瑞舒伐他汀的研究進展

瑞舒伐他汀的研究進展1.瑞舒伐他汀的藥理作用及機制瑞舒伐他汀是一種強效他汀類藥物，自問世以來已成為治療高膽固醇血癥和心血管疾病的重要藥物。其藥理作用主要通過抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶a（HMGCoA）還原酶來實現(xiàn)，該還原酶在膽固醇生物合成中起著至關(guān)重要的作用，并有效降低血漿中低密度脂蛋白膽固醇（LDLC）的水平。瑞舒伐他汀的作用機制是獨特的，因為它可以選擇性地與HMGCoA還原酶結(jié)合并抑制其活性，從而減少肝臟中膽固醇的合成。瑞舒伐他汀還可以上調(diào)肝臟中低密度脂蛋白受體（LDLR）的表達，增強肝臟對血漿中LDLC的攝取和清除，并進一步降低血漿中的LDLC水平。瑞舒伐他汀除了對低密度脂蛋白膽固醇有很強的降低作用外，還具有調(diào)節(jié)高密度脂蛋白（HDLC）和甘油三酯（TG）的能力，可以略微提高HDLC水平，降低TG水平。這些作用有助于改善血脂狀況，降低患心血管疾病的風險。近年來，隨著瑞舒伐他汀研究的深入，人們也發(fā)現(xiàn)了其在抗炎、抗氧化、抗動脈粥樣硬化等方面的潛在作用。這些作用可能與瑞舒伐他汀對內(nèi)皮功能、血小板活性、炎癥反應等方面的調(diào)節(jié)有關(guān)。瑞舒伐他汀的藥理作用和機制復雜多樣，其強大的降脂作用以及潛在的抗炎和抗氧化作用，使其成為心血管疾病治療領(lǐng)域的重要藥物。隨著研究的深入，相信瑞舒伐他汀的藥理作用和作用機制在未來會有更多的發(fā)現(xiàn)和應用。2.瑞舒伐他汀在心血管疾病中的應用降低低密度脂蛋白膽固醇（LDLC）水平：瑞舒伐他汀抑制HMGCoA還原酶，減少膽固醇合成，增加低密度脂素受體的表達，促進LDLC清除，并降低血清LDLC水平。這對于預防動脈粥樣硬化的發(fā)展和減緩已有病變的進程具有重要意義?？箘用}粥樣硬化作用：瑞舒伐他汀不僅能降低LDLC水平，還能減少動脈壁脂質(zhì)沉積，抑制動脈粥樣硬化斑塊的形成和發(fā)展。瑞舒伐他汀還具有改善血管內(nèi)皮功能、抗氧化、抗炎等多種生物活性。減少心血管事件：多項臨床研究表明，瑞舒伐他汀可以有效降低心肌梗死和中風等心血管事件的風險。通過長期服用瑞舒伐他汀，患者可以顯著減少心血管相關(guān)死亡和非致命心血管事件的發(fā)生。斑塊的穩(wěn)定性和逆轉(zhuǎn)：瑞舒伐他汀可以減少斑塊的體積和不穩(wěn)定性，降低斑塊破裂引起急性心血管事件的風險。在一些研究中，瑞舒伐他汀也被觀察到能夠逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊的形成，這對心血管疾病患者的長期管理具有積極意義。適用人群廣泛：瑞舒伐他汀適用于不同風險水平的心血管疾病患者，包括高危和極高?；颊摺τ谶@些患者，使用瑞舒伐他汀可以顯著降低心血管事件的風險，提高生活質(zhì)量。瑞舒伐他汀在心血管疾病中的應用前景廣闊，療效顯著。瑞舒伐他汀通過有效降低LDLC水平、抗動脈粥樣硬化、減少心血管事件、穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)斑塊等多重作用，為心血管疾病的預防和治療提供了重要的藥物選擇。在臨床應用中，還應注意其安全性和耐受性，合理調(diào)整劑量，以達到最佳治療效果。3.瑞舒伐他汀在其他疾病中的應用及研究進展近年來，瑞舒伐他汀除了在心血管疾病中的應用外，在其他疾病中也顯示出其獨特的治療效果。本章將重點介紹瑞舒伐他汀在其他疾病中的應用和研究進展。瑞舒伐他汀在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應用受到廣泛關(guān)注。一些研究表明，瑞舒伐他汀可以降低阿爾茨海默病（AD）患者的膽固醇水平，改善認知功能。其機制可能與瑞舒伐他汀抑制膽固醇合成和減少淀粉樣蛋白沉積有關(guān)。瑞舒伐他汀還被發(fā)現(xiàn)對帕金森病和多發(fā)性硬化癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病有一定的保護作用。瑞舒伐他汀在代謝性疾病中的應用也備受關(guān)注。研究表明，瑞舒伐他汀能改善胰島素抵抗，降低血糖水平，對糖尿病患者的治療有一定的輔助作用。瑞舒伐他汀還可以降低非酒精性脂肪肝患者的血脂水平，改善肝功能。瑞舒伐他汀在腫瘤治療中的潛在作用正在逐漸顯現(xiàn)。有研究發(fā)現(xiàn)，瑞舒伐他汀能抑制腫瘤細胞的增殖和侵襲，誘導腫瘤細胞凋亡。其機制可能與瑞舒伐他汀抑制膽固醇合成和降低腫瘤細胞存活信號有關(guān)。這為瑞舒伐他汀在腫瘤治療中的應用提供了新思路。瑞舒伐他汀作為一種重要的降脂藥物，在其他疾病中有著越來越豐富的應用和研究進展。未來，隨著對其機制的深入研究，瑞舒伐他汀有望在治療更多疾病中發(fā)揮重要作用。4.瑞舒伐他汀的安全性研究瑞舒伐他汀作為一種有效的降脂藥物，在臨床治療中應用廣泛。其安全性一直是醫(yī)學界和患者關(guān)注的焦點。本節(jié)將探討瑞舒伐他汀的安全性研究進展，包括其不良反應、藥物相互作用以及在特殊人群中使用時的注意事項。瑞舒伐他汀的不良反應主要包括肌肉癥狀、肝功能異常、血糖代謝異常。肌肉癥狀，如肌痛、肌炎和橫紋肌溶解癥，是常見的不良反應。研究表明，這些癥狀的發(fā)生與瑞舒伐他汀的劑量有關(guān)，在高劑量使用時更為常見。肝功能異常，如轉(zhuǎn)氨酶升高，也是一個令人擔憂的問題。瑞舒伐他汀的使用可能會影響血糖代謝，尤其是糖尿病患者。瑞舒伐他汀與其他藥物的相互作用也是安全性研究的一個重要方面。尤其是當與其他降膽固醇藥物（如β藥物或煙酸藥物）聯(lián)合使用時，它可能會增加肌肉癥狀的風險。瑞舒伐他汀與某些抗生素、抗真菌藥物和抗病毒藥物聯(lián)合使用可能會影響其藥代動力學，需要調(diào)整劑量。特殊人群，如老人、兒童、孕婦和哺乳期婦女，在使用瑞舒伐他汀時需要特別注意。老年人的肝腎功能可能會下降，需要調(diào)整劑量。兒童使用瑞舒伐他汀的經(jīng)驗有限，在評估風險和益處時應謹慎。瑞舒伐他汀在孕婦和哺乳期婦女中使用的安全性數(shù)據(jù)不足，通常不推薦使用。為確保瑞舒伐他汀的安全使用，建議在使用前進行肝功能和肌酸激酶的基線檢測，并在治療過程中定期監(jiān)測。