)。當(dāng)宮頸表面活檢陰性、陰道細(xì)胞學(xué)涂片檢查陽性或臨床不能排除宮頸癌時(shí)，或發(fā)現(xiàn)癌但不能確定有無浸潤和浸潤深度而臨床上需要確診者，可行宮頸錐形切除送病理檢查。3.陰道鏡檢查適用于宮頸細(xì)胞學(xué)異常者，主要觀察宮頸陰道病變上皮血管及組織變化。對肉眼病灶不明顯的病例，宮頸細(xì)胞學(xué)高度病變或?qū)m頸細(xì)胞學(xué)度度病變伴HPV16、18型感染可通過陰道鏡協(xié)助發(fā)現(xiàn)宮頸鱗-柱交界部位有無異型上皮變化，并根據(jù)檢查結(jié)果進(jìn)行定位活檢行組織學(xué)檢查，以提高宮頸活檢的準(zhǔn)確率。在不具備陰道鏡的基層醫(yī)療單位，也可以應(yīng)用3%或5%醋酸溶液或碘溶液涂抹宮頸后肉眼觀察，在有醋白上皮或碘不著色處取活檢，送病理檢查。陰道鏡活檢的同時(shí)針對不滿意陰道鏡或絕經(jīng)后婦女以及曾經(jīng)錐切治療的應(yīng)予以宮頸管搔刮術(shù)，十分重要性。滿意的陰道鏡檢查和高質(zhì)量的病理檢查對于宮頸癌前病變的準(zhǔn)確診斷及正確治療至關(guān)重要，如基層醫(yī)院不具備相應(yīng)條件應(yīng)轉(zhuǎn)診到有條件的醫(yī)院。4.膀胱鏡、直腸鏡檢查臨床上懷疑膀胱或直腸受侵的患者，應(yīng)對其進(jìn)行相應(yīng)腔鏡檢查。沒有條件的單位應(yīng)轉(zhuǎn)上級醫(yī)院診治。5.影像學(xué)檢查由于解剖部位表淺，絕大多數(shù)宮頸癌經(jīng)婦科檢查及細(xì)胞病理學(xué)檢查即可被確診。在宮頸癌診斷中影像學(xué)檢查的價(jià)值主要是對腫瘤轉(zhuǎn)移、侵犯范圍和程度的了解（包括評價(jià)腫瘤局部侵犯的范圍，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移等），以指導(dǎo)臨床決策并用于療效評價(jià)。用于宮頸癌的影像檢查方法包括。⑴腹盆腔超聲：包括經(jīng)腹部及經(jīng)陰道（或直腸）超聲兩種方法。主要用于宮頸局部病變的觀察，同時(shí)可以觀察盆腔及腹膜后區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，有無腎盂積水以及腹盆腔其他臟器的轉(zhuǎn)移情況。設(shè)備的優(yōu)劣及操作者的經(jīng)驗(yàn)影響診斷的正確率。經(jīng)腹及腔內(nèi)超聲均不易確定宮旁侵犯情況，超聲造影配合腔內(nèi)超聲對于病變是否侵犯宮旁及周圍組織有指導(dǎo)作用，治療過程中超聲可以引導(dǎo)腔內(nèi)放療。常規(guī)超聲還可用于治療后定期隨訪，為一種便捷的檢查方法。⑵盆腔MRI：無輻射，多序列、多參數(shù)成像，具有優(yōu)異的軟組織分辨力，是宮頸癌最佳影像學(xué)檢查方法，作用包括：①有助于病變的檢出和大小、位置的判斷，尤其對活檢為HSIL/CIN3患者可用于除外內(nèi)生性病變；②明確病變侵犯范圍，為治療前分期提供重要依據(jù)，可顯示病變侵犯宮頸間質(zhì)的深度，判斷病變局限于宮頸、侵犯宮旁或是否侵犯盆壁，能夠顯示陰道內(nèi)病變的范圍，但有時(shí)對病變突入陰道腔內(nèi)貼鄰陰道壁與直接侵犯陰道壁難以鑒別；能夠提示膀胱、直腸壁的侵犯，但需結(jié)合鏡檢。③檢出盆腔、腹膜后區(qū)及腹股溝區(qū)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。④對于非手術(shù)治療的患者，可用于放療靶區(qū)勾畫、治療中療效監(jiān)測、治療末療效評估及治療后隨診。⑶腹盆腔CT：CT軟組織分辨力低，平掃病變與正常子宮頸密度相近，尤其對早期宮頸癌觀察效果差；增強(qiáng)CT掃描對比度優(yōu)于平掃，但仍有近1/2的病變呈等密度而難以明確范圍。