特殊人群臨床藥物代謝動力學

關(guān)于特殊人群臨床藥物代謝動力學22

特殊人群的臨床藥物代謝動力學特殊人群是指：老年人妊娠期及哺乳期婦女新生兒及小兒第2頁,共45頁，2024年2月25日，星期天特殊人群的臨床藥物代謝動力學第一節(jié)、兒童臨床藥物代謝動力學33第3頁,共45頁，2024年2月25日，星期天小兒發(fā)育階段的分期小兒藥代動力學小兒藥物治療特點小兒給藥途徑的選擇小兒用藥計量的計算小兒藥物選擇44第4頁,共45頁，2024年2月25日，星期天一、小兒發(fā)育階段的分期

新生兒期(從胎兒娩出-生后28天)生理和代謝處于迅速變化階段，藥物代謝隨之變化。

嬰兒期(也叫乳兒期，生后-1周歲前)

幼兒期(1-3周歲)

學齡前期(3-7周歲)55第5頁,共45頁，2024年2月25日，星期天二、小兒藥動力學特點1.吸收(absorption)脂溶性藥物口服吸收差。皮膚吸收好，但易致過敏或皮炎。肌注效果差。病重常采用靜脈或皮下注射，防止?jié)B出和高滲血癥。66第6頁,共45頁，2024年2月25日，星期天2.

分布(distribution)(1)白蛋白合成減少，游離型藥物增加。 禁用高血漿蛋白結(jié)合率的藥物 內(nèi)源性配體(如膽紅素)競爭結(jié)合增強(2)體液量大，脂肪含量低，致水溶性藥物分布廣泛，血濃低，而脂溶性藥物血濃高。(3)血腦屏障發(fā)育不全，中樞藥作用增強。77第7頁,共45頁，2024年2月25日，星期天3.

代謝(metabolism)(1)Ⅰ相酶在出生1周后達成年人水平，Ⅱ相酶發(fā)育不完善。故脂溶性藥物代謝減慢。(2)新生兒肝比重大(4%)，對新生兒藥物代謝有利。(3)游離型藥物增加，藥物代謝代償性加快。4.

排泄(elimination)(1)腎小球數(shù)量少(30%)，藥物排泄減慢。(2)酸堿與水鹽代謝調(diào)節(jié)能力差，易出現(xiàn)平衡失調(diào)。88第8頁,共45頁，2024年2月25日，星期天三、小兒藥物治療的特點對藥物的反應因年齡而異

嗎啡對新生兒呼吸中樞的抑制作用明顯高于年長兒；在未成熟兒中，麻黃堿使血壓升高的作用卻低得多。藥物在組織內(nèi)的分布因年齡而異

巴比妥類、嗎啡、四環(huán)素在嬰幼兒腦中濃度明顯高于年長兒肝臟解毒功能

新生兒和早產(chǎn)兒，肝酶系統(tǒng)發(fā)育不成熟，使藥物的半衰期延長；嬰幼兒和兒童藥物的代謝速率高于成人腎的排泄功能

新生兒特別是未成熟兒腎的排泄功能不足；嬰幼兒、兒童腎功能接近或超過成年人。先天遺傳因素

家庭中有遺傳病史、有藥物過敏史的患兒應謹慎選擇藥物。99第9頁,共45頁，2024年2月25日，星期天四、小兒給藥途徑的選擇口服給藥：口服難吸收注射給藥：不宜肌肉注射給藥，靜脈注射是新生兒吸收最快、療效可靠的最常用的方法。經(jīng)皮給藥：給藥方便，注意小兒勿手摸后誤人口、眼直腸給藥：不經(jīng)肝直接進入體循環(huán)，如小兒退熱栓呼吸道給藥：吸入劑，吸收面積大，速度快；局部給藥，用于呼吸道疾病的治療和某些麻醉用藥。1010第10頁,共45頁，2024年2月25日，星期天五、小兒用藥劑量的計算方法1、按體重計算