對于出現(xiàn)不良反應的患者，應立即停止用藥并評估原因。醫(yī)生和患者應共同參與藥物決策，以確保治療的安全性和有效性?？傊鳛橐环N有效的降脂藥物，瑞舒伐他汀的安全性研究表明，其主要不良反應是肌肉癥狀、肝功能異常和血糖代謝異常。藥物相互作用、特殊人群使用以及安全監(jiān)測和管理是確保其安全使用的關(guān)鍵因素。醫(yī)生和患者應共同參與藥物決策，以確保治療的安全性和有效性。5.瑞舒伐他汀與其他藥物的比較研究療效比較：比較瑞舒伐他汀與其他他汀類藥物在降低低密度脂蛋白膽固醇和改善高密度脂蛋白血癥方面的效果。安全性比較：評估瑞舒伐他汀與其他他汀類藥物在肝功能、肌病風險等方面的差異。藥物相互作用：探索瑞舒伐他汀與其他他汀類藥物在藥物代謝中的相互作用，如CYP酶系統(tǒng)。療效比較：比較瑞舒伐他汀與非他汀類降脂藥物（如膽固醇吸收抑制劑和PCSK9抑制劑）的降脂效果差異。安全性比較：評估瑞舒伐他汀和非他汀類藥物長期使用的安全性?；颊咂煤鸵缽男裕禾接懯褂萌鹗娣ニ『头撬☆愃幬锏幕颊咴谄煤鸵缽姆矫娴牟町悺１敬缶V為撰寫瑞舒伐他汀與其他藥物的詳細比較研究提供了一個結(jié)構(gòu)化的框架。每一節(jié)都應包括詳細的數(shù)據(jù)、引用的研究和批判性分析，以確保文章的深度和準確性。6.瑞舒伐他汀的臨床試驗及病例分析NETSCA研究：本研究對來自12家醫(yī)院的3056名急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者進行了統(tǒng)計分析。結(jié)果顯示，超過23名患者在住院期間接受了強化降脂治療，其中27名患者接受了瑞舒伐他汀治療。出院90天后，1名患者繼續(xù)接受他汀類藥物治療，而接受2040mg劑量瑞舒伐他汀持續(xù)長期藥物治療的患者比例更高，為2。這表明瑞舒伐他汀具有較強的降脂作用和良好的依從性，有助于患者實現(xiàn)其“5018”降脂目標。VOYAGER研究：這是一項薈萃分析，包括37項試驗和32259名患者。結(jié)果表明，瑞舒伐他汀具有較強的降脂作用，20mg劑量可使LDLC降低5。研究還發(fā)現(xiàn)，與阿托伐他汀和辛伐他汀相比，不同LDLC基線水平的患者在服用瑞舒伐他汀后，降脂依從性有所提高。APOLLO研究：本研究探討了瑞舒伐他汀降脂治療對接受選擇性經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）的高脂血癥日本人群冠狀動脈斑塊的影響。結(jié)果顯示，瑞舒伐他汀治療組患者在逆轉(zhuǎn)冠狀動脈斑塊方面表現(xiàn)出顯著效果。URNUS研究：這是一項隨機、雙盲、平行組研究，旨在比較瑞舒伐他汀和阿托伐他汀對血脂異常和2型糖尿病患者尿白蛋白排泄率（UAE）的影響。結(jié)果表明，瑞舒伐他汀在改善患者血脂水平和降低hsCRP水平方面具有顯著作用。一項前瞻性開放標簽臨床試驗評估了瑞舒伐他汀治療對慢性腎臟病（CKD）患者血脂水平、蛋白尿和腎功能的影響。結(jié)果顯示，瑞舒伐他汀治療不影響CKD患者的腎功能，甚至可以降低尿白蛋白-肌酐比值。這些臨床試驗和研究案例為瑞舒伐他汀治療高脂血癥、心血管疾病和慢性腎臟疾病的有效性和安全性提供了證據(jù)，為臨床用藥提供了重要參考。參考資料：辛伐他汀是一種有機化合物，化學式為C25H38O5，主要用作降脂藥物。它最早由默克制藥公司開發(fā)，并于1992年開始用于醫(yī)療目的。這種藥物被列入世界衛(wèi)生組織的基本藥物清單，是基本醫(yī)療系統(tǒng)的基本藥物之一。辛伐他汀具有降低膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和極低密度脂素膽固醇的作用。本產(chǎn)品為2,2-二甲基丁酸（4R，6R）-6-乙基]四氫-4-羥基-2H-吡喃-2-酮8-酯。按干產(chǎn)品計算，C25H38O5的含量應為0%至0%。取本品，精密稱取，溶于乙腈中，定量稀釋，制成每1mL含5mg左右的溶液。根據(jù)定律在25℃（通則0621）下測量，比旋轉(zhuǎn)+285°至+298°。在含量測定項目下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰值的保留時間一致。取本品溶于乙腈中，稀釋至每1mL含約10%μg溶液用紫外-可見分光光度法（通則0401）測定，在231nm、238nm和247nm波長處顯示最大吸收。溶劑：乙腈01mol/L磷酸二氫鉀溶液（用磷酸調(diào)節(jié)pH至0）（60:40）。供試品溶液：取本品適量，溶于溶劑中，稀釋成每1mL約8mg的溶液（3小時內(nèi)測定）。對照品溶液：準確測量適量供試品溶液，用溶劑稀釋，得到每1mL含約4μg的溶液。系統(tǒng)適用性溶液：取辛伐他汀對照品20mg，置于50mL容量瓶中。加入5mL2mol/L氫氧化鈉溶液和乙腈（1:1）的混合物，搖勻，靜置5分鐘。用稀鹽酸中和，用溶劑稀釋至刻度，得到含有開環(huán)降解產(chǎn)物的辛伐他汀酸溶液。取洛伐他汀和辛伐他汀各2mg左右，置于同一100mL容量瓶中，加辛伐他汀酸溶液5mL，用溶劑溶解稀釋至刻度，搖勻。色譜條件：以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填料（6mm×33mm，3μm或等效色譜柱），乙腈1%磷酸溶液（50:50）為流動相a，1%磷酸乙腈溶液為流動相B。按下表進行梯度洗脫，流速0mL/min，檢測波長238nm，進樣體積10μL。系統(tǒng)適用性要求：在系統(tǒng)適用性溶液的色譜圖中，辛伐他汀酸峰與洛伐他汀峰的分離度應符合要求，洛伐他汀峰與辛伐他汀峰的隔離度應大于0。測量方法：精密測量供試品溶液和對照品溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。限制：如果供試品溶液的色譜圖中有一個色譜峰與洛伐他汀峰的保留時間一致，其峰面積不得大于對照溶液的主峰面積（5%），其他單個雜質(zhì)的峰面積不得超過對照溶液主峰面積的8倍（4%）。其他雜質(zhì)的峰面積總和不應大于對照溶液主峰面積的2倍（0%），小于對照溶液主峰值面積05倍的色譜峰應忽略不計。取本品于60℃減壓干燥3小時。體重減輕不應超過5%（一般規(guī)則0831）。