現(xiàn)代生物技術(shù)與制藥省公開課一等獎全國示范課微課金獎課件

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當代生物技術(shù)與制藥S1

生物技術(shù)發(fā)展階段及特點S2

生物技術(shù)制藥關(guān)鍵技術(shù)S3

生物技術(shù)制藥行業(yè)S4

生物技術(shù)藥品分類及特點第1頁S1生物技術(shù)發(fā)展階段及特點生物技術(shù)概念及內(nèi)容生物技術(shù)發(fā)展階段及特點當代生物技術(shù)與制藥第2頁生物技術(shù)概念生物技術(shù)（biotechnology）

——生物工程（bioengineering）是以生命科學為基礎(chǔ)，應用工程學原理，目標地設(shè)計、構(gòu)建含有預期性狀新個體或新型生物制品一個綜合性技術(shù)體系。第3頁生物技術(shù)內(nèi)容主要包含：基因工程、發(fā)酵工程、細胞工程、酶工程；蛋白質(zhì)工程、抗體工程、代謝工程；基因治療、基因芯片技術(shù)；反義藥品、基因疫苗等。還包含：分離純化技術(shù)和分析判定技術(shù)——下游技術(shù)約有70%成本都花費在下游工藝第4頁生物技術(shù)發(fā)展階段及特點1、傳統(tǒng)生物技術(shù)階段2、近代生物技術(shù)階段3、當代生物技術(shù)階段第5頁傳統(tǒng)生物技術(shù)階段-1930S，以釀造技術(shù)為代表公元前幾千年，釀酒、制醋1680年，顯微鏡微生物——巴斯德1857年，證實酒精發(fā)酵是活酵母所引發(fā)1897年，酶發(fā)覺，發(fā)酵本質(zhì)19世紀末-1930S，工業(yè)發(fā)酵——開創(chuàng)了工業(yè)微生物新世紀第6頁產(chǎn)品及生產(chǎn)特點產(chǎn)品化學結(jié)構(gòu)比較簡單，屬于微生物初級代謝產(chǎn)物：乳酸、酒精、丙酮、丁醇、檸檬酸等生產(chǎn)規(guī)模小，生產(chǎn)過程簡單，多為厭氣發(fā)酵或表面培養(yǎng)[淺盤培養(yǎng)]生產(chǎn)設(shè)備要求也不高技術(shù)發(fā)展比較遲緩第7頁近代生物技術(shù)階段1940S-1970S，以微生物發(fā)酵為代表1928年，F(xiàn)leming發(fā)覺了青霉素，至1941年已經(jīng)掌握了攪拌發(fā)酵生產(chǎn)技術(shù)——給發(fā)酵工業(yè)帶來了革命性改變隨即，發(fā)酵新技術(shù)誕生（無菌技術(shù)、控制技術(shù)、補料技術(shù)等），抗生素工業(yè)50年代，氨基酸工業(yè)60年代，酶制劑工業(yè)第8頁產(chǎn)品及生產(chǎn)特點產(chǎn)品類型多：初級代謝產(chǎn)物、次級代謝產(chǎn)物（如抗生素）、酶制劑等產(chǎn)品質(zhì)量要求嚴格生產(chǎn)技術(shù)要求高生產(chǎn)設(shè)備規(guī)模巨大：慣用攪拌通氣罐可達500立方米技術(shù)發(fā)展速度快第9頁當代生物技術(shù)階段1970S-，以DNA重組技術(shù)和轉(zhuǎn)基因技術(shù)為主導1953年，Watson&Crick，DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)模型——開創(chuàng)了生命科學新紀元一系列新發(fā)覺和新技術(shù)——DNA重組技術(shù)誕生1973年，Boyer&Cohen，首次在試驗室實現(xiàn)了轉(zhuǎn)基因，基因工程誕生1982年，第一個基因工程產(chǎn)品人胰島素投放市場其它基因工程藥品也陸續(xù)上市第10頁當代生物技術(shù)概念當代生物技術(shù)：以DNA重組技術(shù)為關(guān)鍵高新技術(shù)綜合體系，不但與其它許多基礎(chǔ)學科相互滲透，而且還與信息、智能、生態(tài)等領(lǐng)域親密相關(guān)。（分子生物學、生物化學、遺傳學、微生物學、細胞生物學、發(fā)育生物學等）第11頁生物技術(shù)制藥概念采取當代生物技術(shù)，借助一些微生物、動物或植物來生產(chǎn)醫(yī)藥品，這些醫(yī)藥產(chǎn)品也就叫作生物技術(shù)藥品，其用途包含預防、診療和治療三個方面。第12頁S2生物技術(shù)制藥關(guān)鍵技術(shù)基因操作技術(shù)*蛋白質(zhì)工程技術(shù)

