腫瘤發(fā)病學課件

*Pathogenesis,癌變機制Carcinogenesis一、前言●長時間：數年、十幾年、幾十年●多因素:多種致癌因素●多基因:原癌基因、抑癌基因、凋亡調控基因…●多階段：GDMUBLGDMUBL*二、細胞癌變學說的發(fā)展●慢性炎癥學說與胚胎殘余學說（20世紀50年代）慢性炎癥學說：子宮頸炎與子宮頸癌炎癥與腫瘤相關性文獻：CNKI42663篇截止2016/11/30

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及治療與炎癥的關系

Medline:74301篇GDMUBL*GDMUBL*●慢性炎癥學說與胚胎殘余學說（20世紀50年代）胚胎殘余學說如：顱咽管瘤—顱咽管上皮組織，皮樣囊腫—外、中胚層異位組織，表皮樣囊腫—外胚層異位組織，畸胎瘤—三胚層，脊索瘤—殘留的脊索組織。這些組織具有增殖分化的潛力，在一定的條件下發(fā)展為腫瘤

二、細胞癌變學說的發(fā)展GDMUBL*基因突變學說與基因調控失常學說正常細胞在致瘤因子作用下發(fā)生基因突變并異常增殖并遺傳下去證據腫瘤細胞染色體數量異常瘤細胞表型可以遺傳環(huán)境致癌物誘導基因突變DNA修復障礙者，腫瘤發(fā)病率高二、細胞癌變學說的發(fā)展GDMUBL*GDMUBL*二、細胞癌變學說的發(fā)展基因調控失常學說基因未突變，表達調控異常而致瘤證據有些腫瘤染色體數目無異常腫瘤特異性抗原未被鑒定胚胎期基因的異?；钚阅[瘤細胞可被正常逆轉

惡性腫瘤的逆轉治療

將腫瘤細胞逆轉為普通細胞的關鍵基因GDMUBL*二、細胞癌變學說的發(fā)展乳腺癌與HER2基因擴增人表皮生長因子受體2(HumanEpidermalgrowthFactorReceptor2，Her2)為原癌基因，與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展及預后密切相關，對治療藥物的選擇至關重要(如赫賽酊,曲妥珠，Herceptin)。檢測方法：IHC：-,+，++，+++FISH：紅色/綠色信號1.8-2.2CISHRT-PCR

乳腺癌患者Her2基因FISH法檢測的臨床應用研究GDMCBL*GDMUBL*癌基因(oncogene)學說1911年Rous用雞肉瘤的無細胞濾液復制雞肉瘤病毒癌基因與細胞癌基因1969年Huebner與Todaro提出癌基因學說三、癌基因學說GDMUBL*原癌基因分類及功能生長因子家族:sis,int-2生長因子受體家族:erbB,kit,ros,met…蛋白酪氨酸激酶家族:abl,src,yes...G蛋白家族:H-ras,K-ras,N-ras核蛋白轉錄因子家族:fos,jun,myc三、癌基因學說GDMUBL*三、癌基因學說原癌基因活化機制病毒癌基因啟動子插入:SRC點突變:RAS,ErbB2基因擴增:UBE2C,SIS,MYC,ErbB2染色體重排或易位:MYC,BCR/ABL原癌基因低甲基化與抑癌基因的高甲基化:RAS,RB,P16,APCGDMUBL*Burkitt’slymphoma

c-myc基因染色體轉位

GDMUBL*原癌基因活化機制相關腫瘤Ras點突變肺癌，結腸癌Myc易位Burkitt淋巴瘤、肺癌bcl-2易位B細胞淋巴瘤erb-B2擴增乳腺癌、肺癌、胃癌Sis過度表達骨肉瘤GDMUBL*