CT的優(yōu)勢主要在于顯示中晚期病變方面，評價(jià)宮頸病變與周圍結(jié)構(gòu)（如膀胱、直腸等）的關(guān)系，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，以及大范圍掃描腹盆腔其他器官是否存在轉(zhuǎn)移。對于有磁共振禁忌證的患者可選擇CT檢查。⑷胸部射線攝影及胸部CT檢查：主要目的是為了排除肺轉(zhuǎn)移，胸片應(yīng)包括正、側(cè)位，必要時(shí)進(jìn)行胸部CT檢查。⑸頸部CT檢查：必要時(shí)進(jìn)行頸部CT檢查，以排除頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。⑹核醫(yī)學(xué)影像檢查：不推薦使用PET-CT評價(jià)宮頸癌的局部浸潤情況，但對于下列情況，推薦有條件者使用PET-CT：①FIGO分期為ⅠB1期及以上的初診患者治療前分期（包括ⅠB1期有保留生育功能需求的患者）；②因其他原因行單純子宮切除術(shù)意外發(fā)現(xiàn)宮頸癌擬全身評估者；③擬行放射治療需影像輔助勾畫靶區(qū)；④FIGO分期為ⅠB2期及以上或其他存在高危因素的患者治療結(jié)束3～6個(gè)月后隨訪監(jiān)測；⑤隨訪過程中可疑出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者，包括出現(xiàn)臨床癥狀或相關(guān)腫瘤標(biāo)志物升高。核素骨掃描僅用于懷疑有骨轉(zhuǎn)移的患者。（7）腫瘤標(biāo)志物檢查腫瘤標(biāo)志物異常升高可以協(xié)助診斷、療效評價(jià)、病情監(jiān)測和治療后的隨訪監(jiān)測，尤其在隨訪監(jiān)測中具有重要作用。SCC是宮頸鱗狀細(xì)胞癌的重要標(biāo)志物，血清SCC水平超過1.5ng/ml被視為異常。因?qū)m頸癌以鱗狀細(xì)胞癌最為常見，所以SCC是宮頸癌診治過程中最常被檢測的血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物。宮頸腺癌可以有CEA、CA125或CA19-9的升高。（四）宮頸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)1.臨床診斷：宮頸癌的正確診斷依賴于詳細(xì)了解病史、臨床表現(xiàn)、必要而細(xì)致的檢查和周密分析。主要依據(jù)以下癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查：①早期可無癥狀和體征，也可出現(xiàn)陰道接觸性出血或分泌物增多、異味等。②晚期可出現(xiàn)陰道大量出血，可導(dǎo)致貧血；腫瘤合并感染可出現(xiàn)發(fā)熱癥狀；也可有腎功能衰竭及惡病質(zhì)情況。③腫瘤侵犯膀胱可出現(xiàn)血尿，侵犯直腸可出現(xiàn)血便，腫瘤侵透膀胱、直腸可出現(xiàn)瘺。④實(shí)驗(yàn)室檢查，腫瘤標(biāo)志物SCC等異常增高。⑤影像學(xué)檢查（超聲、MRI、CT）提示宮頸癌，可有宮旁軟組織侵犯、腎盂積水、腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等。2.病理診斷：陰道鏡或直視下的宮頸活檢病理檢查是最終確診的金標(biāo)準(zhǔn)。有條件的市縣級或地區(qū)級醫(yī)院，對于疑難或少見病理類型，應(yīng)行免疫組化檢查鑒別或確定腫瘤，或請上級醫(yī)院協(xié)助確診。（五）鑒別診斷1.宮頸良性病變：如宮頸重度糜爛、宮頸結(jié)核、宮頸息肉伴微腺性增生、宮頸黏膜下肌瘤、宮頸腺上皮外翻和其他宮頸炎性潰瘍等。2.