抗菌藥物臨床應(yīng)用及研究進(jìn)展

關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用及研究進(jìn)展抗生素沒有被發(fā)現(xiàn)以前，感染性疾病一直是人類的頭號(hào)殺手，醫(yī)院外科手術(shù)感染的死亡率高達(dá)50%以上，產(chǎn)婦感染的死亡率更高。40年代，青霉素作為第一種應(yīng)用于臨床的抗生素，成功解決了臨床上金葡菌感染這一難題。隨后問世的大環(huán)內(nèi)酯類，氨基甙類抗生素又使肺炎、肺結(jié)核的死亡率降低了80％。據(jù)世界衛(wèi)生組織1997年報(bào)告，患感染性疾病死亡的人數(shù)高達(dá)各類原因死亡人數(shù)總和的33.3%。在被稱為抗生素“黃金時(shí)代”的五六十年代，全世界每年死于感染性疾病的人數(shù)約為700萬，而這一數(shù)字到了1999年上升到2000萬。世界衛(wèi)生組織曾發(fā)出警告：“濫用抗生素將使人類回到無抗生素的時(shí)代?！钡?頁,共65頁，2024年2月25日，星期天19thCentury:Noantibiotics21stCentury:Theendofantibiotics?20thCentury:Antibioticsas

“miracle

drugs”第3頁,共65頁，2024年2月25日，星期天抗菌藥物的發(fā)展簡史1928年Fleming發(fā)現(xiàn)青霉素1939年Florey和Chain制備青霉素1941年青霉素治療成功—抗生素化療的新紀(jì)元1935年Domagk—第一個(gè)磺胺藥進(jìn)入臨床試驗(yàn)，開始現(xiàn)代微生物的藥物治療時(shí)代1958年N.C.Sheehan合成了6-氨基青霉烷酸，于是開辟了生產(chǎn)半合成青霉素的道路。

1961年Abraham從頭孢霉菌代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)了頭孢菌素C。

第4頁,共65頁，2024年2月25日，星期天抗菌藥物有關(guān)基本概念抗菌藥物：是一類對(duì)病原體具有抑制和殺滅作用，用于防治細(xì)菌性感染疾病的藥物。抑菌藥：僅有抑制病原體生長而無殺滅作用的藥物。殺菌藥：不僅能抑制病原菌的生長繁殖，而且具有殺滅作用的藥物?？咕V：抗菌藥物的抗菌范圍?？咕钚裕嚎咕幬镆种苹驓绮≡哪芰Α５?頁,共65頁，2024年2月25日，星期天最小抑菌濃度MIC

（minimuminhibitoryconcentration)在特定環(huán)境下孵育24小時(shí)，可抑制某種微生物出現(xiàn)明顯增長的最低藥物濃度。用于定量測定體外抗菌活性。最小殺菌濃度MBC（minimumbactericidalconcentration)殺死99.9％的供試微生物所需的最低藥物濃度。如果受試藥物對(duì)供試微生物的MBC大于或等于32倍的MIC，可判定耐藥。時(shí)間依賴性殺菌效應(yīng)：藥物的殺菌作用與濃度關(guān)系不大，只要感染部位的藥物濃度高于MIC即可發(fā)揮殺菌作用。----間隔給藥代表藥物:β-內(nèi)酰胺類第6頁,共65頁，2024年2月25日，星期天