小兒劑量=體重(kg)×每日(或每次)每千克體重所需藥量。2、按體表面積計算

適用于成人及各年齡小兒，尤其適用于抗腫瘤藥物等毒性較大、需要精確計算的藥物。

3、其他方法

按體重比例由成人劑量推算1111第11頁,共45頁，2024年2月25日，星期天六、小兒用藥原則

治療過程中要抓住主要矛盾;

病情變化及時更改治療方案;

用藥時要掌握藥物的性能、作用機制、不良反應和適應證;精確計算藥物劑量和選擇適當?shù)姆椒?；合并使用的藥物不宜過多;囑咐家長及時復診以免病情變化而貽誤治療。1212第12頁,共45頁，2024年2月25日，星期天1313第二節(jié)老年人臨床藥物代謝動力學老年人生理、生化功能的變化

老年人藥動學與藥效學的特點老年患者用藥的基本原則老年患者常用治療藥物注意事項

第13頁,共45頁，2024年2月25日，星期天14141、老年人生理生化功能的變化①機體組成:體內(nèi)水分減少，肌肉組織逐漸減少，相對脂肪含量增加。②神經(jīng)系統(tǒng):神經(jīng)細胞和腦重量減少，神經(jīng)沖動傳遞速度減慢。③呼吸系統(tǒng):肺功能呈進行性減退，肺活量減少。④循環(huán)系統(tǒng):心輸出量減少，血管彈性降低，血壓升高，心率減慢。⑤消化系統(tǒng):胃液和消化酶分泌減少，胃腸蠕動減慢，胃腸血流量減少，消化能力減弱。第14頁,共45頁，2024年2月25日，星期天15151、老年人生理生化功能的變化⑥肝臟:肝組織重量隨年齡增長而減少，肝血流量每年降低0.3%-1.5%，肝微粒體的氧化功能下降，細胞色素P450含量下降⑦腎功能:腎重量隨年齡增加而減輕;65歲老年人的腎血流量僅及青年人的40%一50%;腎小球濾過率下降，50—90歲腎小球濾過率下降50%.⑧內(nèi)分泌系統(tǒng):性腺功能降低，肌肉萎縮，骨質(zhì)疏松，激素受體數(shù)量減少，對激素的反應性降低。。

第15頁,共45頁，2024年2月25日，星期天16161、老年人生理生化功能的變化⑨免疫系統(tǒng):胸腺蛻變和萎縮，致使胸腺激素水平下降，免疫系統(tǒng)功能下降，自身免疫抗體出現(xiàn)頻率較高，易發(fā)生自身免疫性疾病.第16頁,共45頁，2024年2月25日，星期天17172、老年人藥動學與藥效學的特點

一、藥動學特點11.吸收(absorption)

吸收少、慢而持久 胃酸分泌減少 胃排空速度、腸蠕動減慢

胃腸、肝血流量減少（首過消除減慢）減弱）第17頁,共45頁，2024年2月25日，星期天（一）胃酸缺乏老年人胃壁細胞功能減退，胃酸分泌減少，導致胃液的pH值升高。一些口服劑型的崩解速度延緩，溶出度降低。弱酸性藥物如苯巴比妥等的解離度增加而使吸收減少。而對胃酸不穩(wěn)定的藥物則吸收可能增加。第18頁,共45頁，2024年2月25日，星期天(二）胃排空速度減慢大多數(shù)藥物在小腸吸收，老年人胃排空減慢，使藥物進入小腸的時間延遲，血藥達峰時間延遲，峰濃度下降。這主要見于固體劑型，液體劑型藥物不受此影響。如左旋多巴，在胃內(nèi)停留時間延長,可使有效吸收減少。在近端小腸吸收的藥物，胃排空減慢，可使吸收增加。第19頁,共45頁，2024年2月25日，星期天（三）胃腸及肝臟血流量減少

主要由于心排出量減少而使胃腸道和肝臟血流量減少。因而使藥物的吸收量減少。如有心功能不全將會使這一影響更加明顯。心功不全時將明顯影響地高辛、奎尼丁、普魯卡因胺和氫氯噻嗪等的吸收。相反有首過消除效應的藥物如普萘洛爾，可因肝血流量的減少而減輕首關(guān)效應，使血漿濃度升高而易發(fā)生不良反應。

第20頁,共45頁，2024年2月25日，星期天21212、老年人藥動學與藥效學的特點2.2.