轉(zhuǎn)移性宮頸癌：較多見的是原發(fā)子宮內(nèi)膜癌轉(zhuǎn)移至宮頸。宮頸活檢及免疫組化等可明確診斷或輔助鑒別。三、宮頸癌的分類和分期（一）宮頸癌的組織學(xué)分類（表1）表1宮頸腫瘤組織學(xué)分類及編碼（WHO，2014）上皮腫瘤鱗癌和前驅(qū)病變鱗狀上皮內(nèi)病變低級別鱗狀上皮內(nèi)病變8077/0高級別鱗狀上皮內(nèi)病變8077/2鱗狀細(xì)胞癌，非特殊型（NOS）8070/3角化型癌8071/3非角化型癌8072/3乳頭狀鱗癌8052/3基底樣癌8083/3濕疣性癌8051/3疣狀癌8051/3鱗狀-移行細(xì)胞癌8120/3淋巴上皮瘤樣癌8082/3良性鱗狀上皮病變鱗狀化生尖銳濕疣鱗狀上皮乳頭狀瘤8052/0移行細(xì)胞化生腺癌和前驅(qū)病變原位腺癌8140/2腺癌8140/3子宮頸腺癌，普通型8140/3黏液性癌，非特殊型（NOS）8480/3胃型8482/3腸型8144/3印戒細(xì)胞型8490/3絨毛管狀腺癌8263/3子宮內(nèi)膜樣癌8380/3透明細(xì)胞癌8310/3漿液性癌8441/3中腎管癌9110/3混合性腺癌-神經(jīng)內(nèi)分泌癌8574/3良性腺上皮腫瘤和瘤樣病變子宮頸息肉苗勒上皮乳頭狀瘤納氏囊腫隧道樣腺叢微腺體增生小葉狀子宮頸腺體增生彌漫性層狀子宮頸管腺體增生中腎管殘余和增生阿斯反應(yīng)（Arias-Stellreaction）子宮頸管內(nèi)膜異位子宮內(nèi)膜異位輸卵管子宮內(nèi)膜樣化生異位前列腺組織其他上皮腫瘤腺鱗癌8560/3毛玻璃細(xì)胞癌8015/3腺樣基底細(xì)胞癌8098/3腺樣囊性癌8200/3未分化癌8020/3神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤低級別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤類癌8240/3非典型類癌8249/3高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（小細(xì)胞癌）8041/3大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌8013/3間葉腫瘤和瘤樣病變良性平滑肌瘤8890/0橫紋肌瘤8905/0其他惡性平滑肌肉瘤8890/3橫紋肌肉瘤8910/3腺泡狀軟組織肉瘤9581/3血管肉瘤9120/3惡性外周神經(jīng)鞘瘤9540/3其他肉瘤脂肪肉瘤8850/3未分化宮頸肉瘤8805/3尤因肉瘤（Ewingsarcoma）9364/3瘤樣病變手術(shù)后梭形細(xì)胞結(jié)節(jié)淋巴瘤樣病變混合性上皮-間葉腫瘤腺肌瘤8932/0腺肉瘤8933/3癌肉瘤8980/3黑色素腫瘤藍(lán)痣8780/0惡性黑色素瘤8720/3生殖細(xì)胞腫瘤卵黃囊瘤淋巴和髓系腫瘤淋巴瘤髓系腫瘤繼發(fā)性腫瘤（二）宮頸癌的分期目前采用的是國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）2009年會議修改的宮頸癌臨床分期標(biāo)準(zhǔn)。婦科檢查是確定臨床分期最重要的手段。臨床分期需要2名副高以上職稱婦科醫(yī)師決定，分期一旦確定，治療后不能改變。宮頸癌的國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO2009）分期如下。Ⅰ：腫瘤嚴(yán)格局限于宮頸（擴(kuò)展至宮體將被忽略）。ⅠA：鏡下浸潤癌。間質(zhì)浸潤≤5mm，且水平擴(kuò)散≤7mm。ⅠA1：間質(zhì)浸潤≤3mm，且水平擴(kuò)散≤7mm。ⅠA2：間質(zhì)浸潤>3mm，但≤5mm，且水平擴(kuò)展≤7mm。