——04蛋白質(zhì)工程制藥動植物生物反應器

——07轉(zhuǎn)基因動植物制藥生物信息學技術(shù)基因芯片技術(shù)

——11基因診療人類基因組計劃*第13頁基因操作技術(shù)基因克隆技術(shù)基因表示技術(shù)基因測序技術(shù)基因合成技術(shù)*基因擴增技術(shù)*基因轉(zhuǎn)移技術(shù)噬菌體展示庫技術(shù)*多肽合成與測序技術(shù)*第14頁基因合成技術(shù)合成100bp左右長度基因片段已經(jīng)常規(guī)化采取制備用DNA合成儀可大量合成治療用反義核酸等寡核苷酸藥品基于9-15肽基因庫技術(shù)也已相當成熟第15頁基因擴增技術(shù)（PCR）PCR（聚合酶鏈式反應）思緒始于1971年，正式問世始于1985年。這是發(fā)展最快、普及最廣、影響最深基因操作技術(shù)可用于普通基因操作、基因克隆、基因診療還用于單個精子分析、分子考古學和古DNA、法醫(yī)判定、傳染病診療和流行病學分析、研制新藥等方面研究第16頁噬菌體表面展示技術(shù)噬菌體面展示，將外源DNA與特定噬菌體衣殼蛋白基因融合，經(jīng)過二者融合表示展示于噬菌體表面假如結(jié)合是隨機肽，則組成噬菌體展示庫，如抗體庫等第17頁多肽合成與測序技術(shù)人工合成多肽不但可用于各項研究，還可用于多肽藥品、多肽疫苗、診療試劑生產(chǎn)N端15個氨基酸序列測定已成為新藥質(zhì)控常規(guī)要求第18頁人類基因組計劃（HGP）人類基因組計劃進展人類基因組計劃影響對新藥研究影響第19頁人類基因組計劃進展1986年，美國科學家提出人類基因組計劃（HumanGenomeProject,HGP）1988年，美國國會同意；Watson出任HGP責任人1990年，在美國正式開啟，隨即英、法、德、日、中五個國家也主動加入第20頁人類基因組計劃進展1998，塞萊拉企業(yè)成立年2月16日，完成全部測序工作，公布更為準確人類基因組圖譜，最少92%序列已組裝得準確無誤，預計有3-4萬個基因，并發(fā)覺一大批含有主要價值基因年6月26日，聯(lián)合宣告人類基因組工作框架圖完成第21頁人類基因組計劃進展年4月4日，正式公布相關(guān)資料13年，27億美元，已經(jīng)完成了99.99%30億堿基對，5%編碼蛋白質(zhì)，2.5-3萬基因，人與人之間99.9%序列相同，變異僅為1/1000第22頁人類基因組計劃進展進入后基因組時代（post-genomeera），工作重心轉(zhuǎn)入基因功效研究年，人類元基因組（metagenome)計劃預計能發(fā)覺100萬個新基因闡述一些疾病發(fā)生機制研究新藥品控制藥品毒性等第23頁人類基因組計劃影響1、帶來一系列重大技術(shù)進步：如自動化測序、原始序列數(shù)據(jù)快速處理技術(shù)、序列快速組裝技術(shù)、經(jīng)過ORF快速判定基因2、推進其它物種基因組工程：如已完成全基因組測序有100各種病毒，數(shù)十種微生物，以及模式生物擬南芥、糧食作物水稻第24頁人類基因組計劃影響3、促進各種派生學科誕生與發(fā)展：如生物信息學、蛋白質(zhì)組學、基因組學、功效基因組學、比較基因組學、藥品基因組學、分子病理學4、促進當代生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展：如生物信息產(chǎn)業(yè)、生物芯片產(chǎn)業(yè)、生物技術(shù)制藥業(yè)等第25頁HGP對新藥研究影響1、基因診療：基因圖譜最大最直接用途就是醫(yī)療診療，探知病灶——基因芯片技術(shù)2、基因治療：知道病灶之后就能夠經(jīng)過替換缺點基因