奧洛他定滴眼液的可行性分析報告

立項部201206奧洛他定的可行性分析報告項目簡述眼部疾病主要有白內(nèi)障、青光眼、眼部炎癥、干眼病、眼底病、眼外傷、后發(fā)性白內(nèi)障等。由于眼的特殊結(jié)構(gòu)，所以極易發(fā)生炎癥，發(fā)生炎癥的原因也有很多，包括收到外界異物、微生物的侵入，體內(nèi)化學物質(zhì)或者細胞因子的侵害，手術后產(chǎn)生驗證等。眼部炎癥的病癥主要有眼部沖血，瘙癢，紅腫，結(jié)膜炎等。眼部炎癥主要有抗生素類眼藥來治療。經(jīng)過多年的研究發(fā)展，已由傳統(tǒng)藥物如氯霉素滴眼液、紅霉素眼膏的單一局面，發(fā)展到現(xiàn)在多種藥物使用的局面，包括以左氧氟沙星為代表的第四代喹諾酮類滴眼液和以妥布霉素－地塞米松為代表的復方制劑等都在廣泛使用。過敏性結(jié)膜炎是一類常見的眼表過敏性疾病。根據(jù)臨床表現(xiàn)、病程及預后的不同分為季節(jié)過敏性結(jié)膜炎、常年過敏性結(jié)膜炎、春計角結(jié)膜炎、巨大乳頭性結(jié)膜炎。常見癥狀為眼氧、流淚、燒灼感、畏光及粘液性絲狀分泌物增加，發(fā)病主要由特異性免疫球蛋白E介導的I型變態(tài)反應引起。藥物是本類疾病的主要治療手段，局部用藥可為病變部位提供更高的藥物濃度，起效更快、更好，且可避免全身用藥引起的副作用。近來局部治療過敏性結(jié)膜炎的藥物種類明顯增多，給臨床治療提供了更多選擇。這些藥物包括抗組胺藥、血管收縮劑(減少充血劑)及其復方制劑、肥大細胞穩(wěn)定劑、雙效抗組胺藥、非甾體抗炎藥和糖皮質(zhì)激素，其中0．2％奧洛他定滴眼液是首個每日1次的雙效抗組胺藥。因此進一步開發(fā)長效、高效和耐受性良好的抗過敏滴眼劑對于提高患者用藥的方便性和依從性意義重大。同時，對于局部使用某些免疫抑制劑治療嚴重的頑固性的春季角結(jié)膜炎和特應性角結(jié)膜炎的有效性和安全性的評價還需要進行多中心大樣本的臨床觀察。綜合介紹奧洛他定的理化性質(zhì)：【化學名】1-[(Z)-3-(二鉀胺)丙烷]-6-11-二氫二苯[b.e]庚英-2-乙酸鹽【CAS】102767-28-2【性狀】無色至微黃色澄明液體?！痉肿邮健緾21H21O3N·HCl【分子量】373.88【劑型】滴眼劑【規(guī)格】每毫升含1.11mg鹽酸奧洛他定(相當于1mg奧洛他定)?！居梅ㄓ昧俊客扑]劑量為患眼每次1-2滴，每日2次，間隔6-8小時以上。【原研包裝】0.1%x5mgx5mL/瓶奧洛他定的申報、批準情況與批件數(shù)量預測國內(nèi)批準生產(chǎn)情況批準時間企業(yè)名稱劑型狀態(tài)奧洛他定滴眼液AlconLaboratories(UK)Ltd.滴眼劑批準生產(chǎn)鹽酸奧洛他定片KyowaHakkoKogyoCo.,Ltd.片劑批準生產(chǎn)奧洛他定滴眼液Alconlaboratories(UK)Ltd.滴眼劑批準生產(chǎn)鹽酸奧洛他定片協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會社片劑批準生產(chǎn)鹽酸奧洛他定片協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會社片劑批準生產(chǎn)鹽酸奧洛他定YokkaichiPlantofKyowaHakkoKirinCo.,Ltd.