四、抑癌基因的發(fā)現及作用機制抑癌基因Tumorsuppressorgene是一類對細胞生長起負調節(jié)作用的基因主要作用是抑制細胞的過度增殖丟失、突變或過甲基化時細胞惡性生長發(fā)現細胞融合實驗HarrisH,etal.Suppressionofmalignancybycellfusion.Nature.1969Jul26;223(5204):363-8.“兩次突變假說（twohithypothesis)”等位基因的雜合型丟失（lossofheterozygosity，LOH）GDMUBL*抑癌基因功能相關腫瘤Rb調節(jié)細胞周期RB、成骨肉瘤、胃癌p53轉錄調節(jié)因子膠質母細胞瘤、結腸癌WT負調控轉錄因子WT、橫紋肌肉瘤、肺癌NF-1抑制RAS信號和p21

神經纖維瘤、嗜鉻細胞瘤p21CDK抑制因子前列腺癌GDMUBL*四、抑癌基因學說Rb基因第一個被克隆的抑癌基因（1986）GDMUBL*四、抑癌基因學說Rb基因與E2F結合而調節(jié)細胞周期磷酸化/去磷酸化是其活性的調節(jié)機制（磷酸化后解除與E2F因子的結合）細胞周期G0、G1期，表現為去磷酸化，G2、S、M期則處于磷酸化狀態(tài)RB基因缺失、突變失活，或者與腫瘤病毒產物結合而失活，誘導細胞增殖GDMUBL*GDMUBL*p53基因1983年被克隆，1989年確定為抑癌基因17p13.1，全長20kb，11外顯子，10內含子，編碼53kDa核蛋白與DNA和蛋白質結合，功能復雜（參與細胞周期，細胞凋亡，抑制腫瘤進展）具有突變熱點區(qū)域缺失與突變與50%~60%人類腫瘤有關四、抑癌基因學說GDMUBL*GDMUBL*GDMUBL*四、抑癌基因學說p16基因BRCA基因nm23基因APC基因

……GDMUBL*五、細胞癌變學說-其他基因細胞周期調控基因Cyclins-CDKs-CDKIs

細胞周期調控與腫瘤

細胞周期與抗腫瘤治療展望

細胞周期標記物在腫瘤中的應用CyclinD鼻咽粘膜增生CyclinD鼻咽癌GDMUBL*五、細胞癌變學說-其他基因DNA修復基因易感腫瘤的遺傳性疾病與DNA修復基因異常有關Bloom綜合征（先天性毛細血管擴張紅斑及發(fā)育異常）著色性干皮?。ɑ颊咴?0歲之前會在紫外線暴露部位發(fā)生腫瘤，其中皮膚基底細胞癌，鱗狀細胞癌及惡性黑素瘤的發(fā)生風險比正常人高出1000倍）Fanconi貧血人類DNA修復基因DNA修復基因與肝癌關系的研究進展GDMUBL*五、細胞癌變學說-其他基因凋亡相關基因Bcl-2及Bcl-2家族:Bcl2/Bax比值變化P53C-mycICE及ICE家族BCL-2免疫組化染色GDMUBL*三氧化二砷誘導腫瘤凋亡As2O3作用PML基因治療M3中國工程院院士王振義和中國科學院院士陳竺將As2O3

（俗稱砒霜）與西藥結合起來用于治療白血病，使急性早幼粒細胞白血病患者的“五年無病生存率”從約25%躍升至約95%。這種聯合療法目前是全世界急性早幼粒細胞白血病的標準療法GDMUBL*五、細胞癌變學說-其他基因分化相關基因AMLM3PML-RARα融合蛋白