焦渣項目下殘留的殘渣應依法進行檢驗（通則0821，第二條），重金屬含量不得超過百萬分之二十。取本品約40mg，準確稱重，置于100mL容量瓶中，溶解于溶劑中，稀釋至刻度，搖勻。取辛伐他汀對照品適量，準確稱取，溶于溶劑中，定量稀釋，得到每1mL約4mg的溶液。準確測量供試品溶液和對照品溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。采用外標法按峰面積計算。循環(huán)系統(tǒng)藥物>血脂調(diào)節(jié)和抗動脈粥樣硬化藥物>HMG-CoA還原酶抑制劑本產(chǎn)品是一種羥甲基戊二酰輔酶a（HMG-CoA）還原酶抑制劑，可抑制內(nèi)源性膽固醇的合成，是一種血脂調(diào)節(jié)劑。文獻表明，它具有降低高脂血癥兔血清、肝臟和主動脈中總膽固醇（TC）含量，以及降低極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）和低密度脂素膽固醇（LDL-C）水平的作用?？诜o藥后，辛伐他汀對肝臟具有高度選擇性，其在肝臟中的濃度明顯高于其他非靶組織。辛伐他汀大部分被肝組織吸收，主要作用于肝臟，然后從膽汁中排出。在外周僅發(fā)現(xiàn)口服劑量低于5%的辛伐他汀的活性結(jié)構(gòu)，其中95%能與血漿蛋白結(jié)合。（1）對于原發(fā)性高膽固醇血癥、雜合性家族性高膽固醇癥或混合型高膽固醇血癥患者，當飲食控制和其他非藥物治療不理想時，辛伐他汀可用于降低升高的總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B和甘油三酯。此外，辛伐他汀增加了高密度脂蛋白膽固醇，從而降低了低密度脂蛋白/高密度脂素與總膽固醇/高密度蛋白的比例。（2）對于純合性家族性高膽固醇血癥患者，當飲食控制和非飲食治療不理想時，辛伐他汀可用于降低升高的總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白B。（4）降低心肌血運重建手術(shù)（冠狀動脈搭橋術(shù)和經(jīng)皮球囊冠狀動脈成形術(shù)）的風險。（1）高膽固醇血癥：一般初始劑量為每天10mg，晚上服用。對于膽固醇水平輕度至中度升高的患者，初始劑量為每天5mg。如果需要調(diào)整劑量，應間隔至少四周，最大劑量為每天40mg，晚上服用。當?shù)兔芏戎鞍啄懝檀妓浇抵?5mg/dL（94mmol/L）或總膽固醇水平降至140mg/dL（6mmol/L）以下時，應減少辛伐他汀的劑量。（2）純合子家族性高膽固醇血癥：根據(jù)對照臨床研究結(jié)果，對于純合子家族型高膽固醇血癥患者，建議夜間服用辛伐他汀40mg/d或早晨服用辛伐他汀80mg/d20mg。辛伐他汀通常耐受性良好，大多數(shù)不良反應是輕微和短暫的。在臨床對照試驗中，只有不到2%的患者因不良反應而停止服用辛伐他汀。在現(xiàn)有對照組的臨床試驗中，與藥物相關(guān)的不良反應（分為可能、可疑或確定）的發(fā)生率大于或等于1%，包括腹痛、便秘和胃腸道腹脹。不良反應的發(fā)生率為5%-9%，包括疲勞、虛弱和頭痛。肌病的報告很少。未經(jīng)控制的臨床試驗或上市后應用中報告了以下不良反應，如惡心、腹瀉、皮疹、消化不良、瘙癢、脫發(fā)、頭暈、肌肉痙攣、肌肉疼痛、胰腺炎、感覺異常、周圍神經(jīng)病變、嘔吐和貧血；橫紋肌溶解癥和肝炎/黃疸是罕見的。很少有明顯過敏反應綜合征的報告，包括以下一種或多種特征，如血管神經(jīng)水腫、狼瘡樣綜合征、風濕性多發(fā)性肌痛、血管炎、血小板減少、嗜酸性粒細胞增多、紅細胞沉降率（ESR）升高、關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)疼痛、蕁麻疹、光敏性、發(fā)燒、潮紅、呼吸困難和不適。實驗室測試發(fā)現(xiàn)，很少有關(guān)于血清轉(zhuǎn)氨酶顯著持續(xù)升高的報道。肝功能檢查異常為輕度或短暫性。還報道了源自骨骼肌的血清磷酸肌酸激酶（CK）水平升高。患者在接受辛伐他汀治療前應接受標準膽固醇飲食，并在治療過程中繼續(xù)使用。肝臟反應。大量飲酒和/或有肝病病史的患者應謹慎使用該藥物?；加谢顒有愿尾』虿幻髟虻霓D(zhuǎn)氨酶水平升高的個體應禁用辛伐他汀。在臨床試驗中，少數(shù)服用辛伐他汀的患者血清轉(zhuǎn)氨酶顯著持續(xù)升高（超過正常值的三倍）。但停藥后，轉(zhuǎn)氨酶可以恢復到治療前的水平，但沒有黃疸或其他相關(guān)臨床癥狀或體征，也沒有過敏反應。建議在治療前加強檢查，多注意轉(zhuǎn)氨酶水平升高的患者。如果患者的轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高，特別是如果轉(zhuǎn)氨酶的升高超過正常值三倍以上并持續(xù)存在，則應停止用藥。與其他降脂藥物類似，據(jù)報道，接受辛伐他汀治療的患者轉(zhuǎn)氨酶水平也有中度升高（比正常水平低三倍）。這些變化通常在應用辛伐他汀治療后不久出現(xiàn)，但通常是短暫的，不伴有任何癥狀，因此不需要停止用藥。肌肉反應。接受辛伐他汀治療的患者通常會出現(xiàn)肌酸激酶（CK，來源于骨骼?。┑妮p微短暫升高，但這些沒有臨床意義。對于彌漫性肌痛、肌無力和/或肌酸激酶（CK）顯著升高（超過正常值的十倍）的病例，應視為肌病。因此，如果患者發(fā)現(xiàn)上述肌病的不明癥狀，應立即通知醫(yī)生。如果檢測到肌酸激酶（CK）顯著升高，或者診斷或懷疑肌痛，應立即停止辛伐他汀治療。對于急性或嚴重肌病患者以及因橫紋肌溶解癥而有繼發(fā)性急性腎功能衰竭趨勢的患者，應停止使用甲基羥基戊二酰輔酶a（HMG-CoA）還原酶抑制劑進行治療。眼科檢查。即使沒有任何藥物治療，晶狀體混濁的發(fā)病率也會隨著年齡的增長而增加。長期臨床研究數(shù)據(jù)表明，辛伐他汀對人體晶狀體無不良影響。純合子家族性高膽固醇血癥。由于純合子家族性高膽固醇血癥患者完全缺乏低密度脂蛋白（LDL）受體，辛伐他汀對這類患者的治療效果并不理想。高甘油三酯血癥。辛伐他汀對降低甘油三酯只有中等作用，不適合治療以甘油三酯升高為主要特征的異常情況（如I型、IV型和V型高脂血癥）。目前沒有關(guān)于孕婦使用辛伐他汀的信息。孕婦不應使用辛伐他汀。