批準生產(chǎn)鹽酸奧洛他定片KyowaHakkoKirinCo.,Ltd.FujiPlant片劑批準生產(chǎn)鹽酸奧洛他定滴眼液S.A.AlconCouvreurN.V.滴眼劑批準生產(chǎn)奧洛他定滴眼液AlconLaboratories(UK)Ltd.滴眼劑批準生產(chǎn)鹽酸奧洛他定武邑慈航藥業(yè)有限公司批準生產(chǎn)鹽酸奧洛他定滴眼液河北醫(yī)科大學制藥廠滴眼劑批準生產(chǎn)奧洛他定申報生產(chǎn)情況注冊申報情況表受理號藥品名稱注冊分類承辦日期企業(yè)名稱辦理狀態(tài)審評狀態(tài)JXHL1100453鹽酸奧洛他定進口2011-12-26RAGACTIVESS.L.U在審評藥理作用與臨床【藥理作用】以500mg/公斤/日和200mg/公斤/日的劑量分別給小鼠和大鼠口服奧洛他定，未引起癌變。按每滴40uL算，這些劑量比最大的人眼推薦用量大78,125和31,250倍。在體外進行的細菌逆轉(zhuǎn)突變試驗，體外哺乳動物染色體畸變測試或小鼠微核試驗等未觀察到誘發(fā)突變的可能性。給雄和雌的大鼠口服最大人眼推薦用量的62,500倍劑量的奧洛他定后，生育指數(shù)稍有下降且受孕率下降；口服最大人眼推薦用量的7,800倍時未發(fā)現(xiàn)影響生育功能。奧洛他定是肥大細胞穩(wěn)定劑及相對選擇性組胺H1-受體拮抗劑?；铙w和體外實驗中均能抑制I型速發(fā)型過敏反應。奧洛他定對α-腎上腺素能受體，多巴胺受體，毒蕈堿I型和II型受體及5-羥色胺受體沒有作用?！具m應癥】0.1%奧洛他定滴眼液適用于治療過敏性結(jié)膜炎的體征和癥狀。市場規(guī)模分析國內(nèi)外市場容量分析發(fā)病率調(diào)查眼睛是心靈的窗戶，眼睛也是最重要的感覺器官，可我國居民對眼科疾病的關注程度還遠遠不夠。中國的慢性結(jié)膜炎發(fā)病率極高，但廣大患者對這種眼部不適的解決辦法往往只是隨意用抗生素眼藥水，導致中國成為全球沙眼衣原體耐藥率最高的國家之一。市場容量分析我國醫(yī)院中用量最大的滴眼劑是抗感染、抗炎類藥物，目前用于臨床所用的藥物約有60多個品種。據(jù)統(tǒng)計，2009年我國眼科用藥的銷售額為63.8億元，比上年同期增長了7.9%。國內(nèi)眼科用藥市場已經(jīng)形成了抗感染、抗炎抗過敏、白內(nèi)障、青光眼、視疲勞干眼癥和眼底病變六大用藥類別，其中醫(yī)院銷售的藥物以抗感染、抗青光眼、抗白內(nèi)障等為主。隨著藥物組成提純和提供療效技術的發(fā)展，眼科用藥正在發(fā)展成為一個充滿競爭活力的獨特市場。傳統(tǒng)藥物傳輸技術正在被新的、療效更好的治療方法如注射型藥物、緩釋遞藥系統(tǒng)和植入物代替。據(jù)PDB數(shù)據(jù)顯示，2005-2011年樣本醫(yī)院眼科消炎單方制劑的銷售額呈逐年平穩(wěn)上升，2011年的增長率達到22%，若按如此增長趨勢，我國眼科消炎單方制劑的市場將繼續(xù)值得期待，人們對眼科健康將越來越關注。