ⅠB：肉眼可見病灶局限于宮頸，或臨床前病灶>ⅠA期。ⅠB1：肉眼可見病灶最大徑線≤4cm。ⅠB2：肉眼可見病灶最大徑線>4cm。Ⅱ：腫瘤超過子宮頸，但未達(dá)骨盆壁或未達(dá)陰道下1/3。ⅡA：無宮旁浸潤。ⅡA1：肉眼可見病灶最大徑線≤4cm。ⅡA2：肉眼可見病灶最大徑線>4cm。ⅡB：有明顯宮旁浸潤，但未擴(kuò)展至盆壁。Ⅲ：腫瘤擴(kuò)展到骨盆壁和（或）累及陰道下1/3和（或）引起腎盂積水或腎無功能者。ⅢA：腫瘤累及陰道下1/3，沒有擴(kuò)展到骨盆壁。ⅢB：腫瘤擴(kuò)展到骨盆壁和（或）引起腎盂積水或腎無功能。Ⅳ：腫瘤侵犯鄰近器官（膀胱及直腸）或腫瘤播散超出真骨盆。ⅣA：腫瘤侵犯膀胱或直腸黏膜（活檢證實(shí)）。泡狀水腫不能分為Ⅳ期。ⅣB：腫瘤播散至遠(yuǎn)處器官。四、治療（一）宮頸癌的分期與治療方式的選擇1.宮頸鏡下浸潤癌（微小浸潤癌）即ⅠA期，由于ⅠA期腫瘤的判定依據(jù)顯微鏡下測量，咬取活檢標(biāo)本不能包含全部病變，無法進(jìn)行病變范圍的測量，故正確診斷需行錐切活檢，準(zhǔn)確地診斷ⅠA期宮頸癌需對切緣陰性的錐切標(biāo)本進(jìn)行細(xì)致的病理檢查。ⅠA1期無生育要求者可行筋膜外全子宮切除術(shù)（Ｉ型子宮切除術(shù)）。如患者有生育要求，可行宮頸錐切術(shù)，切緣陰性則定期隨訪。因ⅠA1期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率<1%，目前認(rèn)為ⅠA1期無需行淋巴結(jié)切除術(shù)。如淋巴脈管間隙受侵可行宮頸錐切術(shù)（切緣陰性）或改良根治性子宮切除術(shù)并實(shí)施盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)。ⅠA2期宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率約為3%~5%，可行次廣泛子宮切除術(shù)（Ⅱ型改良根治性子宮切除術(shù)）加盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)。要求保留生育功能者，可選擇宮頸錐切術(shù)（切緣陰性）或根治性宮頸切除術(shù)及盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)（對于有生育要求的患者建議轉(zhuǎn)上級醫(yī)療單位實(shí)施根治性宮頸切除術(shù)）。2.宮頸浸潤癌（1）ⅠB1、ⅡA1期：采用手術(shù)或放療，預(yù)后均良好。手術(shù)方式為Ⅲ型根治性子宮切除術(shù)和盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)±腹主動脈淋巴結(jié)取樣術(shù)。術(shù)后有復(fù)發(fā)高危因素（宮旁受侵、深間質(zhì)浸潤或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）需輔助同步放化療（5FU＋順鉑或單用順鉑），具有中危因素行術(shù)后放療±同步化療，以減少盆腔復(fù)發(fā)、改善生存率。要求保留生育功能者，如宮頸腫瘤直徑不超過2cm，可選擇根治性宮頸切除術(shù)加盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)±腹主動脈淋巴結(jié)取樣術(shù)。（2）ⅠB2、ⅡA2（病灶>4cm）期：可選擇的治療方法有：a同步放化療；b根治性子宮切除及盆腔淋巴清掃、腹主動脈淋巴結(jié)取樣、術(shù)后個(gè)體化輔助治療；c同步放化療后輔助子宮切除術(shù)。目前有些地區(qū)仍然應(yīng)用新輔助化療后手術(shù)的治療方案，尚無前瞻性研究評價(jià)其療效，回顧性研究的結(jié)論對其與根治性同步放化療的優(yōu)劣比較結(jié)論不一。