由于動脈粥樣硬化是一個慢性過程，妊娠期間停止服用降脂藥物治療原發(fā)性高膽固醇血癥的長期效果很小。此外，膽固醇及其生物合成途徑的其他產(chǎn)物是胎兒發(fā)育的重要成分，包括類固醇和細胞膜的合成。因為HMG-CoA還原酶抑制劑如辛伐他汀可以減少膽固醇合成和膽固醇生物合成途徑中的其他產(chǎn)物。所以孕婦服用辛伐他汀可能對胎兒有害。在育齡婦女中，辛伐他汀只能用于懷孕可能性較低的人群。如果婦女在服藥期間懷孕，應停止服用辛伐他汀，并告知其對胎兒的任何潛在損害。目前尚不清楚辛伐他汀及其代謝產(chǎn)物是否通過母乳分泌，因為許多藥物是通過母乳分泌的，具有潛在的嚴重副作用。因此，服用辛伐他汀的婦女不應服用母乳。兒童用藥的安全性和有效性已經(jīng)確定。2008年，國家食品藥品監(jiān)督管理局批準將其用于患有雜合性家族性高膽固醇血癥（10-17歲）的兒童。對于患有雜合性家族性高膽固醇血癥的兒童（10-17歲），建議的起始劑量為每天10mg，晚上服用一次。推薦劑量范圍為每天10-40mg。使用的劑量應根據(jù)推薦的治療目標進行個性化。在一項對老年患者（65歲以上）使用辛伐他汀的對照臨床試驗中，其降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇的效果與其他人群相似，不良反應和實驗室測試異常的頻率沒有顯著增加。當辛伐他汀與其他治療劑量對細胞色素P4503A4具有顯著抑制作用的藥物（如環(huán)孢菌素、米非司酮、伊曲康唑、酮康唑、紅霉素、克拉霉素和奈福唑酮）或纖維酸衍生物或煙酸聯(lián)合使用時，橫紋肌溶解癥的風險增加。本產(chǎn)品與甲基羥基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑聯(lián)合使用可增加肌病的發(fā)生率和嚴重程度。這些藥物包括格非布齊和其他β類藥物，以及降脂劑量的煙酸（大于或等于1g/d）。血漿中高水平甲基羥基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑活性的增加也增加了肌病的風險。辛伐他汀和其他甲基羥基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑通過細胞色素P450的同工酶3A4代謝。幾種在治療劑量下對這種代謝途徑具有顯著抑制作用的藥物會增加血液中甲基羥基戊二酰輔酶a（HMG-CoA）還原酶抑制劑的藥物水平，從而增加患肌病的風險。這些藥物包括環(huán)孢菌素、四氫萘酚、鈣通道阻滯劑米非地爾、伊曲康唑、酮康唑和其他抗真菌唑類藥物、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素紅霉素和克拉霉素，以及抗抑郁藥硝唑酮。香豆素衍生物：臨床研究發(fā)現(xiàn)辛伐他汀可適度增強香豆素類抗凝劑的抗凝作用。因此，在成年早期使用抗凝治療并與辛伐他汀聯(lián)合使用時，應進行多次凝血酶原時間測試，以確定凝血酶原時間沒有顯著變化。當服用香豆素衍生物的患者凝血酶原時間穩(wěn)定時，仍建議在固定時間內(nèi)繼續(xù)監(jiān)測凝血酶原時間。如果辛伐他汀的劑量發(fā)生變化，則應遵循相同的程序。尚無辛伐他汀治療影響未服用抗凝劑患者出血或凝血酶原時間的報道。辛伐他汀主要用于治療高膽固醇血癥，通過抑制HMG-CoA還原酶，減少內(nèi)源性膽固醇合成，降低血清TC、LDL-C和VLDL-C水平。常用劑量為每次口服10-20mg，1-2/d。主要損傷胃腸道、肝臟、肌肉和過敏反應。如血清肌酸激酶（CPK）升高、肌肉疼痛、疲勞、虛弱和橫紋肌溶解癥。藥品不良反應信息報告制度是中國藥品監(jiān)督管理部門為保障公眾用藥安全而建立的制度?！端幤凡涣挤磻畔⑼▓蟆芬严蛏鐣_發(fā)布，對促進我國藥品不良反應監(jiān)測，保障廣大群眾用藥安全發(fā)揮了積極作用。國外信息版《藥品不良反應信息公報》主要介紹國家藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布的最新安全性信息，分析安全性信息發(fā)布的背景和相關(guān)技術(shù)資料，參照通報品種在中國的臨床使用情況，對其在中國的安全性進行評價。對外信息版《藥品不良反應信息公報》的發(fā)布，旨在讓廣大公眾特別是醫(yī)務工作者充分了解和掌握藥品不良反應的最新監(jiān)測信息，減少或避免嚴重不良反應的再次發(fā)生，從而為保障公共用藥安全搭建有效屏障。本期報道的品種為辛伐他汀。由于發(fā)現(xiàn)該產(chǎn)品與胺碘酮聯(lián)合或高劑量使用會增加橫紋肌溶解癥的風險，國外藥品監(jiān)管部門已發(fā)布相關(guān)警告信息?？紤]到該風險在我國臨床應用中也存在，辛伐他汀的其他嚴重不良反應不容忽視，為使醫(yī)務人員、藥品生產(chǎn)企業(yè)和公眾意識到該藥物的安全性問題，指導臨床合理使用，特以“國外信息版”的形式報告該品種的風險。警惕辛伐他汀和胺碘酮聯(lián)合使用或高劑量使用會增加橫紋肌溶解癥的風險。辛伐他汀是一種降脂藥物，適用于高脂血癥、冠心病合并高膽固醇血癥患者和雜合子家族性高膽固醇血癥兒童。國外藥品監(jiān)管部門已經(jīng)發(fā)布了關(guān)于使用辛伐他汀造成嚴重肌肉損傷的安全性信息?？紤]到這種風險在我國臨床使用中也存在，國家藥品不良反應監(jiān)測中心發(fā)布了這一信息通報。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布通知稱，與使用低劑量辛伐他汀和其他“他汀類”藥物相比，使用批準的最高劑量80mg辛伐他汀會增加肌肉損傷的風險。肌肉損傷（也稱為肌病）是所有他汀類藥物的已知不良反應，患者經(jīng)常出現(xiàn)肌肉疼痛、壓痛、虛弱和血肌酸激酶升高的癥狀。他汀類藥物的劑量越高，患肌病的風險就越大。當辛伐他汀（特別是高劑量）與某些藥物聯(lián)合使用時，患肌病的風險也可能增加。最嚴重的肌病被稱為橫紋肌溶解癥，除了肌肉損傷外，這種疾病的患者還可能經(jīng)歷嚴重的腎臟損傷，甚至發(fā)展為腎衰竭并導致死亡。辛伐他汀和其他他汀類藥物的說明書中已包括肌病和橫紋肌溶解癥。本通知的發(fā)布基于美國食品藥品監(jiān)督管理局目前正在評估的臨床數(shù)據(jù)——“降低膽固醇和同型半胱氨酸的療效研究”（SEARCH）。