分布(distribution)

水溶性分布少，脂溶性分布廣，結(jié)合型減少 機體組成成分改變:水分減少、脂肪增加 血漿蛋白改變:白蛋白合成

，

1酸性糖蛋白（弱酸性、中性藥物）（弱堿性藥物）

主要影響高血漿蛋白結(jié)合率（＞80%）藥物第21頁,共45頁，2024年2月25日，星期天22222、老年人藥動學與藥效學的特點3.代謝(metabolism)藥物代謝減慢 肝血流量減少 肝體積減小，數(shù)目減少 肝藥酶活性降低，肝藥酶誘導或抑制作用減弱用藥量應為年輕人的1/3~1/2肝功能正常代謝功能正常第22頁,共45頁，2024年2月25日，星期天23232、老年人藥動學與藥效學的特點

4.排泄(elimination)排泄減慢

腎體積縮?。?0%） 腎小球數(shù)目減少（30%~50%） 腎血流量降低（50%~60%）

主要經(jīng)腎排泄藥物，需減量或延長給藥間隔時間第23頁,共45頁，2024年2月25日，星期天24242、老年人藥動學與藥效學的特點二、藥效學特點心血管系統(tǒng)變化：心輸出量、心臟指數(shù)及動脈順應性降低，壓力感受器敏感性降低，對利尿藥和降壓藥敏感，易發(fā)生藥物性體位性低血壓。神經(jīng)系統(tǒng)變化：腦萎縮，腦細胞數(shù)目減少，腦血流量降低，導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能減弱，中樞興奮藥作用減弱，中樞抑制藥作用增強。第24頁,共45頁，2024年2月25日，星期天25252、老年人藥動學與藥效學的特點二、藥效學特點內(nèi)分泌系統(tǒng)變化：受體減少，激素水平降低（如性激素、糖皮質(zhì)激素）。免疫功能變化：細胞免疫、體液免疫功能減弱。免疫功能降低使抗生素治療無效，但藥物變態(tài)反應并未明顯減少。同化作用減弱，異化作用增強：凝血因子合成減少，易發(fā)生藥物所致自發(fā)性出血。骨鹽代謝增強，易出現(xiàn)骨質(zhì)疏松。 第25頁,共45頁，2024年2月25日，星期天2626三、老年患者用藥的基本原則

慎重區(qū)別疾病發(fā)生的主觀和客觀影響因素，要全面綜合分析，權(quán)衡利弊緩急，做到合理用藥。(1)明確用藥目的，嚴格掌握適應證盡可能少用藥、不用藥，合理安排精神和物質(zhì)生活(2)恰當選擇藥物種類及劑型選用溫性藥，液體、粉劑藥，不宜用緩釋劑型第26頁,共45頁，2024年2月25日，星期天2727三、老年患者用藥的基本原則(3)用藥個體化，必要時實行藥物監(jiān)測

一般來說，用藥量宜?。?/4），間隔宜長。 監(jiān)測藥物如: 安全范圍小、毒性大的藥物 非線性動力學特征藥物 心、肝、腎功能不全聯(lián)合用藥第27頁,共45頁，2024年2月25日，星期天2828三、老年患者用藥的基本原則(4)

控制嗜好與飲食。如煙、酒、茶、飲料、鹽對藥物作用的影響。(5)

療程不宜過長，防止藥源性疾病，必要時定期復查或隨訪。(6)控制用補藥，尤其療效不確切，如抗衰老藥、增智藥。第28頁,共45頁，2024年2月25日，星期天2929四、老年患者常用治療藥物注意事項

抗生素類:①青霉素:主要經(jīng)腎排泄，適當減少劑量。②頭孢類:抑制腸道菌群產(chǎn)生維生素K，有潛在出血危險。③氨基糖苷類:盡可能避免使用，因為具有腎毒性、耳毒性。④喹諾酮類:中樞不良反應，精神紊亂/興奮。⑤抗膽堿能藥物:排尿困，便秘，眼壓升高。鎮(zhèn)靜催眠藥:①巴比妥類:可延長中樞抑制作用或發(fā)生興奮、激動，不宜常規(guī)使用。②地西泮：中樞抑制作用更敏感，半衰期延長。③地高辛:中毒發(fā)生率隨年齡增加而增高。④嗎啡:老年人體內(nèi)清除緩慢，半衰期延長，宜產(chǎn)生蓄積作用。第29頁,共45頁，2024年2月25日，星期天3030四、老年患者常用治療藥物注意事項