ⅠB期總的5年生存率約80%~90%，其中宮頸腫瘤直徑大于4cm，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、宮旁受侵和（或）切緣陽性等高危因素者5年生存率僅40%~70%。對部分早期初治宮頸癌患者選擇治療方法時(shí)，應(yīng)考慮到有高危因素的患者可能選擇放化療更為有利。大量研究已經(jīng)證明，根治性手術(shù)加放療的并發(fā)癥較多，應(yīng)盡量避免根治術(shù)后又行盆腔放療。目前認(rèn)為局部晚期患者的標(biāo)準(zhǔn)治療仍是同步放化療。（3）ⅡB~ⅣA期：同步放化療（具體方案見放射治療及增敏化療）（4）ⅣB期：以系統(tǒng)治療為主，支持治療相輔助，部分患者可聯(lián)合局部手術(shù)或個(gè)體化放療。（二）外科治療手術(shù)治療主要應(yīng)用于早期宮頸癌。手術(shù)包括子宮切除與淋巴結(jié)切除兩部分。1974年提出的Piver5型子宮切除手術(shù)分類系統(tǒng)至今仍廣泛應(yīng)用。2008年又提出了Q-M子宮切除分型系統(tǒng)（表２），更注重手術(shù)切除的精準(zhǔn)解剖及個(gè)體化處理，逐漸得到推廣。Piver手術(shù)分型系統(tǒng)如下。Ⅰ型：筋膜外子宮切除術(shù)。（適用于ⅠA1期不伴有LVSⅠ的患者）Ⅱ型：改良根治性子宮切除術(shù)，切除范圍還包括1/2骶、主韌帶和上1/3陰道。（適用于ⅠA1伴有LVSI及ⅠA2期患者）Ⅲ型：根治性子宮切除術(shù)，切除范圍包括毗鄰盆壁切除主韌帶、從骶骨附著處切除骶韌帶及切除上1/2陰道。（為標(biāo)準(zhǔn)的宮頸癌根治手術(shù)，適用于ⅠB～ⅡA期患者）Ⅳ型：擴(kuò)大根治性子宮切除術(shù)。（適用于部分復(fù)發(fā)患者）V型：盆腔臟器廓清術(shù)。（適用于部分ⅣA期及復(fù)發(fā)患者）表２Q-M宮頸癌根治性手術(shù)分型如下：分型對應(yīng)術(shù)式輸尿管處理子宮動脈處理側(cè)方宮旁切除腹側(cè)宮旁切除背側(cè)宮旁切除陰道切除A介于筋膜外子宮切除術(shù)和改良根治術(shù)之間識別但不游離與輸尿管內(nèi)側(cè)切斷輸尿管與宮頸之間最小切除最小切除小于1cmB1改良根治術(shù)隧道頂部打開與側(cè)推輸尿管正上方切斷輸尿管水平部分切除膀胱宮頸韌帶宮骶韌帶-陰道直腸韌帶在腹膜返折處切除切除1cmB2B1+宮旁淋巴結(jié)切除，同B1同B1同B1，再切除宮旁淋巴結(jié)同B1同B1同B1C1NSRH完全游離髂內(nèi)動脈髂血管內(nèi)側(cè)水平（保留盆腔內(nèi)臟神經(jīng)）膀胱水平（保留膀胱支）直腸水平（保留腹下神經(jīng)）切除2cm或根據(jù)實(shí)際需要C2經(jīng)典的宮頸癌根治術(shù)同C1同C1髂血管內(nèi)側(cè)水平（不保留盆腔內(nèi)臟神經(jīng)）膀胱水平（不保留膀胱支）骶骨水平（不保留腹下神經(jīng)）同C1D1側(cè)盆擴(kuò)大根治術(shù)完全游離連同髂內(nèi)血管切除盆壁血管切除膀胱水平骶骨水平根據(jù)需要D2側(cè)盆廓清術(shù)同D1同D1盆壁肌肉筋膜切除根據(jù)情況根據(jù)情況根據(jù)需要由于根治性子宮切除術(shù)對盆腔自主神經(jīng)的損傷導(dǎo)致患者術(shù)后發(fā)生膀胱功能異常、結(jié)直腸蠕動功能異常以及性功能異常，保留神經(jīng)的宮頸癌根治術(shù)（NSRH）不斷得到研究和推廣，NSRH可通過開腹、腹腔鏡及機(jī)器人腹腔鏡途徑完成。NSRH手術(shù)屬于Q-M分型的C1型根治，目前技術(shù)逐漸成熟，但尚未標(biāo)準(zhǔn)化，相應(yīng)的手術(shù)指征也尚未建立。