圖一2005-2011年樣本醫(yī)院眼科消炎單方制劑銷售額及增長率2005-2011年樣本醫(yī)院眼科消炎單方制劑銷售額前十藥品中（如圖二），排名第一的為卵磷脂絡合碘，普拉洛芬、雙氯芬酸位居前三。奧洛他定的銷售額排在第七名，為1521萬元。圖二2005-2011年樣本醫(yī)院眼科消炎單方制劑銷售額前十藥品2005-2011年樣本醫(yī)院眼科消炎單方制劑銷售額前五品牌中（如圖三），第一制藥株式會社(日本)生產(chǎn)的沃麗汀（卵磷脂絡合碘）成為領軍品牌，千壽制藥株式會社(日本）的普南撲靈（普拉洛芬）排名第二，國產(chǎn)藥品雙氯芬酸滴眼液排名第三，由沈陽興齊制藥有限責任公司生產(chǎn)。另外，排名前五的品牌中，日本進口產(chǎn)品有3個。愛爾康眼藥廠的帕坦洛（奧洛他定）排名第七，銷售額較為可觀。愛爾康公司是全球最大的眼科藥品與醫(yī)療器械專業(yè)公司，主要經(jīng)營眼部醫(yī)藥品、眼科手術設備裝置、隱形眼鏡相關護理產(chǎn)品的研發(fā)、生產(chǎn)和營銷。2010年諾華和愛爾康簽訂協(xié)議129億美元完成收購愛爾康將并入諾華公司，成為諾華股份和現(xiàn)金增加值(CVA)。圖三2005-2011年樣本醫(yī)院眼科消炎單方制劑銷售額前五品牌典型同類產(chǎn)品的對比抗組胺藥，肥大細胞穩(wěn)定劑有拮抗組胺受體及穩(wěn)定肥大細胞的雙重作用，既可迅速改善早期反應癥狀，又能有效保護機體受晚期反應損害。常用的有0.2％奧洛他定、0.025％酮替芬、0.05％依匹斯汀、0.05％氮卓斯汀以及2％奈多羅米。酮替芬：本品兼具組胺H1，受體拮抗作用和抑制過敏反應介質(zhì)釋放作用，不僅抗過敏作用強且藥效持續(xù)時間長。在體內(nèi)，酮替芬劑量依賴性地抑制嗜酸性粒細胞的趨化性。在一項抗原攻擊研究中，酮替芬15min起效，其起效時間和改善眼部癥狀方面明顯優(yōu)于依美斯汀，可持續(xù)作用8h以上：改善眼癢癥狀明顯優(yōu)于奈多羅米、色甘酸鈉和安慰劑；舒適度與安慰劑相當：在改善VKC患者眼癢、流淚、結(jié)膜充血、分泌物增加和畏光方面優(yōu)于奧洛他定。氮卓斯?。旱克雇∈且环N新結(jié)構(gòu)的2，3-二氮雜萘酮的衍生物，是潛在的長效抗過敏化合物，具有H1受體拮抗劑的特點。動物實驗表明，高濃度鹽酸氮卓斯汀可阻止過敏反應中某些化學介質(zhì)(白三烯、組胺、5-羥色胺)的合成和釋放，同時可阻止I。CAMI的上調(diào)和嗜酸性細胞的移行，發(fā)揮廣泛的抗炎作用。2000年6月由FDA批準用于治療過敏性結(jié)膜炎。James等的研究顯示：用藥第3天，氮卓斯汀的應答率85．4％、色甘酸鈉83．0％、安慰劑組56．3％，治療組改善結(jié)膜炎的眼癢、流淚和充血癥狀均療效顯著，至第7天和14天有持續(xù)的改善效果，耐受性好，療效明顯優(yōu)于安慰劑組。依匹斯?。阂榔ニ雇∈荋1和H2雙重受體拮抗劑，也是肥大細胞穩(wěn)定劑。一項抗原攻擊研究表明，依匹斯汀在3min起效，持續(xù)作用28h，在改善眼癢和結(jié)膜充血方面與左卡巴斯汀相當甚至更好?？乖艉?min，依匹斯汀抑制眼瞼腫脹率為72％，安慰劑組則僅7％。Ousler等1241報道，患有SAC的健康志愿者滴用依匹斯汀，2次／d，患者淚液量、眼球熒光黃染色評分和BUT用藥前后變化不明顯，表明使用依匹斯汀不增加眼表損害和干眼癥的危險。