劑量依賴性殺菌效應(yīng)：殺菌效應(yīng)的增強(qiáng)與藥物濃度升高有關(guān)。----單次給藥代表藥物:大環(huán)內(nèi)脂類、喹喏酮類、氨基糖甙類抗生素后效應(yīng)（Postantibioticseffect,PAE)指細(xì)菌與抗生素短暫接觸后在抗生素被清除的情況下細(xì)菌生長仍受抑制的現(xiàn)象。第7頁,共65頁，2024年2月25日，星期天抗菌藥物的臨床應(yīng)用第8頁,共65頁，2024年2月25日，星期天1.常用藥物2.如何選用抗生素第9頁,共65頁，2024年2月25日，星期天1.常用藥物的應(yīng)用抗菌素的分類按作用機(jī)制主要分為抑制：細(xì)胞壁DNA葉酸蛋白質(zhì)第10頁,共65頁，2024年2月25日，星期天抑制細(xì)胞壁合成：青、頭孢、抑制劑復(fù)方、單環(huán)、碳青酶烯、糖肽（萬古）。通過抑制細(xì)胞壁粘肽合成；抑制DNA合成：喹諾酮，甲硝唑。喹諾酮結(jié)合并抑制DNA螺旋酶；甲硝唑直接作用DNA使雙螺旋結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，斷裂；抑制蛋白質(zhì)合成：氨基糖苷、四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯、克林霉素，結(jié)合到核糖體亞基（蛋白合成部位）。抑制葉酸合成：磺胺。無葉酸不能合成氨基酸及核酸；第11頁,共65頁，2024年2月25日，星期天A.抑制細(xì)胞壁合成抗生素抑制細(xì)胞壁抗生素其他抗生素β–內(nèi)酰胺類青霉素BLIC頭孢菌素單環(huán)類碳青酶烯一代二代三代四代天然抗葡萄球菌氨基廣譜第12頁,共65頁，2024年2月25日，星期天A-1.青霉素--分類青霉素天然抗葡萄球菌氨基廣譜青霉素G青霉素V甲氧西林萘夫西林苯唑西林氯唑西林雙氯西林阿莫西林氨芐西林羧芐西林替卡西林哌拉西林美洛西林第13頁,共65頁，2024年2月25日，星期天A-1-1.青霉素--分類天然青霉素：從青霉菌中分離而來；口服及IV兩種劑型；對(duì)大部分需氧陽性菌有效（鏈球，但腸球耐藥）；對(duì)少部分陰性、厭氧及非典型菌有效；今天90%以上金葡耐藥。第14頁,共65頁，2024年2月25日，星期天A-1-2.青霉素--分類抗葡萄球菌（耐酶）青霉素：為解決產(chǎn)酶葡萄球菌而開發(fā)；由于它的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，可抵抗金葡所產(chǎn)的青霉素酶；甲氧西林敏感金葡MSSA，表葡MSSE；甲氧西林耐藥金葡MRSA，表葡MRSE；對(duì)陰性菌活性很小。第15頁,共65頁，2024年2月25日，星期天A-1-3.青霉素--分類氨基青霉素：包括阿莫西林及氨芐西林；氨基青霉素的分子比天然青霉素小易通過陰性菌外膜上的通道，故較天然及抗葡萄球菌青霉素更廣；陰性：大腸、肺克、嗜血桿菌；綠膿、腸桿菌屬耐藥；陽性：鏈球菌、糞腸有效；金葡不如抗葡青霉素。第16頁,共65頁，2024年2月25日，星期天A-1-4.青霉素--分類廣譜青霉素/抗綠膿青霉素：包括羧基青霉素和酰脲基青霉素；羧基青霉素：羧芐西林和替卡西林；酰脲基青霉素：美洛西林和哌拉西林；羧芐只有口服劑型；特別為綠膿感染而開發(fā)的；抗菌譜廣，是青霉素中最廣的；哌拉西林是酰脲基青霉素（有酰脲側(cè)鏈），但同時(shí)又有氨基的母核，故抗腸球菌活性與氨基青霉素相似。第17頁,共65頁，2024年2月25日，星期天A-2-1.抑制細(xì)胞壁的其他抗生素頭孢菌素：第18頁,共65頁，2024年2月25日，星期天A-2-1.抑制細(xì)胞壁的其他抗生素