宮頸癌手術(shù)中淋巴結(jié)切除范圍涉及盆腔淋巴結(jié)及腹主動脈淋巴結(jié)。ⅠA1（伴LVSI）-ⅡA期均應(yīng)行盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)±腹主動脈旁淋巴結(jié)取樣術(shù)。研究顯示，Ⅰ期和Ⅱ期宮頸癌患者術(shù)后盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為0~16.0%和24.5%~31.0%，因此，根據(jù)前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況進(jìn)行選擇性淋巴結(jié)切除可降低宮頸癌患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。前哨淋巴結(jié)檢測應(yīng)用的示蹤劑有生物染料、放射性同位素和熒光染料，可通過肉眼識別、核素探測或紅外線探測。系統(tǒng)性淋巴結(jié)切除術(shù)及前哨淋巴結(jié)定位切除均可通過開腹、腹腔鏡及機(jī)器人腹腔鏡途徑完成。前哨淋巴結(jié)活檢技術(shù)已經(jīng)進(jìn)入國外指南，適合于早期患者，但指征仍有待確定。Ⅰ～ⅡA期宮頸鱗癌卵巢轉(zhuǎn)移率低于1%，對要求保留卵巢功能的未絕經(jīng)患者術(shù)中可以保留外觀正常的卵巢。目前認(rèn)為宮頸腺癌發(fā)生隱匿性卵巢轉(zhuǎn)移的概率較高，故保留卵巢應(yīng)慎重。術(shù)中可將所保留的卵巢進(jìn)行移位（如腹腔內(nèi)或腹膜后結(jié)腸旁溝高位處），以避免術(shù)后盆腔放療對卵巢功能的損傷。近年來對一些渴望生育的早期、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的年輕宮頸癌患者施行保留生育功能的手術(shù)。ⅠA1期無LVSI可行切緣陰性的宮頸錐切術(shù)，如病變范圍廣可行宮頸切除術(shù)；ⅠA1伴LVSI及ⅠA2期患者可行切緣陰性（陰性切緣寬度最好達(dá)3mm）的宮頸錐切術(shù)/宮頸切除術(shù)+經(jīng)腹或腹腔鏡下盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)±腹主動脈旁淋巴結(jié)取樣術(shù)，或?qū)嵤┙?jīng)腹、經(jīng)陰道或腹腔鏡下根治性宮頸切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)±腹主動脈旁淋巴結(jié)取樣術(shù)；ⅠB1期（<2cm）采用根治性宮頸切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)±腹主動脈旁淋巴結(jié)取樣術(shù)。對于ⅠA2～ⅠB1期伴LVSI及ⅠB1期腫瘤直徑>2cm的患者是否可行保留生育功能的手術(shù)目前尚無統(tǒng)一結(jié)論，需慎重考慮。宮頸癌患者術(shù)后需根據(jù)復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素選擇輔助治療，以降低復(fù)發(fā)率，改善預(yù)后，詳見放射治療原則部分。（三）放射治療對于不具備放療資質(zhì)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)及時(shí)轉(zhuǎn)診需要放療的患者到有條件的醫(yī)療單位進(jìn)行治療；對未裝備腔內(nèi)后裝近距離放療設(shè)備的醫(yī)療單位，應(yīng)建議需要腔內(nèi)后裝近距離放療的宮頸癌患者在行外照射前到有相應(yīng)設(shè)別的單位會診咨詢，做好雙向轉(zhuǎn)診工作，以避免放療中斷。