奈多羅米：奈多羅米是一種肥大細胞穩(wěn)定劑，能抑制超敏反應介質(zhì)的釋放，減少嗜酸性粒細胞趨化和遷移。體外研究表明，奈多羅米對嗜酸性粒細胞、嗜中性粒細胞及巨噬細胞的功能均有抑制。奈多羅米治療SAC和VKC有效地改善了80％患者的眼部瘙癢和刺痛癥狀。其安全性類似色甘酸鈉，治療慢性眼過敏疾病如VKC的效果更為顯著。另一項研究顯示：奈多羅米配合低劑量的非索那定能顯著降低眼癢、疼痛、流淚、紅腫、沙礫感和畏光評分，能有效地控制過敏性鼻結(jié)膜炎的眼部過敏癥狀。知識產(chǎn)權及醫(yī)保調(diào)查分析醫(yī)保：滴眼劑型乙類（海南省、陜西省、福建省、內(nèi)蒙古自治區(qū)、廣西自治區(qū)、甘肅省、新疆）預計銷量據(jù)PDB數(shù)據(jù)顯示，2007-2011年奧洛他定在國內(nèi)22個樣本城市的醫(yī)院銷售額逐年平穩(wěn)增加，其中2007和2008年的增長率較高。2008年的增長率高達59%，之后保持在15%以上的增長率，奧洛他定在2011年樣本醫(yī)院的銷售額達到507萬。預計在未來幾年內(nèi)，奧洛他定的銷售額將不斷增加，市場潛力巨大。2007-2011年奧洛他定國內(nèi)22個樣本城市的醫(yī)院銷售額和增長率招標與物價信息省份劑型規(guī)格生產(chǎn)企業(yè)中標價貴州滴眼劑(5mg:5ml)先鋒醫(yī)藥股份有限公司110.95貴州滴眼劑(5mg:5ml)河北醫(yī)科大學制藥廠90.3貴州滴眼劑(5mg:5ml)河北醫(yī)科大學制藥廠78.52貴州滴眼劑(5mg:5ml)先鋒醫(yī)藥股份有限公司96.48廣西滴眼劑5ml:5mg(1%)s.a.ALCON-COUVREURn.v.96.19廣西滴眼劑5ml:5mg(1%)河北醫(yī)科大學制藥廠90.17河北滴眼劑5ml:5mg河北醫(yī)科大學制藥廠93.1遼寧滴眼劑5ml:5mg(1%)河北醫(yī)科大學制藥廠94.34遼寧滴眼劑5ml:5mg(1%)AlconLaboratories(UK)Ltd.98.68北京軍區(qū)滴眼劑5ml:5mg(1%)河北醫(yī)科大學制藥廠92.88北京軍區(qū)滴眼劑5ml:5mg(1%)美國愛爾康眼藥廠比利時分廠s.a.ALCON-COUVREURn.v.99.94江西滴眼劑(5mg:5ml)河北醫(yī)科大學制藥廠82.45江西滴眼劑(5mg:5ml)Alconlaboratories(UK)Ltd.(英國)(先鋒醫(yī)藥股份有限公司)100.49江西滴眼劑(5mg:5ml)河北醫(yī)科大學制藥廠82.45江西滴眼劑(5mg:5ml)先鋒醫(yī)藥股份有限公司100.49江蘇滴眼劑5ml:5mg(1%)河北醫(yī)科大學制藥廠83.34江蘇滴眼劑5ml:5mg(1%)美國愛爾康眼藥廠比利時分廠s.a.ALCON-COUVREURn.v.96.4河北滴眼劑5ml:5mg愛爾康眼科產(chǎn)品有限公司（s.a.ALCON-COUVREURn.v.）99.95河北滴眼劑5ml:5mg河北醫(yī)科大學制藥廠85.22浙江滴眼劑5ml:5mg(1%)河北醫(yī)科大學制藥廠99.8浙江滴眼劑5ml:5mg(1%)美國愛爾康眼藥