頭孢菌素抗菌特點(diǎn)：

革蘭陽性菌革蘭陰性菌 一代頭孢 +++ +

二代頭孢 ++ ++

三代頭孢 + +++

四代頭孢 ++ +++ 第19頁,共65頁，2024年2月25日，星期天A-2-1.抑制細(xì)胞壁的其他抗生素頭孢菌素Cefaclor頭孢克羅Cefamandale頭孢孟多Cefonicial頭孢尼西Ceforanide頭孢雷特Cefatetan頭孢替坦Cefoxitin頭孢西丁Cefuroxime頭孢呋辛Cefprozil頭孢丙烯Loracarbef氯碳頭孢二代一代三代四代Cefazolin頭孢唑林Cefadroxil頭孢羥氨芐Cefalexin頭孢氨芐Cefalotin頭孢噻吩Cefapirin頭孢匹林Cefaradine頭孢拉丁Cefixime頭孢克肟Cefoperazone頭孢哌酮Cefotaxime頭孢噻肟Ceftazidime頭孢他啶Ceftizoxime頭孢唑肟Ceftriaxone頭孢曲松Cefpodoxime頭孢泊肟Ceftibulen頭孢布烯Cefepime頭孢吡肟Cefpirome頭孢匹羅第20頁,共65頁，2024年2月25日，星期天A-2-1-1.抑制細(xì)胞壁的其他抗生素--頭孢菌素第一代頭孢菌素：此類抗生素的劑型單獨(dú)口服，口服/IV或單獨(dú)IV;能覆蓋大部分革蘭陽性菌，如：鏈球菌、MSSA；但對(duì)MRSA、腸球菌無效；對(duì)一些陰性菌有效，如：大腸、肺克；但對(duì)院內(nèi)感染陰性需氧菌，如：綠膿無活性。第21頁,共65頁，2024年2月25日，星期天A-2-1-2.抑制細(xì)胞壁的其他抗生素--頭孢菌素第二代頭孢菌素：口服及IV;較一代頭孢抗G-活性改善，保持某些G+活性，但對(duì)MRSA及腸球菌無活性；保留一代的G-活性，增加了對(duì)克雷伯、流感嗜血、卡他莫拉的活性；一般而言，二代對(duì)院內(nèi)感染陰性菌活性不好；頭孢西丁、頭孢替坦（皆為IV）對(duì)厭氧菌有相當(dāng)活性，故常用于可疑厭氧菌感染治療。第22頁,共65頁，2024年2月25日，星期天第三代頭孢菌素：抗需氧G-菌譜最廣，但失去了某些G+活性，如：鏈球及金葡等。所覆蓋的G-如：嗜血桿菌，較二代更強(qiáng)；對(duì)腸道細(xì)菌活性很強(qiáng)；某些IV制劑如：他定，能覆蓋綠膿；不能覆蓋腸球菌。A-2-1-3.抑制細(xì)胞壁的其他抗生素--頭孢菌素第23頁,共65頁，2024年2月25日，星期天A-2-1-4.抑制細(xì)胞壁的其他抗生素--頭孢菌素第四代頭孢菌素（頭孢吡肟）：

IV制劑，結(jié)構(gòu)類似他啶與噻肟相加；G-活性與三代相似，G+有改善，但對(duì)腸球菌無活性；對(duì)厭氧菌無活性；對(duì)綠膿仍有活性。第24頁,共65頁，2024年2月25日，星期天A-2-2.抑制細(xì)胞壁的其他抗生素β–內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方（BLICs）：β–內(nèi)酰胺酶抑制劑開發(fā)對(duì)抗β–內(nèi)酰胺酶；抗生素部分與PBP結(jié)合，抑制劑與β內(nèi)酰胺酶結(jié)合；BLICs阿莫西林/克拉維酸替卡西林/卡拉維酸氨芐西林,頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦第25頁,共65頁，2024年2月25日，星期天A-2-3.抑制細(xì)胞壁的其他抗生素單環(huán)類（氨曲南）：指只有一個(gè)環(huán)，而不是其他有兩個(gè)環(huán)；機(jī)制是與PBP作用后誘導(dǎo)細(xì)菌形成長的絲結(jié)構(gòu)；抗菌譜有限，只對(duì)G-有活性，包括院內(nèi)感染G-，如：綠膿；目前只有一個(gè)品種：氨曲南。第26頁,共65頁，2024年2月25日，星期天A-2-4.抑制細(xì)胞壁的其他抗生素碳青霉烯類：包括伊米培南及美羅培南；IV給藥，菌譜最廣；活性包括：大部分G+菌含MSSA，大部分G-（含院內(nèi)菌）如綠膿，腸桿菌屬；厭氧菌包括脆弱類桿菌、梭菌屬；最常見耐藥機(jī)制使產(chǎn)β–內(nèi)酰胺酶（碳青霉烯酶）及孔蛋白改變；伊米培南在腎臟代謝有毒性，加西司他丁抑制腎臟的腎肽酶酶；美羅培南無需腎酶抑制劑。第27頁,共65頁，2024年2月25日，星期天A-2-4.其他抑制細(xì)胞壁合成抗生素這一類指不屬于β–內(nèi)酰胺的糖肽類；機(jī)制是細(xì)菌壁前體從而抑制轉(zhuǎn)化為細(xì)菌細(xì)胞壁；包括：萬古、替考拉寧；萬古抗菌譜有限，只對(duì)需氧G+及某些厭氧菌有活性；幾乎對(duì)所有G+有活性，尤其表葡、MSSA、腸球菌，然而一些腸球菌出現(xiàn)耐藥稱為VRE(Vancomycin–ResistantEnterococci)；萬古對(duì)引起偽膜性腸炎的厭氧菌艱難梭菌有強(qiáng)大活性；萬古用于治療MRSA，但出現(xiàn)耐藥報(bào)告；這些細(xì)菌稱為VISA(Vancomycin–IntermediateS.Aureus)或VRSA(Vancomycin–ResistantS.Aureus).第28頁,共65頁，2024年2月25日，星期天A-2.總結(jié)除青霉素家族外，其他干擾細(xì)胞壁合成的還有：頭孢菌素、酶復(fù)方、單環(huán)、碳青霉烯及糖肽類；根據(jù)抗菌譜頭孢分為四代：G-