SEARCH試驗評估了服用80mg辛伐他汀的6031名患者和服用20mg辛伐他汀的6033名患者的主要心血管事件。初步結(jié)果顯示，與20mg辛伐他汀組相比，80mg辛伐他汀組有更多的肌病患者（52對1）。美國食品藥品監(jiān)督管理局對原始數(shù)據(jù)的進一步分析顯示，80mg辛伐他汀組有11名患者出現(xiàn)橫紋肌溶解癥，而20mg組沒有出現(xiàn)橫紋肌溶解病例。美國食品藥品監(jiān)督管理局將在完成評估后更新此風險信息。除了大劑量辛伐他汀的安全風險信息外，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）此前也發(fā)布了關(guān)于辛伐他?。òê练ニ〉膹头剿幬铮┡c胺碘酮聯(lián)合用藥的安全通知。公告指出，辛伐他汀和胺碘酮的聯(lián)合用藥具有罕見的橫紋肌溶解癥風險，可導致腎功能衰竭或死亡。發(fā)生這種風險的概率是劑量依賴性的，當辛伐他汀的日劑量超過20mg時，風險會增加。辛伐他汀的處方信息于2002年更新，警告當辛伐他汀與胺碘酮聯(lián)合使用的日劑量超過20mg時，會有新的橫紋肌溶解癥風險。盡管在辛伐他汀的處方信息中添加了這一警告，但美國食品藥品監(jiān)督管理局仍繼續(xù)收到胺碘酮和辛伐他汀聯(lián)合用藥患者橫紋肌溶解癥的報告（尤其是當辛伐他汀的日劑量超過20mg時）。無論是否與胺碘酮聯(lián)合使用，所有他汀類藥物都有發(fā)生橫紋肌溶解癥的風險。但與其他他汀類藥物相比，辛伐他汀與胺碘酮聯(lián)合使用時，橫紋肌溶解癥的風險更高。當更高劑量的辛伐他汀與胺碘酮聯(lián)合使用時，橫紋肌溶解癥的風險增加。雖然確切的機制尚不清楚，但它與胺碘酮抑制細胞色素P4503A4酶有關(guān)，胺碘酮促進辛伐他汀的代謝。當存在這種相互作用的風險時，處方醫(yī)生應考慮使用其他他汀類藥物，而不是辛伐他汀。美國食品藥品監(jiān)督管理局已批準對辛伐他汀說明書進行修訂，警告中國患者不要將80mg辛伐他汀與降脂劑量的煙酸產(chǎn)品聯(lián)合使用，當將40mg或更低劑量的辛伐他汀與煙酸產(chǎn)品聯(lián)合應用時應謹慎。因為正在進行的心臟保護研究2（HPS2）的中期結(jié)果顯示，與非中國患者（03%）相比，40mg辛伐他汀和降脂劑量煙酸（≥1g/天）在中國患者中的聯(lián)合治療導致肌病發(fā)生率（43%）更高。由于肌病的風險增加，美國食品藥品監(jiān)督管理局還要求制造商修改辛伐他汀的說明書，強調(diào)如果患者正在服用地爾硫卓，醫(yī)生應避免開具超過40mg的辛伐他汀日劑量處方。辛伐他汀的劑量限制包括：不能與伊曲康唑、酮康唑、紅霉素、克拉霉素、thalimacin、HIV蛋白酶抑制劑和硝唑酮聯(lián)合使用；當與吉西他濱、環(huán)孢菌素和達那唑聯(lián)合使用時，辛伐他汀的劑量不應超過10mg；與胺碘酮和維拉帕米聯(lián)合使用時，辛伐他汀的劑量不應超過20mg；與地爾硫卓聯(lián)合使用時，辛伐他汀的劑量不應超過40mg。盡管辛伐他汀說明書中包含了劑量限制和藥物相互作用的警告，但美國食品藥品監(jiān)督管理局2010年對處方藥使用數(shù)據(jù)的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，使用增加橫紋肌溶解癥風險的藥物的患者仍需服用高劑量辛伐他汀。2009年1月1日至2010年5月31日，國家藥物不良反應監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫共收到1447例與辛伐他汀藥物相關(guān)的不良反應/事件，共有1868種不良反應表現(xiàn)。中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)損傷：頭痛、頭暈、頭暈、失眠、視覺異常、嗜睡等；肌肉骨骼系統(tǒng)：如肌肉疼痛、橫紋肌溶解癥、肌酸激酶升高、關(guān)節(jié)疼痛等；在1447份關(guān)于肌肉骨骼系統(tǒng)和代謝損傷的報告中，有101份關(guān)于肌痛的報告，其次是24份關(guān)于橫紋肌溶解癥的報告和22份關(guān)于關(guān)節(jié)疼痛的報告。2004年1月1日至2010年5月31日，國家中心數(shù)據(jù)庫共收到5例辛伐他汀和胺碘酮聯(lián)合使用的病例。其中2例出現(xiàn)肌酸激酶升高或橫紋肌溶解癥等不良反應，3例出現(xiàn)肝功能異常等不良反應。辛伐他汀是治療高膽固醇血癥的有效藥物，但其潛在的嚴重不良反應不容忽視。建議醫(yī)生詳細了解辛伐他汀的禁忌癥、不良反應、注意事項、相互作用和其他安全信息。在開辛伐他汀處方之前，他們應該詢問患者的病史和聯(lián)合治療，并與患者仔細溝通辛伐他汀的治療益處和風險。對于所有剛剛開始使用或正在增加辛伐他汀劑量的患者，應告知他們發(fā)生橫紋肌溶解癥的風險，并要求他們在出現(xiàn)意外的肌肉疼痛、壓痛和無力時立即就醫(yī)。在開具辛伐他汀或含有辛伐他汀的藥物處方時，醫(yī)務人員應注意接受胺碘酮治療的患者每日劑量不應超過20mg辛伐他汀。如果每日劑量超過20mg，則會增加橫紋肌溶解癥的風險。建議患者一旦出現(xiàn)肌肉疼痛、壓痛、虛弱、尿液顏色異常和不明原因的虛弱等癥狀，應咨詢醫(yī)療專業(yè)人員。建議制藥商進一步完善產(chǎn)品說明書和標簽中的風險警示信息，并將這些信息有效傳達給醫(yī)務人員和患者。加強不良反應監(jiān)測，采取有效的風險管理措施，最大限度地減少不良反應的發(fā)生。S26：如果接觸到眼睛，立即用有機水沖洗并就醫(yī)S36：穿合適的防護服R36/37/38：對眼睛、呼吸系統(tǒng)和皮膚有刺激性辛伐他汀是一種有機化合物，化學式為C25H38O5，主要用作降脂藥物。它最早由默克制藥公司開發(fā)，并于1992年開始用于醫(yī)療目的。這種藥物被列入世界衛(wèi)生組織的基本藥物清單，是基本醫(yī)療系統(tǒng)的基本藥物之一。辛伐他汀具有降低膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和極低密度脂素膽固醇的作用。