維甲酸誘導分化

誘導分化療法應用的現狀

分化相關基因NDRG1與腫瘤GDMUBL*五、細胞癌變學說-其他基因端粒及端粒酶telomereandtelomerase

GDMUBL*端粒1、概念：真核細胞線性染色體末端的一組重復DNA序列，通常由富含鳥嘌呤核苷酸(G)的短的串聯重復序列組成。2、組成：

DNA：短的串聯重復序列，不含功能基因。蛋白質：與單鏈富G端粒DNA結合的蛋白；與雙鏈端粒DNA結合的蛋白GDMCBL*GDMUBL*端粒酶1、概念：端粒酶是一種RNA與蛋白的復合體，它以自身RNA上的一個片段為模板通過逆轉錄合成端粒重復序列，并通過一種RNA依賴性聚合酶（如逆轉錄酶）機制加到染色體3’末端以延伸端粒。2、組成：RNA（作為模板）蛋白質（反轉錄酶）3、作用機制：在端粒DNA的復制時，端粒酶既有模板，又有逆轉錄酶這兩方面的作用。其與端粒3′端結合后，以其RNA為模板，經反轉錄延長端粒，從而保護DNA雙鏈末段免遭降解及相互融合。GDMUBL*五、細胞癌變學說-其他基因miRNA真核生物中發(fā)現的一類內源性的具有調控功能的非編碼RNA大小長約20~25個核苷酸成熟的miRNAs是由較長的初級轉錄物經過一系列核酸酶的剪切加工而產生的，隨后組裝進RNA誘導的沉默復合體，通過堿基互補配對的方式識別靶mRNA，并根據互補程度的不同指導沉默復合體降解靶mRNA或者阻遏靶mRNA的翻譯miRNA參與各種各樣的調節(jié)途徑GDMUBL*miRNA特點廣泛存在于真核生物中,是一組不編碼蛋白質的短序列RNA,它本身不具有開放閱讀框架(ORF);通常的長度為18～25nt,但在3′端可以有1～2個堿基的長度變化;成熟的miRNA5′端有一磷酸基團,3′端為羥基,這一特點使它與大多數寡核苷酸和功能RNA的降解片段區(qū)別開來；多數miRNA還具有高度保守性、時序性和組織特異性。GDMUBL*miRNAs與癌癥約50%得到注解的miRNAs在基因組上定位于與腫瘤相關的脆性位點（fragilesite）。這說明miRNAs在腫瘤發(fā)生過程中起至關重要的作用，這些miRNAs所起的作用類似于抑癌基因和癌基因的功能，有研究人員將miRNA命名為“oncomirs”GDMUBL*充當抑癌基因作用的miRNAmir-125b-1:位于染色體的11q24脆性位點，乳腺癌、肺癌、卵巢癌、子宮癌病人中11q924位點常有缺失，而這一位點并不存在已知的抑癌基因。miR-15a和miR-16-1:負調控BCL2，這兩個miRNAs的缺失或下調，導致了BCL2表達的升高，促進了白血病、淋巴瘤和前列腺癌的發(fā)生。mir-143和mir-145:結腸癌中明顯下調。其發(fā)夾結構的前體分子在腫瘤和正常組織中含量相似，這表明，可能是由于其成熟過程受到破壞。mir-143和mir-145的腫瘤抑制基因功能不僅僅局限于結腸癌，在乳腺癌、前列腺癌、子宮癌、淋巴癌等細胞系中其表達量也明顯下調

GDMUBL*肺癌病人的let-7表達顯著降低，并且這導致這些病人更差的預后，非小細胞肺癌病人的let-7表達水平越低，其預后越差，術后生存期越短。體外組織培養(yǎng)實驗表明，在人的肺癌細胞中瞬時的表達let-7可以抑制細胞的增殖，這也說明let-7在肺組織中可能是一個抑癌基因。實驗表明，在人類細胞中l(wèi)et-7通過3’非翻譯區(qū)域直接抑制癌基因Ras的表達。大約有15-30%的人類腫瘤都含有Ras突變，而激活的突變導致這個蛋白表達上升可以引起細胞轉化。因此，能夠調節(jié)Ras蛋白表達的let-7，可以控制細胞的增殖速度。GDMUBL*充當癌基因作用的miRNAmiR-21:膠質母細胞瘤中表達量比正常組織高5-100倍。反義核酸的研究發(fā)現這個miRNA通過抑制凋亡而并非影響細胞增殖控制細胞生長，這預示著這個miRNA具有癌基因的功能。另一項獨立研究，利用芯片來檢測腫瘤和正常組織的245個miRNAs的表達水平，也發(fā)現膠質母細胞瘤中miR-21表達升高。由于mir-21不是一個大腦特異性的基因，在乳腺癌樣品中表達也有增加，這個基因可能在腫瘤發(fā)生中起到廣泛的作用。GDMUBL*Metzler等人發(fā)現，在BIC基因上具有一段138個核苷酸的保守序列，編碼mir-155的發(fā)夾結構。該研究組還發(fā)現在Burkitt淋巴瘤中，miR-155表達量上升了100倍，此外的研究也發(fā)現，Hodgkin淋巴瘤等腫瘤中miR-155水平也有提高。因此，mir-155可能是作為一個癌基因和MYC協同作用，而其正常功能是在B細胞的分化中起作用，其可能的靶基因是那些對抗MYC信號通路的基因。GDMUBL*miRNA鑒定及功能研究手段目前鑒定miRNA常用的方法包括直接克隆鑒定，miRNA芯片分析和生物信息學預測。計算機預測的miRNA必須經過RT-PCR或Northern試驗分析才能鑒定，另外也可以通過miRNAmimics和inhibitors從功能上進行實驗鑒定。GDMUBL*miRNAmimics是模擬生物體內源的miRNAs，運用化學合成的方法合成，能增強內源性miRNA的功能。而miRNAinhibitor是化學修飾的專門針對細胞中特異的靶miRNA的抑制劑。GDMCBL*MechanismofRNAi(shRNA/miRNA）GDMUBL*miRNA與腫瘤microRNA