覆蓋隨代，而G+菌覆蓋（四代除外，G+)；由于產(chǎn)β–內(nèi)酰胺酶細(xì)菌，醫(yī)師選用酶抑制劑復(fù)方；單環(huán)氨曲南覆蓋有限，只對(duì)G-需氧菌有活性；碳青霉烯抗菌譜廣：大部需氧G-，G+及一些厭氧菌；糖肽類（萬古、替考拉寧）對(duì)幾乎所有需氧G+有活性（VRE除外）。第29頁,共65頁，2024年2月25日，星期天B.抑制DNA合成的抗生素包括喹諾酮、利福平及甲硝唑；喹諾酮抑制DNA螺旋酶不能形成雙螺旋；利福平抑制DNA合成；甲硝唑直接與DNA結(jié)合使雙螺旋不穩(wěn)定、斷裂。第30頁,共65頁，2024年2月25日，星期天B.DNA合成抑制劑DNA合成抑制劑喹諾酮甲硝唑利福平NalidixicAcid（奈啶酸）Cinoxacin（西諾沙星）Norfloxacin（諾氟沙星）Ciprofloxacin（環(huán)丙沙星）Ofloxacin（氧氟沙星）Sparfloxacin（司帕沙星）Lomefloxacin（洛美沙星）Fleroxacin（氟羅沙星）Pefloxacin（倍氟沙星）Amifloxacin（安氟沙星）Levofloxacin（左氟沙星）Trovafloxacin（曲伐沙星）Grepafloxacin（格帕沙星）Moxifloxacin（莫西沙星）第31頁,共65頁，2024年2月25日，星期天B-1.喹諾酮喹諾酮：口服及IV；大部分G-及一些G+（鏈球及MSSA）；綠膿在第一療程就可發(fā)生耐藥使得治療失?。粎捬蹙话銇碇v相當(dāng)耐藥，新一代有活性；在尿中高濃度排出；用于治療生殖泌尿系統(tǒng)感染。第32頁,共65頁，2024年2月25日，星期天B-2.其他DNA合成抗生素其他DNA合成抑制抗生素：利福平及甲硝唑；利福平覆蓋許多G-菌，如：大腸、綠膿、變形、克雷伯及一些G+菌；甲硝唑只抗厭氧菌；甲硝唑常與其他合用，如腹腔感染與慶大霉素。第33頁,共65頁，2024年2月25日，星期天C.抑制蛋白質(zhì)合成的抗生素Proteinsynthesisinhibitors蛋白合成抑制劑Tetracyclines四環(huán)素類Macrolides大環(huán)內(nèi)酯類Aminoglycosides