本產(chǎn)品為2,2-二甲基丁酸（4R，6R）-6-乙基]四氫-4-羥基-2H-吡喃-2-酮8-酯。按干產(chǎn)品計算，C25H38O5的含量應為0%至0%。取本品，精密稱取，溶于乙腈中，定量稀釋，制成每1mL含5mg左右的溶液。根據(jù)定律在25℃（通則0621）下測量，比旋轉(zhuǎn)+285°至+298°。在含量測定項目下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰值的保留時間一致。取本品溶于乙腈中，稀釋至每1mL含約10%μg溶液用紫外-可見分光光度法（通則0401）測定，在231nm、238nm和247nm波長處顯示最大吸收。溶劑：乙腈01mol/L磷酸二氫鉀溶液（用磷酸調(diào)節(jié)pH至0）（60:40）。供試品溶液：取本品適量，溶于溶劑中，稀釋成每1mL約8mg的溶液（3小時內(nèi)測定）。對照品溶液：準確測量適量供試品溶液，用溶劑稀釋，得到每1mL含約4μg的溶液。系統(tǒng)適用性溶液：取辛伐他汀對照品20mg，置于50mL容量瓶中。加入5mL2mol/L氫氧化鈉溶液和乙腈（1:1）的混合物，搖勻，靜置5分鐘。用稀鹽酸中和，用溶劑稀釋至刻度，得到含有開環(huán)降解產(chǎn)物的辛伐他汀酸溶液。取洛伐他汀和辛伐他汀各2mg左右，置于同一100mL容量瓶中，加辛伐他汀酸溶液5mL，用溶劑溶解稀釋至刻度，搖勻。色譜條件：以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填料（6mm×33mm，3μm或等效色譜柱），乙腈1%磷酸溶液（50:50）為流動相a，1%磷酸乙腈溶液為流動相B。按下表進行梯度洗脫，流速0mL/min，檢測波長238nm，進樣體積10μL。系統(tǒng)適用性要求：在系統(tǒng)適用性溶液的色譜圖中，辛伐他汀酸峰與洛伐他汀峰的分離度應符合要求，洛伐他汀峰與辛伐他汀峰的隔離度應大于0。測量方法：精密測量供試品溶液和對照品溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。限制：如果供試品溶液的色譜圖中有一個色譜峰與洛伐他汀峰的保留時間一致，其峰面積不得大于對照溶液的主峰面積（5%），其他單個雜質(zhì)的峰面積不得超過對照溶液主峰面積的8倍（4%）。其他雜質(zhì)的峰面積總和不應大于對照溶液主峰面積的2倍（0%），小于對照溶液主峰值面積05倍的色譜峰應忽略不計。取本品于60℃減壓干燥3小時。體重減輕不應超過5%（一般規(guī)則0831）。焦渣項目下殘留的殘渣應依法進行檢驗（通則0821，第二條），重金屬含量不得超過百萬分之二十。取本品約40mg，準確稱重，置于100mL容量瓶中，溶解于溶劑中，稀釋至刻度，搖勻。取辛伐他汀對照品適量，準確稱取，溶于溶劑中，定量稀釋，得到每1mL約4mg的溶液。準確測量供試品溶液和對照品溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。采用外標法按峰面積計算。循環(huán)系統(tǒng)藥物>血脂調(diào)節(jié)和抗動脈粥樣硬化藥物>HMG-CoA還原酶抑制劑本產(chǎn)品是一種羥甲基戊二酰輔酶a（HMG-CoA）還原酶抑制劑，可抑制內(nèi)源性膽固醇的合成，是一種血脂調(diào)節(jié)劑。文獻表明，它具有降低高脂血癥兔血清、肝臟和主動脈中總膽固醇（TC）含量，以及降低極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）和低密度脂素膽固醇（LDL-C）水平的作用?？诜o藥后，辛伐他汀對肝臟具有高度選擇性，其在肝臟中的濃度明顯高于其他非靶組織。辛伐他汀大部分被肝組織吸收，主要作用于肝臟，然后從膽汁中排出。在外周僅發(fā)現(xiàn)口服劑量低于5%的辛伐他汀的活性結(jié)構(gòu)，其中95%能與血漿蛋白結(jié)合。（1）對于原發(fā)性高膽固醇血癥、雜合性家族性高膽固醇癥或混合型高膽固醇血癥患者，當飲食控制和其他非藥物治療不理想時，辛伐他汀可用于降低升高的總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B和甘油三酯。此外，辛伐他汀增加了高密度脂蛋白膽固醇，從而降低了低密度脂蛋白/高密度脂素與總膽固醇/高密度蛋白的比例。（2）對于純合性家族性高膽固醇血癥患者，當飲食控制和非飲食治療不理想時，辛伐他汀可用于降低升高的總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白B。（4）降低心肌血運重建手術(shù)（冠狀動脈搭橋術(shù)和經(jīng)皮球囊冠狀動脈成形術(shù)）的風險。（1）高膽固醇血癥：一般初始劑量為每天10mg，晚上服用。對于膽固醇水平輕度至中度升高的患者，初始劑量為每天5mg。如果需要調(diào)整劑量，應間隔至少四周，最大劑量為每天40mg，晚上服用。當?shù)兔芏戎鞍啄懝檀妓浇抵?5mg/dL（94mmol/L）或總膽固醇水平降至140mg/dL（6mmol/L）以下時，應減少辛伐他汀的劑量。（2）純合子家族性高膽固醇血癥：根據(jù)對照臨床研究結(jié)果，對于純合子家族型高膽固醇血癥患者，建議夜間服用辛伐他汀40mg/d或早晨服用辛伐他汀80mg/d20mg。辛伐他汀通常耐受性良好，大多數(shù)不良反應是輕微和短暫的。在臨床對照試驗中，只有不到2%的患者因不良反應而停止服用辛伐他汀。在現(xiàn)有對照組的臨床試驗中，與藥物相關(guān)的不良反應（分為可能、可疑或確定）的發(fā)生率大于或等于1%，包括腹痛、便秘和胃腸道腹脹。不良反應的發(fā)生率為5%-9%，包括疲勞、虛弱和頭痛。肌病的報告很少。未經(jīng)控制的臨床試驗或上市后應用中報告了以下不良反應，如惡心、腹瀉、皮疹、消化不良、瘙癢、脫發(fā)、頭暈、肌肉痙攣、肌肉疼痛、胰腺炎、感覺異常、周圍神經(jīng)病變、嘔吐和貧血；橫紋肌溶解癥和肝炎/黃疸是罕見的。很少有明顯過敏反應綜合征的報告，包括以下一種或多種特征，如血管神經(jīng)水腫、狼瘡樣綜合征、風濕性多發(fā)性肌痛、血管炎、血小板減少、嗜酸性粒細胞增多、紅細胞沉降率（ESR）升高、關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)疼痛、蕁麻疹、光敏性、發(fā)燒、潮紅、呼吸困難和不適。