廠比利時分廠s.a.ALCON-COUVREURn.v.104.01河南滴眼液5ml:5mg河北醫(yī)科大學制藥廠95河南滴眼液5ml:5mg比利時s.a.Alcon-Couvreurn.v(比利時愛爾康)95.7四川滴眼劑0.1%（5ml：5mg）河北醫(yī)科大學制藥廠93.33貴州滴眼劑5ml:5mg(1%)美國愛爾康眼藥廠比利時分廠s.a.ALCON-COUVREURn.v.99.8貴州滴眼劑5ml:5mg(1%)河北醫(yī)科大學制藥廠78.52甘肅滴眼液5ml:5mgs.a.ALCON-COUVREURn.v110.26甘肅滴眼液5ml:5mg河北醫(yī)科大學制藥廠88廣東滴眼劑5ml:5mg英國愛爾康公司96.03山西滴眼劑5ml:5mg美國愛爾康大藥廠比利時分廠101山西滴眼劑5ml:5mg河北醫(yī)科大學制藥廠95吉林滴眼劑5ml:5mg(1%)美國愛爾康眼藥廠比利時分廠s.a.ALCON-COUVREURn.v.106湖北滴眼劑5ml：5mg美國AlconLaboratories,Inc97.83湖北滴眼劑5ml：5mg河北醫(yī)科大學制藥廠97.05四川滴眼液5ml:5mgAlconlaboratories(uk)Ltd.96.48黑龍江滴眼劑5mg：5ml*1支美國愛爾康大藥廠比利時分廠105從目前的招投標信息來看，生產(chǎn)奧洛他定滴眼液的進口廠家有一家，即愛爾康公司，國內(nèi)有先鋒醫(yī)藥股份有限公司和河北醫(yī)科大學制藥廠兩家企業(yè)。各地的招標價格有所差別，在78.52-110.95元不等。綜合性評價從作用機制來講，奧洛他定通過穩(wěn)定肥大細胞和結(jié)合H1受體的雙重作用有效抑制過敏性結(jié)膜炎的體征和癥狀。與第一代抗組胺藥（安他唑啉、非尼拉敏）相比，奧洛他定具有抑制細胞因子分泌的作用，改善瘙癢、充血、球結(jié)膜水腫和眼瞼腫脹的療效較安慰劑明顯，作用迅速，可維持8h以上。從現(xiàn)有產(chǎn)品格局來講，奧洛他定滴眼液進口為愛爾康和協(xié)和發(fā)酵麒麟柱式會社，總體競爭小。且從申報廠家來看，申報奧洛他定滴眼液的企業(yè)有兩家，分別是河北醫(yī)科大學制藥廠和愛爾康（中國）眼科產(chǎn)品有限公司。從專業(yè)角度來說，奧洛他定是日本協(xié)和發(fā)酵公司開發(fā)的，由日本愛爾康（Alcon）公司從協(xié)和公司引入的抗過敏藥，并開發(fā)成0.1%滴眼液|“Patanol”，在歐美各國上市。鹽酸奧洛他定在2003年3月在日本上市、奧洛他定既是選擇性較高的H1抑制劑，優(yōu)勢肥大細胞膜穩(wěn)定劑，具有雙重作用。因此，作用強；它對a腎上腺素受體，多巴胺受體，M1、M2受體無作用，因此也沒有此方面的副作用。奧洛他定在一些省份是作為滴眼劑型乙類醫(yī)保產(chǎn)品，包括海南省、陜西省、福建省、內(nèi)蒙古自治區(qū)、廣西自治區(qū)、甘肅省、新疆，將有利于推廣。