氨基糖苷類Tetracycline（四環(huán)素）Doxycycline（多西環(huán)素）Minoccline（米諾環(huán)素）Demeclocycline（去甲金霉素）Gentamicin（慶大霉素）Tobramycin（妥布霉素）Netilmicin（奈替米星）Streptomycin（鏈霉素）Amikacin（阿米卡星）Neomycin（新霉素）Erythromycin（紅霉素）Clarithromycin（克拉霉素）Azithromycin（阿奇霉素）Clindamycin克林霉素Spectinomycin大觀霉素Chloramphenicol氯霉素第34頁,共65頁，2024年2月25日，星期天C.抑制蛋白合成的抗生素（續(xù)）這一類藥物是抑制合成蛋白的核糖體；抑制細(xì)菌核糖，對(duì)人核糖無作用，因?yàn)閮烧吆颂求w結(jié)構(gòu)有差別；這一類大部分（如：四環(huán)、大環(huán)、克林、氯霉素）都是抑制劑，即使細(xì)菌停止生長，不能殺死，將抗生素停用后又可生長。而氨基糖苷類具有殺菌作用。第35頁,共65頁，2024年2月25日，星期天C-1.四環(huán)素有一個(gè)含四原子的環(huán)的結(jié)構(gòu)；G+菌如肺炎鏈球菌及MSSA，但不含腸球菌及B群鏈球菌；流感嗜血桿菌敏感，但大部分G-需氧菌耐藥；抗厭氧菌四環(huán)素類不同，以強(qiáng)力霉素最強(qiáng)；四環(huán)素類仍是對(duì)支原體、衣原體、立克次體感染最佳治療；半衰期最長的是強(qiáng)力霉素及米諾環(huán)素；第36頁,共65頁，2024年2月25日，星期天C-2.氨基糖苷類是一類大而多環(huán)分子結(jié)構(gòu)，是通過細(xì)菌的氧依賴機(jī)制而進(jìn)入菌體內(nèi)；故只對(duì)需氧菌有效；只有IV；能覆蓋需氧G-菌；G+菌有限，故極少單獨(dú)使用；與β–內(nèi)酰胺合用時(shí)，破壞細(xì)胞壁，易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮殺菌活性，稱為“協(xié)同作用”；“協(xié)同作用治療”在臨床上對(duì)嚴(yán)重的G-、G+菌感染，如腸球菌感染非常重要；第37頁,共65頁，2024年2月25日，星期天C-3.大環(huán)內(nèi)酯類由多元化結(jié)合糖結(jié)構(gòu)，口服、IV；抗菌譜類似，但又有差異；一般而言，對(duì)鏈球菌有活性；阿奇霉素，克拉霉素對(duì)MSSA有活性，紅霉素?zé)o；某些需氧G-，如流感嗜血桿菌，淋球菌可用于治療，也用于治療肺炎支原體；不能覆蓋腸道的細(xì)菌，如大腸桿菌；對(duì)厭氧菌活性有差異，不作一線治療。第38頁,共65頁，2024年2月25日，星期天C-4.其他抑制蛋白合成的抗生素包括克林霉素（Clindamycin)，氯霉素（Chloramphenicol)及大觀霉素（Spectinomycin)；克林霉素：能覆蓋厭氧菌及MSSA。MRSA、艱難梭菌、腸球菌耐藥；所有需氧G-耐藥；克林霉素因抗腸道厭氧菌，使住院AAD（Antibiotics-AssociatedDiarrhea，抗生素相關(guān)腹瀉）發(fā)生率；大觀霉素選擇性抑制G-菌蛋白合成，只用于治療對(duì)一線藥耐藥的淋球菌。第39頁,共65頁，2024年2月25日，星期天C-4.抑制蛋白合成的抗生素（續(xù)）氯霉素：因其潛在毒性，用于嚴(yán)重的威脅生命的感染且對(duì)所選擇抗生素過敏或高度耐藥菌株；氯霉素譜廣，但穿透性強(qiáng)，能進(jìn)腦脊液；氯霉素能抑制人線粒體，可能是毒性的原因，包括：貧血、白細(xì)胞，血小板。重癥可導(dǎo)致死亡。第40頁,共65頁，2024年2月25日，星期天D.抑制葉酸合成的抗生素葉酸或葉酸合成抑制劑（磺胺，甲氧芐啶）見下圖，通常也稱為葉酸拮抗劑。葉酸合成抑制劑葉酸前體合成抑制劑Sulfadiazine（磺胺嘧啶）Sulfamethoxazole（SMZ，新諾明，磺胺甲荃異口惡唑）葉酸減少抑制劑TMP（甲氧芐啶）抑制葉酸前體合成及葉酸減少Co-trimoxazole（SMZ,TMP復(fù)方）第41頁,共65頁，2024年2月25日，星期天D.抑制葉酸合成的抗生素葉酸是提供細(xì)菌合成生命必需物質(zhì)核酸，氨基酸碳源的載體；葉酸合成有兩個(gè)步驟可被抑制（二氫葉酸合成酶及二氫葉酸還原酶，前者合成二氫葉酸，后者生成四氫葉酸)；磺胺藥抑制二氫葉酸合成酶；甲氧芐啶(TMP)抑制第二步驟即二氫葉酸還原酶，抑制四氫葉酸；復(fù)方新諾明（TMP/SMZ）：覆蓋需氧G+，MSSA，G-包括大部腸道菌，大腸、克雷伯、腸桿菌屬菌及嗜麥芽窄食單胞菌；復(fù)方新諾明主要在腎臟排泄。除治療其他感染外，用于泌尿系統(tǒng)感染。第42頁,共65頁，2024年2月25日，星期天小結(jié)抑制DNA合成的有喹諾酮、利福平及甲硝唑；喹諾酮主要覆蓋G-菌，甲硝唑覆蓋厭氧菌感染；抑制細(xì)菌核糖體從而抑制蛋白合成的有：氨基糖苷，四環(huán)素，大環(huán)內(nèi)酯，克林霉素，氯霉素及大觀霉素。他們的抗菌譜和耐藥情況大不相同；氨基糖苷：需氧菌，主要是G-菌；四環(huán)素類：肺炎鏈球菌，MSSA，支原體，衣原體，克立次氏體;大環(huán)內(nèi)酯：支原體，非典型肺炎的治療；克林霉素和氯霉素有潛在嚴(yán)重不良反應(yīng)，克林霉素抗多種厭氧菌;氯霉素是廣譜藥；復(fù)方新諾明抑制葉酸合成，治療：鏈球菌、MSSA、多數(shù)腸道菌及院內(nèi)感染致病菌。第43頁,共65頁，2024年2月25日，星期天抗菌藥物的不良反應(yīng)第44頁,共65頁，2024年2月25日，星期天（一）毒性反應(yīng)