氨茶堿:老年人血漿清除率降低，與地爾硫卓合用，干擾其代謝，使血藥濃度升高，毒性增加;與大環(huán)內(nèi)醋、喹諾酮類、美西律合用清除率降低，血藥濃度升高，應適當減少用量或監(jiān)測血藥濃度。第30頁,共45頁，2024年2月25日，星期天3131

特殊人群的臨床用藥物代謝動力學

第三節(jié)妊娠期及哺乳期婦女第31頁,共45頁，2024年2月25日，星期天3232妊娠期藥代動力學特點妊娠期合理用藥哺乳期婦女合理用藥第32頁,共45頁，2024年2月25日，星期天3333一、母體藥代動力學特點

1.

吸收： 口服吸收慢、少、持久 胃酸分泌減少 胃腸排空、蠕動減慢第33頁,共45頁，2024年2月25日，星期天3434妊娠期藥代動力學特點2、分布分布容積增加：孕婦血容量約增加，心排出量增加，體液總量平均增加8000m1血漿蛋白結(jié)合率降低：妊娠期白蛋白減少；很多蛋白結(jié)合部位被內(nèi)分泌激素等物質(zhì)所占據(jù)，游離型藥物比例增加，使孕婦用藥效力增高。第34頁,共45頁，2024年2月25日，星期天3535妊娠期藥代動力學特點3、代謝妊娠期肝微粒體酶活性有所增加。

例如：苯妥英鈉等藥物羥化過程加快，可能與妊娠期間胎盤分泌的孕酮的影響有關(guān)。妊娠期高雌激素水平的影響，使膽汁郁積，藥物從肝清除速度減慢第35頁,共45頁，2024年2月25日，星期天3636妊娠期藥代動力學特點4、排泄早期心博量↑→腎血流量↑排泄↑晚期腎動脈受壓→腎血流量↓排泄↓第36頁,共45頁，2024年2月25日，星期天3737妊娠期藥代動力學特點二、胎兒藥代動力學1.

吸收 主要的三條途徑：胎盤（臍靜脈）；胃腸道（羊水吞飲，羊水的腸道循環(huán))；胎兒皮膚2.

分布 胎肝、腦、心臟中游離濃度高，避 免母體快速靜脈給藥

肝、腦體積大，脂性大，且20~40%藥從臍靜脈經(jīng)靜脈導管直接進入下腔靜脈第37頁,共45頁，2024年2月25日，星期天3838妊娠期藥代動力學特點3、代謝

部位—胎肝、腎上腺等 活性—比成人低可致某些藥物濃度高于母體，代謝產(chǎn)物活性或毒性增加。4、排泄腎小球濾過率低，排泄慢水溶性代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積（如沙利度胺事件）第38頁,共45頁，2024年2月25日，星期天3939妊娠期合理用藥藥物對胎兒危害的分類標準

A類

已證實對胎兒沒有不良影響。B類

動物實驗證明對胎兒無危害，但沒有對人類的充分研究報道。C類

對動物及人都無充分研究，或?qū)游锾バ钣胁涣加绊?，但沒有對人類的觀察報告。D類

對胎兒有危害的跡象，但治療孕婦疾病發(fā)熱效益明顯地超過這些危害。癲癇藥物苯妥英鈉即為此類藥物。X類

已證實對胎兒有危害，妊娠期禁用的第39頁,共45頁，2024年2月25日，星期天4040妊娠期合理用藥二、妊娠期用藥原則單藥有效的避免聯(lián)合用藥有療效肯定的老藥避免用尚難確定對胎兒有無不良影響的新藥；小劑量有效的避免用大劑量。早孕期間避免使用C類、D類和X類