實驗室測試發(fā)現(xiàn)，很少有關(guān)于血清轉(zhuǎn)氨酶顯著持續(xù)升高的報道。肝功能檢查異常為輕度或短暫性。還報道了源自骨骼肌的血清磷酸肌酸激酶（CK）水平升高。患者在接受辛伐他汀治療前應接受標準膽固醇飲食，并在治療過程中繼續(xù)使用。肝臟反應。大量飲酒和/或有肝病病史的患者應謹慎使用該藥物?；加谢顒有愿尾』虿幻髟虻霓D(zhuǎn)氨酶水平升高的個體應禁用辛伐他汀。在臨床試驗中，少數(shù)服用辛伐他汀的患者血清轉(zhuǎn)氨酶顯著持續(xù)升高（超過正常值的三倍）。但停藥后，轉(zhuǎn)氨酶可以恢復到治療前的水平，但沒有黃疸或其他相關(guān)臨床癥狀或體征，也沒有過敏反應。建議在治療前加強檢查，多注意轉(zhuǎn)氨酶水平升高的患者。如果患者的轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高，特別是如果轉(zhuǎn)氨酶的升高超過正常值三倍以上并持續(xù)存在，則應停止用藥。與其他降脂藥物類似，據(jù)報道，接受辛伐他汀治療的患者轉(zhuǎn)氨酶水平也有中度升高（比正常水平低三倍）。這些變化通常在應用辛伐他汀治療后不久出現(xiàn)，但通常是短暫的，不伴有任何癥狀，因此不需要停止用藥。肌肉反應。接受辛伐他汀治療的患者通常會出現(xiàn)肌酸激酶（CK，來源于骨骼?。┑妮p微短暫升高，但這些沒有臨床意義。對于彌漫性肌痛、肌無力和/或肌酸激酶（CK）顯著升高（超過正常值的十倍）的病例，應視為肌病。因此，如果患者發(fā)現(xiàn)上述肌病的不明癥狀，應立即通知醫(yī)生。如果檢測到肌酸激酶（CK）顯著升高，或者診斷或懷疑肌痛，應立即停止辛伐他汀治療。對于急性或嚴重肌病患者以及因橫紋肌溶解癥而有繼發(fā)性急性腎功能衰竭趨勢的患者，應停止使用甲基羥基戊二酰輔酶a（HMG-CoA）還原酶抑制劑進行治療。眼科檢查。即使沒有任何藥物治療，晶狀體混濁的發(fā)病率也會隨著年齡的增長而增加。長期臨床研究數(shù)據(jù)表明，辛伐他汀對人體晶狀體無不良影響。純合子家族性高膽固醇血癥。由于純合子家族性高膽固醇血癥患者完全缺乏低密度脂蛋白（LDL）受體，辛伐他汀對這類患者的治療效果并不理想。高甘油三酯血癥。辛伐他汀對降低甘油三酯只有中等作用，不適合治療以甘油三酯升高為主要特征的異常情況（如I型、IV型和V型高脂血癥）。目前沒有關(guān)于孕婦使用辛伐他汀的信息。孕婦不應使用辛伐他汀。由于動脈粥樣硬化是一個慢性過程，妊娠期間停止服用降脂藥物治療原發(fā)性高膽固醇血癥的長期效果很小。此外，膽固醇及其生物合成途徑的其他產(chǎn)物是胎兒發(fā)育的重要成分，包括類固醇和細胞膜的合成。因為HMG-CoA還原酶抑制劑如辛伐他汀可以減少膽固醇合成和膽固醇生物合成途徑中的其他產(chǎn)物。所以孕婦服用辛伐他汀可能對胎兒有害。在育齡婦女中，辛伐他汀只能用于懷孕可能性較低的人群。如果婦女在服藥期間懷孕，應停止服用辛伐他汀，并告知其對胎兒的任何潛在損害。目前尚不清楚辛伐他汀及其代謝產(chǎn)物是否通過母乳分泌，因為許多藥物是通過母乳分泌的，具有潛在的嚴重副作用。因此，服用辛伐他汀的婦女不應服用母乳。兒童用藥的安全性和有效性已經(jīng)確定。2008年，國家食品藥品監(jiān)督管理局批準將其用于患有雜合性家族性高膽固醇血癥（10-17歲）的兒童。對于患有雜合性家族性高膽固醇血癥的兒童（10-17歲），建議的起始劑量為每天10mg，晚上服用一次。推薦劑量范圍為每天10-40mg。使用的劑量應根據(jù)推薦的治療目標進行個性化。在一項對老年患者（65歲以上）使用辛伐他汀的對照臨床試驗中，其降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇的效果與其他人群相似，不良反應和實驗室測試異常的頻率沒有顯著增加。當辛伐他汀與其他治療劑量對細胞色素P4503A4具有顯著抑制作用的藥物（如環(huán)孢菌素、米非司酮、伊曲康唑、酮康唑、紅霉素、克拉霉素和奈福唑酮）或纖維酸衍生物或煙酸聯(lián)合使用時，橫紋肌溶解癥的風險增加。本產(chǎn)品與甲基羥基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑聯(lián)合使用可增加肌病的發(fā)生率和嚴重程度。這些藥物包括格非布齊和其他β類藥物，以及降脂劑量的煙酸（大于或等于1g/d）。血漿中高水平甲基羥基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑活性的增加也增加了肌病的風險。辛伐他汀和其他甲基羥基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑通過細胞色素P450的同工酶3A4代謝。幾種在治療劑量下對這種代謝途徑具有顯著抑制作用的藥物會增加血液中甲基羥基戊二酰輔酶a（HMG-CoA）還原酶抑制劑的藥物水平，從而增加患肌病的風險。這些藥物包括環(huán)孢菌素、四氫萘酚、鈣通道阻滯劑米非地爾、伊曲康唑、酮康唑和其他抗真菌唑類藥物、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素紅霉素和克拉霉素，以及抗抑郁藥硝唑酮。香豆素衍生物：臨床研究發(fā)現(xiàn)辛伐他汀可適度增強香豆素類抗凝劑的抗凝作用。因此，在成年早期使用抗凝治療并與辛伐他汀聯(lián)合使用時，應進行多次凝血酶原時間測試，以確定凝血酶原時間沒有顯著變化。當服用香豆素衍生物的患者凝血酶原時間穩(wěn)定時，仍建議在固定時間內(nèi)繼續(xù)監(jiān)測凝血酶原時間。如果辛伐他汀的劑量發(fā)生變化，則應遵循相同的程序。尚無辛伐他汀治療影響未服用抗凝劑患者出血或凝血酶原時間的報道。辛伐他汀主要用于治療高膽固醇血癥，通過抑制HMG-CoA還原酶，減少內(nèi)源性膽固醇合成，降低血清TC、LDL-C和VLDL-C水平。常用劑量為每次口服10-20mg，1-2/d。主要損傷胃腸道、肝臟、肌肉和過敏反應。如血清肌酸激酶（CPK）升高、肌肉疼痛、疲勞、虛弱和橫紋肌溶解癥。藥品不良反應信息報告制度是中國藥品監(jiān)督管理部門為保障公眾用藥安全而建立的制度?！