抗菌藥物各種不良反應(yīng)中最常見的一種，嚴(yán)重程度隨劑量和療程延長而增加。主要表現(xiàn)在腎、神經(jīng)系統(tǒng)、肝、血液、胃腸道、給藥局部等方面。第45頁,共65頁，2024年2月25日，星期天腎毒性

大多數(shù)經(jīng)腎臟排泄，腎小管中藥物濃度較血中更高。嚴(yán)重腎小管壞死。有的表現(xiàn)免疫反應(yīng)性間質(zhì)性腎炎。氨基糖苷與腎皮質(zhì)特殊親和力，皮質(zhì)中濃度是血中5-20倍；

SM>慶大霉素>妥布霉素>阿米卡星>奈替米星磺胺類：尿中形成結(jié)晶；

RFP：間質(zhì)性腎炎；萬古霉素與慶大霉素合用腎毒性明顯增加。第46頁,共65頁，2024年2月25日，星期天神經(jīng)精神系統(tǒng)青霉素腦病：是對(duì)腦皮質(zhì)直接作用發(fā)生毒性反應(yīng)。用藥后20-72h，最快8h，遲則9天。細(xì)胞外濃度8-10u/ml，可誘發(fā)癲癇。頭孢唑啉、頭孢噻啶：在腎功能不全病人出現(xiàn)驚厥等。氧氟沙星、環(huán)丙沙星：老年人慎用，因?yàn)橐淄ㄟ^血腦屏障，出現(xiàn)多動(dòng)、自言自語、幻視、幻聽等。甲硝唑：共濟(jì)失調(diào)。

SIM、INH、EMB：周圍神經(jīng)病變。萬古霉素：有一定耳毒性。氨基糖苷類：前庭功能、聽力損害。亞胺培南：每日4g，可出現(xiàn)驚厥。第47頁,共65頁，2024年2月25日，星期天肝毒性對(duì)肝臟直接毒性刺激或過敏反應(yīng)或影響酶的代謝無味紅霉素肝毒性強(qiáng)

PEA、INH、RFP肝毒性藥物第48頁,共65頁，2024年2月25日，星期天血液系統(tǒng)阿莫西林RFP白細(xì)胞氨芐西林喹諾酮類減少SM兩性霉素B血小板妥布霉素氯霉素再生障礙性貧血