腫瘤發(fā)生

miR-9

神經母細胞瘤miR-10b乳腺癌miR-15、miR-15a白血病、垂體腺瘤

miR-16、miR-16-1

白血病、垂體腺瘤

miR-17-5p、miR-17-92肺癌、淋巴瘤miR-20a肺癌、淋巴瘤miR-21乳腺癌、膽管腺癌、頭頸癌、白血病、宮頸癌miR-29、miR-29b白血病，膽管腺癌miR-31結腸直腸癌miR-34a胰腺癌

miR-96結腸直腸癌miR-98頭頸癌

miR-103胰腺癌miR-107

白血病、胰腺癌

miR-125a、miR-125b神經母細胞瘤、乳腺癌miR-128膠質母細胞瘤miR-133b結腸直腸癌miR-135b結腸直腸癌GDMUBL*miR-143結腸癌、宮頸癌miR-145乳腺癌、結腸直腸癌miR-146甲狀腺癌miR-155乳腺癌、白血病、胰腺癌miR-181、miR-181a、miR-181b、miR-181c肺癌、白血病、膠質母細胞瘤、甲狀腺癌

miR-183直腸結腸癌miR-184

神經母細胞瘤miR-196a-2

胰腺癌miR-221膠質母細胞瘤、甲狀腺癌、胰腺癌

miR-222甲狀腺癌miR-223

白血病miR-301胰腺癌miR-376

胰腺癌let-7、let-7a、let-7a-1、hsa-let-7a-2、let-7a-3肺癌、結腸癌*MaturemiRNA的檢測利用PAP（PolyAPolymerase）加尾法通用性高；適用于同一樣本檢測多種miRNA經濟、方便GDMCBL*miRNAPrimerArray個性化PrimerArray提供的六種排布形式，如上所示（不同顏色代表檢測樣品，同色中的各孔代表檢測的各個基因）：A.每96-well-Plate可進行8基因、12個樣品的檢測；B.每96-well-plate可進行16基因、6樣品檢測；C.每96-well-Plate可進行24基因、4樣品檢測；D.每96-well-Plate可進行32基因、3樣品檢測；E.每96-well-Plate可進行48基因、2樣品檢測；F.每96-well-Plate可進行96基因、單樣品檢測。GDMUBL*miRNATarget的分析