奧洛他定說明書藥品名稱:商品名稱：帕坦洛通用名稱：奧洛他定滴眼液英文名稱：Patanol(OlopatadineEyeDrops)成份:奧洛他定適應癥:0.1%奧洛他定滴眼液適用于治療過敏性結(jié)膜炎的體征和癥狀。規(guī)格:每毫升含1.11mg鹽酸奧洛他定(相當于1mg奧洛他定)。用法用量:推薦劑量為患眼每次1-2滴，每日2次，間隔6-8小時以上。不良反應:已有報告，用藥后頭痛的發(fā)生率為7%。下列不良反應已有報告，發(fā)生率小于5%：乏力，視力模糊，燒灼或刺痛感，感冒綜合征，眼干，異物感，充血，過敏，角膜炎，眼瞼水腫，惡心，咽炎，瘙癢，鼻炎，鼻竇炎及味覺倒錯。相當一部分的不良反應和疾病本身的癥狀相似。已有報告，用藥后頭痛的發(fā)生率為7%。下列不良反應已有報告，發(fā)生率小于5%：乏力，視力模糊，燒灼或刺痛感，感冒綜合征，眼干，異物感，充血，過敏，角膜炎，眼瞼水腫，惡心，咽炎，瘙癢，鼻炎，鼻竇炎及味覺倒錯。禁忌:對該產(chǎn)品中的任何成分過敏者禁用。注意事項:只限眼局部滴用，不能注射。配戴角膜接觸鏡的患者，使用0.1%奧洛他定滴眼液時，請勿配戴角膜接觸鏡。本品開蓋4周后應不再使用。用藥須知:購買時，如果發(fā)現(xiàn)封口損害或破裂，請勿使用。為避免污染瓶口藥液，使用時不要使瓶口接觸眼瞼或眼周皮膚。不用時請將瓶口擰緊。FDA妊娠藥物分級:動物繁殖性研究證明該藥品對胎兒有毒副作用，但尚未對孕婦進行充分嚴格的對照研究，并且孕婦使用該藥品的治療獲益可能勝于其潛在危害；或者，該藥品尚未進行動物試驗，也沒有對孕婦進行充分嚴格的對照研究。孕婦及哺乳期婦女用藥:妊娠：妊娠類別C：在大鼠和兔子中未發(fā)現(xiàn)奧洛他定有致畸胎作用。然而在器官發(fā)生期大鼠用600mg/公斤/日，或最大人眼推薦用量的93,750倍時；兔子用400mg/公斤/日，或最大人眼推薦用量...妊娠：妊娠類別C：在大鼠和兔子中未發(fā)現(xiàn)奧洛他定有致畸胎作用。然而在器官發(fā)生期大鼠用600mg/公斤/日，或最大人眼推薦用量的93,750倍時；兔子用400mg/公斤/日，或最大人眼推薦用量的62500倍時，胎兒成活率下降。在孕婦方面尚無適當?shù)膶φ昭芯?。因為動物研究并不總和人的反應一樣，當該藥對母親的好處大于對胚胎或胎兒可能的危險時，孕婦可用此藥。哺乳期婦女：口服此藥的哺乳期大鼠的奶中發(fā)現(xiàn)含有奧洛他定。還不知道眼局部滴用后是否會有足夠量的全身吸收，以致在母乳中可測到藥物。不管怎樣，哺乳的母親用0.1%奧洛他定滴眼液時應謹慎。兒童用藥:尚未確定3歲以下兒童使用本品的安全性和有效性。毒理研究:以500mg/公斤/日和200mg/公斤/日的劑量分別給小鼠和大鼠口服奧洛他定，未引起癌變。按每滴40uL計算，這些劑量比最大的人眼推薦用量大78125和31250倍。在體外進行的細菌逆轉(zhuǎn)突...以500mg/公斤/日和200mg/公斤/日的劑量分別給小鼠和大鼠口服奧洛他定，未引起癌變。按每滴40uL計算，這些劑量比最大的人眼推薦用量大78125和31250倍。在體外進行的細菌逆轉(zhuǎn)突變試驗，體外哺乳動物染色體畸變測試或小鼠微核試驗等未觀察到誘發(fā)突變的可能性。給雄和雌的大鼠口服最大人眼推薦用量的62,500倍劑量的奧洛他定后，生育指數(shù)稍有下降且受孕率下降；口服最大人眼推薦用量的7800倍時未發(fā)現(xiàn)影響生育功能。藥理作用:以500mg/公斤/日和200mg/公斤/日的劑量分別給小鼠和大鼠口服奧洛他定，未引起癌變。按每滴40uL算，這些劑量比最大的人眼推薦