第49頁,共65頁，2024年2月25日，星期天胃腸道四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類等引起惡心、嘔吐、腹瀉等。第50頁,共65頁，2024年2月25日，星期天局部青霉素：肌注部位硬結(jié)形成。紅霉素：血栓性靜脈炎。第51頁,共65頁，2024年2月25日，星期天其他1、對(duì)牙齒的影響：四環(huán)素類。2、灰嬰綜合征：早產(chǎn)兒、新生兒應(yīng)用氯霉素。3、顱內(nèi)壓升高：嬰幼兒應(yīng)用四環(huán)素類。4、不純制劑的發(fā)熱反應(yīng)：兩性霉素B。5、心臟的損害：兩性霉素B和萬古霉素、青霉素。6、赫氏反應(yīng)：治療梅毒。7、戒酒硫樣反應(yīng)：見于頭孢菌素，

表現(xiàn)Bp上升，心率加快，顏面潮紅。第52頁,共65頁，2024年2月25日，星期天

（二）變態(tài)反應(yīng)1.過敏休克：青霉素最常見，主要為I型變態(tài)反應(yīng)，也可有III型血清樣反應(yīng)。IV型接觸性皮炎。2.藥物熱：用藥后一般7-12天，短者1天，表現(xiàn)馳張或稽留熱。表現(xiàn)：應(yīng)用抗菌藥物后感染控制，體溫下降后再上升；原感染的的發(fā)熱未控制，應(yīng)用抗菌藥物后體溫較前更高；發(fā)熱不能用原感染解釋，又無繼發(fā)感染，一般狀況良好；皮疹、嗜酸細(xì)胞增多等，停藥后體溫下降或迅速消退。3.感光反應(yīng)：表現(xiàn)為日光照射后灼傷感，暴露處紅、腫、熱、痛、水泡。常見：氟喹諾酮類、頭孢菌素4.皮疹第53頁,共65頁，2024年2月25日，星期天

（三）二重感染

又稱菌群交替癥。因長期應(yīng)用廣譜抗菌藥物后敏感細(xì)菌受到抵制，而未被抑制細(xì)菌大量繁殖，尤其對(duì)免疫功能低下患者。因被抑制細(xì)菌及外來細(xì)菌導(dǎo)致二重感染也可稱菌群交替。常見致病菌為G-桿菌、真菌、葡萄球菌屬?？股叵嚓P(guān)腸炎第54頁,共65頁，2024年2月25日，星期天細(xì)菌耐藥的主要機(jī)制滅活酶產(chǎn)生抗生素靶位點(diǎn)改變孔蛋白改變、細(xì)胞壁/膜通透性改變第55頁,共65頁，2024年2月25日，星期天耐藥性的主要發(fā)生機(jī)制1.滅活酶或純化酶的產(chǎn)生:細(xì)菌通過耐藥因子可產(chǎn)生破壞抗生素或使之失去抗菌作用的酶,使藥物在作用于菌體前即被破壞或失活。是最常見的耐藥機(jī)理.?-內(nèi)酰胺酶是最常見的。其他的酶還包括氨基糖甙類純化酶,紅霉素酯化酶等。2.作用靶位的改變:細(xì)菌改變抗生素作用靶位,使其不易為抗生素所作用。第56頁,共65頁，2024年2月25日，星期天3.抗生素的滲透障礙:由于細(xì)菌壁障礙或細(xì)胞膜通透性的改變,抗生素?zé)o法進(jìn)入細(xì)胞體內(nèi)而到達(dá)作用靶位而發(fā)揮抗菌效能。由質(zhì)粒介導(dǎo)的細(xì)菌細(xì)胞膜通透性改變使很多抗生素如:四環(huán)素類、磺胺藥和一些氨基糖甙類抗生素難以進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),因而細(xì)菌獲得了耐藥性。4.抗生素的泵出系統(tǒng):細(xì)胞膜存在能量依賴性泵出系統(tǒng),使菌體內(nèi)藥物量減少。此種抗生素的泵出系統(tǒng)可見于紅霉素、喹諾酮類耐藥菌和表皮葡萄球菌對(duì)十四元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥菌株中。5.其他:細(xì)菌增加對(duì)抗菌藥物拮抗物的產(chǎn)量而耐藥。第57頁,共65頁，2024年2月25日，星期天β-內(nèi)酰胺酶β-內(nèi)酰胺