研究發(fā)現，在哺乳動物中，miRNAs的基因抑制作用是通過其5’一段長為6－8nt的核苷酸與mRNAs3’端非翻譯區(qū)域相結合實現的。一般這段核苷酸位于miRNA序列5’的2~8個nt，被稱為seed區(qū)。GDMUBL*有關miRNA文獻/pubmed應用微陣列芯片分析人不同分化鼻咽癌細胞株miRNA的表達.在線工具：MiRanda、TargetScan、PicTar、DIANA-microT軟件/GDMUBL*六、癌變過程的多階段性與多步多擊性癌變過程的啟動、促進與進展啟動:致癌物引起染色體基因突變或基因外DNA突變促進:閾下劑量致癌劑刺激后促癌劑再多次刺激誘導癌變進展:轉化細胞成瘤并出現異質性GDMUBL*實驗 處理方法 癌腫iiiiiiiiiiiiii+(3/102iooooooooo -opppppppp -(1/106)ippppp+(36/83)ppppi -I：9,10—二甲—1,2苯并蒽(DMBA)P：巴豆油1942Berenblun實驗GDMUBL*致癌物與促癌物的協同作用致癌的二階段學說致癌物激發(fā)過程促癌物促進過程GDMUBL*七、癌變的發(fā)生是個多階段的過程正常上皮

過度增生

早期腺瘤

中期腺瘤

晚期腺瘤

結腸腺癌GDMUBL*癌變多階段的分子基礎體外轉化實驗中癌基因協同效應（invitro）Land實驗表明，在絕大多數情況下單個癌基因并不足以引起細胞轉化

H-Ras轉染成纖維細胞后可使其發(fā)生停泊非依賴性生長而在軟瓊脂中產生集落，但在連續(xù)傳代時細胞死亡，也不能在裸鼠體內產生腫瘤。把兩個癌基因(如H-Ras與活化的Myc)一起導入成纖維細胞就能使其發(fā)生有效轉化。Land據此認為H-Ras基因產物使細胞發(fā)生形態(tài)改變并降低對血清需求而導致其出現停泊非依賴性生長，而Myc基因產物則使細胞永生化。GDMUBL*癌變多階段的分子基礎轉基因動物模型提供了癌基因協同效應的體內證據（invivo）1987年Sinn等利用轉基因動物模型成功地證實了癌基因在體內的協同效應以小鼠乳腺腫瘤病毒MMTV作為調控序列，構建MMTV-c-Myc轉基因，所產生的轉基因小鼠在3～4個月時發(fā)生乳腺腫瘤，而且腫瘤呈散發(fā)性分布，局灶性成長而構建的MMTV-Ras轉基因所形成的轉基因鼠發(fā)瘤時間較MMTV-c-Myc早；當上述兩種轉基因鼠交配所獲的F1代小鼠，其發(fā)生乳腺腫瘤的速率大大高于單一攜帶Myc或Ras的轉基因鼠。GDMUBL*八、癌基因學說在腫瘤防治中的意義腫瘤的基因診斷從基因的角度對疾病作出診斷,又稱DNA診斷基因診斷的利用例子：地中海貧血乳腺癌HER2FISHtest淋巴瘤染色體異位檢測IGH/BCL2t(14;18)(q32;q21)

染色體易位IGH/MYCt(8;14)(q24;q32)

染色體易位IGH/CCND1t(11;14)(q13;

q32)

染色體易位API2/MALT1t(11;18)(q21;q21)染色體易位IGH/MALT1t(14;18)(q32;q21)染色體易位BCR/ABLt(9;22)染色體易位【費城染色體】GDMUBL*基因診斷的內容明確特定基因是否正常明確疾病相關基因的異常情況基因擴增情況基因酶切位點情況基因連鎖分析基因轉錄產物分析GDMUBL*基因診斷基因診斷的方法DNA重組技術細胞成分示蹤技術mRNA與蛋白的檢測基因診斷流程GDMUBL*腫瘤基因診斷例子GDMUBL*Her2基因檢測流程石蠟組織標本IHC檢測再用FISH方法檢測—1+3+2+—+Herceptin治療+再用FISH方法檢測Herceptin治療FISH檢測+—再用FISH方法檢測+GDMUBL*疾病名稱檢測探針標記顏色探針定位探針名稱乳腺癌GLPHer2/CSP17紅/綠Her2：17q11.2-q12CSP17:17p11.1q11.1CSP17:17號染色體著絲粒正常:2紅/2綠異常:紅信號大于2為異常細胞(綠色信號不少于2個的細胞)Her-2基因FISH