端幤凡涣挤磻畔⑼▓蟆芬严蛏鐣_發(fā)布，對促進我國藥品不良反應監(jiān)測，保障廣大群眾用藥安全發(fā)揮了積極作用。國外信息版《藥品不良反應信息公報》主要介紹國家藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布的最新安全性信息，分析安全性信息發(fā)布的背景和相關(guān)技術(shù)資料，參照通報品種在中國的臨床使用情況，對其在中國的安全性進行評價。對外信息版《藥品不良反應信息公報》的發(fā)布，旨在讓廣大公眾特別是醫(yī)務工作者充分了解和掌握藥品不良反應的最新監(jiān)測信息，減少或避免嚴重不良反應的再次發(fā)生，從而為保障公共用藥安全搭建有效屏障。本期報道的品種為辛伐他汀。由于發(fā)現(xiàn)該產(chǎn)品與胺碘酮聯(lián)合或高劑量使用會增加橫紋肌溶解癥的風險，國外藥品監(jiān)管部門已發(fā)布相關(guān)警告信息。考慮到該風險在我國臨床應用中也存在，辛伐他汀的其他嚴重不良反應不容忽視，為使醫(yī)務人員、藥品生產(chǎn)企業(yè)和公眾意識到該藥物的安全性問題，指導臨床合理使用，特以“國外信息版”的形式報告該品種的風險。警惕辛伐他汀和胺碘酮聯(lián)合使用或高劑量使用會增加橫紋肌溶解癥的風險。辛伐他汀是一種降脂藥物，適用于高脂血癥、冠心病合并高膽固醇血癥患者和雜合子家族性高膽固醇血癥兒童。國外藥品監(jiān)管部門已經(jīng)發(fā)布了關(guān)于使用辛伐他汀造成嚴重肌肉損傷的安全性信息。考慮到這種風險在我國臨床使用中也存在，國家藥品不良反應監(jiān)測中心發(fā)布了這一信息通報。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布通知稱，與使用低劑量辛伐他汀和其他“他汀類”藥物相比，使用批準的最高劑量80mg辛伐他汀會增加肌肉損傷的風險。肌肉損傷（也稱為肌?。┦撬兴☆愃幬锏囊阎涣挤磻?，患者經(jīng)常出現(xiàn)肌肉疼痛、壓痛、虛弱和血肌酸激酶升高的癥狀。他汀類藥物的劑量越高，患肌病的風險就越大。當辛伐他?。ㄌ貏e是高劑量）與某些藥物聯(lián)合使用時，患肌病的風險也可能增加。最嚴重的肌病被稱為橫紋肌溶解癥，除了肌肉損傷外，這種疾病的患者還可能經(jīng)歷嚴重的腎臟損傷，甚至發(fā)展為腎衰竭并導致死亡。辛伐他汀和其他他汀類藥物的說明書中已包括肌病和橫紋肌溶解癥。本通知的發(fā)布基于美國食品藥品監(jiān)督管理局目前正在評估的臨床數(shù)據(jù)——“降低膽固醇和同型半胱氨酸的療效研究”（SEARCH）。SEARCH試驗評估了服用80mg辛伐他汀的6031名患者和服用20mg辛伐他汀的6033名患者的主要心血管事件。初步結(jié)果顯示，與20mg辛伐他汀組相比，80mg辛伐他汀組有更多的肌病患者（52對1）。美國食品藥品監(jiān)督管理局對原始數(shù)據(jù)的進一步分析顯示，80mg辛伐他汀組有11名患者出現(xiàn)橫紋肌溶解癥，而20mg組沒有出現(xiàn)橫紋肌溶解病例。美國食品藥品監(jiān)督管理局將在完成評估后更新此風險信息。除了大劑量辛伐他汀的安全風險信息外，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）此前也發(fā)布了關(guān)于辛伐他?。òê练ニ〉膹头剿幬铮┡c胺碘酮聯(lián)合用藥的安全通知。公告指出，辛伐他汀和胺碘酮的聯(lián)合用藥具有罕見的橫紋肌溶解癥風險，可導致腎功能衰竭或死亡。發(fā)生這種風險的概率是劑量依賴性的，當辛伐他汀的日劑量超過20mg時，風險會增加。辛伐他汀的處方信息于2002年更新，警告當辛伐他汀與胺碘酮聯(lián)合使用的日劑量超過20mg時，會有新的橫紋肌溶解癥風險。盡管在辛伐他汀的處方信息中添加了這一警告，但美國食品藥品監(jiān)督管理局仍繼續(xù)收到胺碘酮和辛伐他汀聯(lián)合用藥患者橫紋肌溶解癥的報告（尤其是當辛伐他汀的日劑量超過20mg時）。無論是否與胺碘酮聯(lián)合使用，所有他汀類藥物都有發(fā)生橫紋肌溶解癥的風險。但與其他他汀類藥物相比，辛伐他汀與胺碘酮聯(lián)合使用時，橫紋肌溶解癥的風險更高。當更高劑量的辛伐他汀與胺碘酮聯(lián)合使用時，橫紋肌溶解癥的風險增加。雖然確切的機制尚不清楚，但它與胺碘酮抑制細胞色素P4503A4酶有關(guān)，胺碘酮促進辛伐他汀的代謝。當存在這種相互作用的風險時，處方醫(yī)生應考慮使用其他他汀類藥物，而不是辛伐他汀。美國食品藥品監(jiān)督管理局已批準對辛伐他汀說明書進行修訂，警告中國患者不要將80mg辛伐他汀與降脂劑量的煙酸產(chǎn)品聯(lián)合使用，當將40mg或更低劑量的辛伐他汀與煙酸產(chǎn)品聯(lián)合應用時應謹慎。因為正在進行的心臟保護研究2（HPS2）的中期結(jié)果顯示，與非中國患者（03%）相比，40mg辛伐他汀和降脂劑量煙酸（≥1g/天）在中國患者中的聯(lián)合治療導致肌病發(fā)生率（43%）更高。由于肌病的風險增加，美國食品藥品監(jiān)督管理局還要求制造商修改辛伐他汀的說明書，強調(diào)如果患者正在服用地爾硫卓，醫(yī)生應避免開具超過40mg的辛伐他汀日劑量處方。辛伐他汀的劑量限制包括：不能與伊曲康唑、酮康唑、紅霉素、克拉霉素、thalimacin、HIV蛋白酶抑制劑和硝唑酮聯(lián)合使用；當與吉西他濱、環(huán)孢菌素和達那唑聯(lián)合使用時，辛伐他汀的劑量不應超過10mg；與胺碘酮和維拉帕米聯(lián)合使用時，辛伐他汀的劑量不應超過20mg；與地爾硫卓聯(lián)合使用時，辛伐他汀的劑量不應超過40mg。盡管辛伐他汀說明書中包含了劑量限制和藥物相互作用的警告，但美國食品藥品監(jiān)督管理局2010年對處方藥使用數(shù)據(jù)的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，使用增加橫紋肌溶解癥風險的藥物的患者仍需服用高劑量辛伐他汀。2009年1月1日至2010年5月31日，國家藥物不良反應監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫共收到1447例與辛伐他汀藥物相關(guān)的不良反應/事件，共有1868種不良