適用于各期宮頸癌。放療包括體外照射和近距離放療及二者聯(lián)合應(yīng)用。研究表明同步放化療較單純放療提高了療效，降低了復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。早期宮頸癌患者手術(shù)后如存有手術(shù)切緣不凈、宮旁受侵、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等高危因素，術(shù)后需輔助放、化療。術(shù)中或術(shù)后如發(fā)現(xiàn)腫瘤大、深部間質(zhì)受侵和（或）脈管間隙受侵等危險(xiǎn)因素，則術(shù)后需輔助放療和或同步放化療。1.放療的原則：惡性腫瘤的放療原則與其他治療手段一樣，要最大限度地殺滅癌細(xì)胞，盡最大可能保護(hù)正常組織和重要器官，即盡量提高治療效果，降低并發(fā)癥。因此，適當(dāng)?shù)闹委煿ぞ?、適宜的照射范圍、足夠的照射劑量、均勻的劑量分布、合理的照射體積、個(gè)別對待是放療的基本要求。放療完成的期限是獲得最佳療效的必備因素。放療時(shí)間超過9周比少于7周的患者有更高的盆腔控制失敗率，推薦56天內(nèi)完成所有的外照射和近距離放療。行根治性放療時(shí)，對腫瘤區(qū)域給予根治劑量照射，由于照射范圍較大，照射劑量也高，因此，對腫瘤附近的正常組織和器官，特別是一些對放射線敏感的組織和器官的防護(hù)，就成為治療中的一個(gè)重要問題。如果放療方案設(shè)計(jì)不當(dāng)就容易引起嚴(yán)重的后遺癥。姑息性放療的目的是為了減輕癥狀，減少患者痛苦，但不一定能延長患者的生存時(shí)間。根治性治療與姑息性治療是相對的，在治療過程中可根據(jù)腫瘤及患者情況而互相轉(zhuǎn)換。若放療聯(lián)合手術(shù)綜合治療時(shí)，要根據(jù)腫瘤情況及患者條件決定是否術(shù)后放療。術(shù)后放療是根據(jù)手術(shù)后病理檢查結(jié)果決定，具有不良預(yù)后影響因素：如存有手術(shù)切緣不凈、宮旁受侵、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移任一高危因素，術(shù)后需輔助放化療。術(shù)中/后如發(fā)現(xiàn)腫瘤大、深部間質(zhì)受侵和（或）脈管間隙受侵等中危因素，根據(jù)2015年NCCN指南的Sedlis標(biāo)準(zhǔn)（表3），術(shù)后需輔助盆腔放療或放化療。減少局部復(fù)發(fā)，提高療效，但手術(shù)和放療兩種治療并用也增加了治療并發(fā)癥。表3宮頸癌合并中危因素者術(shù)后盆腔放療指征LVSI間質(zhì)浸潤深度腫瘤直徑（臨床查體）+外1/3任何大小+中1/3≥2cm+內(nèi)1/3≥5cm-中1/3及外1/3≥4cm2.體外照射（1）體外照射劑量參考點(diǎn)多年來一般均以“B”點(diǎn)為宮頸癌體外照射量的計(jì)算點(diǎn)。F1etcher于1980年提出了淋巴區(qū)梯形定位法：從恥骨聯(lián)合上緣中點(diǎn)至骶骨1~2連線，在此線中點(diǎn)與第4腰椎前連成一線，在此線中點(diǎn)平行向兩側(cè)延伸6cm，此點(diǎn)為髂外淋巴區(qū)域。在第4腰椎中點(diǎn)平行向兩側(cè)延伸2cm，此點(diǎn)為腹主動脈旁淋巴區(qū)域。髂外區(qū)與腹主動脈旁區(qū)聯(lián)線的中點(diǎn)為髂總淋巴區(qū)。放療定位中以髖臼上緣最高點(diǎn)作一平行線與髖臼外緣的垂直線交叉為盆壁參考點(diǎn)，代表宮旁組織盆壁端及閉孔淋巴結(jié)的區(qū)域。（2）常規(guī)放療：即在模擬機(jī)或CT模擬機(jī)下定位下的放療。