探針組GDMUBL*DAPI染色后與HE切片對比圖觀察浸潤部分導管內癌GDMUBL*結果判斷統(tǒng)計Ratio值（計數浸潤性部分的20個細胞）

Ratio值＝20個細胞核中紅信號總數/綠信號總數

Ratio＜1.8為陰性結果

Ratio＞2.2或眾多信號連接成簇時可不計算為陽性結果比值2～4為低度擴增

4～10為中度擴增

>10為高度擴增Ratio在1.8-2.2之間時，則需要再計數20個細胞核中的信號。如仍為臨界值，則應在FISH檢測報告中注明。GDMUBL*A.無須計數的大簇團信號（高度擴增）B.

顆粒狀信號（R>10，高度擴增）C.

須計數的顆粒狀信號（R=3.5，低度擴增）ACBHer-2基因擴增狀況GDMCBL*Her-2基因無擴增情況紅信號數>2，同時綠信號非整倍體R<1.8，無擴增紅信號與綠信號均為兩點，R=1GDMUBL*熒光原位雜交與免疫組化檢測Her-2結果比較GDMUBL*IHC01+2+3+FISH無擴增

1334020擴增

22102943總數(n=15)(n=5)(n=14)(n=29)（n=63）Her2表達IHC（2+）標本中，基因擴增率為71.41%Her2表達IHC（3+）標本中，基因擴增率為100%（文獻報道：90-95%）GDMUBL*>30%的腫瘤細胞全部的細胞膜高強度著色免疫組化（3+）與FISH對比圖×40×100浸潤性導管癌Ⅱ級IHC：+++FISH：呈簇團狀高度擴增×100GDMUBL*免疫組化（2+）與FISH對比圖1.>30%的腫瘤細胞全部的細胞膜弱至中等著色×40浸潤性導管癌Ⅱ級IHC：++FISH：Ratio>5，中度擴增×100GDMUBL*免疫組化（2+）與FISH對比圖2.>30%的腫瘤細胞全部的細胞膜弱至中等著色×40×100浸潤性導管癌Ⅱ級IHC：++FISH：Ratio＝1.45，無擴增GDMUBL*>30%的腫瘤細胞弱的著色免疫組化（1+）與FISH對比圖1×40×100浸潤性導管癌Ⅱ級IHC：+FISH：Ratio＝1.62，無擴增GDMUBL*免疫組化（1+）與FISH對比圖2×40×100浸潤性導管癌Ⅲ級IHC：+FISH：簇狀擴增>30%的腫瘤細胞弱的著色GDMUBL*免疫組化（－）與FISH對比圖1×100×40浸潤性導管癌Ⅱ級IHC：－FISH：Ratio＝1.02，Her2基因無擴增<30%的腫瘤細胞弱的著色或不著色GDMUBL*免疫組化（－）與FISH對比圖2浸潤性導管癌Ⅱ級IHC：－FISH：呈簇狀擴增腫瘤細胞不著色×40×100GDMUBL*FISH技術檢測染色體易位在淋巴瘤分型中的應用GDMUBL*淋巴瘤的診斷與分型難HE＋IHC+cytogenesis=解決!GDMUBL*

不同類型的淋巴瘤有各自不同的染色體易位使控制細胞發(fā)育分化過程中的關鍵蛋白失活與淋巴瘤的發(fā)生密切相關GDMUBL*IGH/BCL2t(14;18)(q32;q21)

染色體易位IGH/MYCt(8;14)(q24;q32)

染色體易位IGH/CCND1t(11;14)(q13;

q32)

染色體易位API2/MALT1t(11;18)(q21;q21)染色體易位IGH/MALT1t(14;18)(q32;q21)染色體易位BCR/ABLt(9;22)染色體易位【費城染色體】目前開展的染色體易位檢測（6種）：GDMUBL*

t(14;18)(q32;q21)

染色體易位意義：

t(14;18)易位后形成的IGH/BCL2基因能編碼完整BCL2

蛋白，IGH基因附近的增強子使BCL2過表達

t(14;18)為FL的標志（低級別更易出現）,檢出率達93%～100%DLBCL20%～30%出現易位影響檢出率的原因：

石蠟標本中DNA的降解

FL3b接近DLBCL，其易位率低，影響總體檢出率53CregionVregionJregion14q32region3MCRMBR18q21regionIGH/BCL2DualColor,DualFusionTranslocationProbe

GDMUBL*探針雜交示意圖腫瘤細胞核IGH/BCL2雙色雙融合易位探針雜交后顯示1O1G2F信號細胞核IGH/BCL2雙色雙融合易位探針雜交后顯示2R2G信號檢測探針標記顏色探針定位

IGH

/BCL2green/orange

IGH:

14q32

BCL2:

18q21

正常:2O/2G

異常:1O/1G/1F陽性標準:>7%的細胞出現黃色融合信號GDMUBL*病例1：男，74y

腹腔腫物；FISH：54%的細胞可見融合信號；

診斷：FLⅡ~Ⅲ。4×40×100×GDMUBL*病例2：女、36

頸部腫物抗炎治療后（出現變性壞死）診斷：DLBCLFISH：陽性，10%的細胞可見融合信號

40×IHC:BCL2100×GDMUBL*腫瘤的基因治療基因治療概念將遺傳物質轉入機體細胞，達到治療（預防）疾病的目的美國已經批準613項試驗性基因治療，歐洲批準了213項，我國也批準了3項，包括腫瘤和血友病。全世界有超過4000名患者參與了實驗性基因治療。

基因治療方式基因原位修復基因增補GDMUBL*

基因治療基因增補療法需要考慮的因素靶點選擇目的基因導入的途徑與方法（invivoandexvivo)病毒介導法化學介導法物理介導法GDMUBL*基因治療腫瘤基因治療策略直接應用抗癌基因治療抑癌基因如p53重組人p53腺病毒注射液（商品名今又生）。

2003年10月16日，國家食品藥品監(jiān)督管理局批準重組人p53腺病毒注射液新藥證書，意味著世界上第一個癌癥基因治療藥物在中國誕生反義核酸或核酶“自殺基因”：HSV-TK增強腫瘤免疫原性：B7，MHC增強抗癌細胞免疫因子：ILs，TNF逆轉腫瘤細胞耐藥：多藥耐藥基因（MDR）GDMUBL*基因治療腫瘤基因治療存在的問題基因治療的安全性基因導入效率及調控表達水平基因治療載體系統(tǒng)精準醫(yī)學Precisionmedicine概念是應用現代遺傳技術、分子影像技術、生物信息技術，結合患者生活環(huán)境和臨床數據，實現精準的疾病分類及診斷，制定具有個性化的疾病預防和治療方案意義提高疾病診治水平，惠及民生與國民健康;推動醫(yī)學科技前沿發(fā)展，增強國際競爭力;發(fā)展醫(yī)藥生物技術，促進醫(yī)療體制改革;形成經濟新增長點，帶動大健康產業(yè)發(fā)展。GDMUBL*Precisionmedicine美國版PM提出2011年美國國家科學院（NAS）、美國國家工程院（NAE）、美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）及美國國家科學委員會（NSB）共同發(fā)出邁向精準醫(yī)學的倡議2015年1月20日美國總統(tǒng)奧巴馬在國情咨文演講中提出了“精準醫(yī)學計劃”（PMI），呼吁美國要增加醫(yī)學研究經費，推動個體化基因組學研究2015年1月30日奧巴馬總統(tǒng)正式批準PMI，提議國會在2016年財年向該計劃投入2.15億美元，以推動個性化醫(yī)療的發(fā)展同時，FDA計劃建立一個精準A平臺，為研究人員、新一代測序技術開發(fā)者提供存放和共享基因信息的云工具PM的關鍵詞是遺傳學信息與診斷和治療GDMUBL*Precisionmedicine中國版PM的提出國家973計劃首席科學家、中國科學院副院長、中國協和醫(yī)科大學副