靶區(qū)：一般應(yīng)當(dāng)包括子宮、宮頸、宮旁和上1/2陰道，盆腔淋巴引流區(qū)如髂內(nèi)、閉孔、髂外、髂總淋巴結(jié)。ⅢA期患者包括全部陰道。必要時(shí)包括腹股溝區(qū)。采用四野箱式照射或等中心前后對穿照射。應(yīng)用高能6～12MVX射線。界限：上界：L5上緣水平；下界：閉孔下緣（ⅢA期患者除外），其端點(diǎn)與設(shè)野最寬處的連線約通過股骨內(nèi)1/3；外界：在真骨盆外1.5~2.0cm；前界：恥骨聯(lián)合前緣（據(jù)不同腫瘤而定）；后界：全部骶骨在照射野內(nèi)（據(jù)不同腫瘤而定）。應(yīng)用多葉光柵或不規(guī)則擋鉛屏蔽保護(hù)正常組織。劑量：采用常規(guī)分割照射，1.8~2.0Gy/次，5次/周。Ⅰ～Ⅱ期：45Gy/1.8~2Gy/4.5~5周，Ⅲ～Ⅳ期：45～50Gy/1.8~2Gy/5～6周。（3）三維適形放療及調(diào)強(qiáng)適形放療：以CT或MRI為基礎(chǔ)的計(jì)劃設(shè)計(jì)和適形遮擋技術(shù)是目前EBRT的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。對于不能手術(shù)的宮頸癌患者，PET檢查有助于確定淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的范圍，也有助于術(shù)后患者是否還有殘留陽性淋巴結(jié)的診斷。根據(jù)婦科檢查以及影像學(xué)情況確定腫瘤靶區(qū)（GTV），以宮頸癌直接擴(kuò)散和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移途徑確定臨床靶區(qū)（CTV）。外照射的治療靶區(qū)需要包括子宮體、宮頸、宮旁、陰道（下界距離腫瘤至少3cm）和相應(yīng)的淋巴引流區(qū)。如手術(shù)或影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)陽性淋巴結(jié)，照射范圍需包括髂外淋巴結(jié)、髂內(nèi)淋巴結(jié)、閉孔淋巴結(jié)和骶前淋巴結(jié)引流區(qū)。如淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)較大（如腫瘤體積≥4cm或ⅡB期以上或真骨盆內(nèi)有可疑/確定淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移），照射范圍還要包括髂總淋巴結(jié)區(qū)。如已發(fā)生髂總或腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則需進(jìn)行盆腔延伸野及腹主動脈旁淋巴結(jié)照射，上界應(yīng)達(dá)腎血管水平（或根據(jù)受累淋巴結(jié)的范圍調(diào)整上界更高水平）。如病變已侵犯陰道下1/3，雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)也應(yīng)包括在照射范圍內(nèi)。以CTV外放一定距離（0.5~1.5cm）形成PTV。放療劑量：45~50Gy/1.8~2Gy/5~6周，靶區(qū)內(nèi)劑量均勻性在±5％范圍內(nèi)，同時(shí)評估危及器官，如直腸、乙狀結(jié)腸、膀胱、小腸、髂骨、骶尾骨、恥骨、股骨頭、股骨頸等。對于不能切除的體積局限的肉眼病灶或淋巴結(jié)，可以采用調(diào)強(qiáng)適形放療技術(shù)對病灶進(jìn)行加量放療，追加劑量一般為10~20Gy。3.近距離照射：將密封的放射源直接放入人體的天然管腔內(nèi)（如子宮腔、陰道等）為腔內(nèi)照射