、修正錯誤基因、反抗異常基因或調(diào)整基因產(chǎn)物表示方式來治療遺傳病第26頁HGP對新藥研究影響3、藥品基因組學：這方面研究能夠到達合理用藥目標，降低治療失敗病例4、開發(fā)新蛋白質(zhì)和多肽類藥品：預計有5000個基因與人類疾病相關(guān)，每個含有200-300億以上開發(fā)價值5、提供大量藥品作用新靶點：這些新靶點能夠用于新藥篩選與研究第27頁S3生物技術(shù)制藥行業(yè)《生物技術(shù)制藥行業(yè)研究匯報》生物技術(shù)制藥行業(yè)發(fā)展特點第28頁《生物技術(shù)制藥行業(yè)研究匯報》年:全球生物技術(shù)藥品總銷售額約300億美元，占藥品總銷售額8%。年:全球生物技術(shù)藥品銷售總額超出450億美元。歐美銷售額占全球總額93%。年:全球有4000余家生物技術(shù)企業(yè)從事基因工程藥品研發(fā)，歐美企業(yè)占全球總數(shù)76%。上市企業(yè)613家，上市基因工程藥品200種，研制2200種，其中有1700種進入臨床研究。第29頁《生物技術(shù)制藥行業(yè)研究匯報》年:全球生物技術(shù)藥品銷售達540億美元。年:全球銷量超出10億美元生物技術(shù)藥品有12種，其中重組蛋白有9種,銷售額占全球生物技術(shù)藥品市場份額81.2%。年:重組促紅細胞生成素(EPO)銷售額為119億美元第30頁《生物技術(shù)制藥行業(yè)研究匯報》十幾年來，我國生物制藥產(chǎn)業(yè)從無到有，發(fā)展很快。生物技術(shù)產(chǎn)值從1986年2億元上升到年近200億，年均增加率達38.9%。其中基因工程藥品產(chǎn)值到達72億。：我國有當代生物制藥企業(yè)114家，其中疫苗生產(chǎn)企業(yè)28家，能夠生產(chǎn)27種基因工程藥品和26種病毒41種疫苗。當前主要有重組人干擾素、重組人紅細胞生成素、重組人粒細胞集落刺激因子、重組人白細胞介素、重組人生長激素等——追蹤仿制。第31頁1、研發(fā)費用增加2、新藥數(shù)量增加3、產(chǎn)業(yè)發(fā)展快速4、投資回報凸現(xiàn)5、結(jié)構(gòu)發(fā)生改變國際生物技術(shù)制藥行業(yè)發(fā)展特點5年翻一番美國：1996年：79-100億美元2025年：預計投入成本2萬億美元第32頁1、研發(fā)費用增加2、新藥數(shù)量增加3、產(chǎn)業(yè)發(fā)展快速4、投資回報凸現(xiàn)5、結(jié)構(gòu)發(fā)生改變國際生物技術(shù)制藥行業(yè)發(fā)展特點至年2月，F(xiàn)DA已同意上市生物技術(shù)藥品達76個（歐美共84個）全球研制中生物技術(shù)藥品已超出2200種FoodandDrugAdiministration第33頁1、研發(fā)費用增加2、新藥數(shù)量增加3、產(chǎn)業(yè)發(fā)展快速4、投資回報凸現(xiàn)5、結(jié)構(gòu)發(fā)生改變國際生物技術(shù)制藥行業(yè)發(fā)展特點帶動了生物信息、基因芯片產(chǎn)業(yè)；年基因芯片產(chǎn)業(yè)達33億美元第34頁1、研發(fā)費用增加2、新藥數(shù)量增加3、產(chǎn)業(yè)發(fā)展快速4、投資回報凸現(xiàn)5、結(jié)構(gòu)發(fā)生改變國際生物技術(shù)制藥行業(yè)發(fā)展特點一個生物技術(shù)藥品開發(fā)需要投資2.5億美元，花費12年（6年臨床期）；成功率僅為5-10%；上市2-3年收回成本年市場資本總額到達3300億美元；在近300家上市企業(yè)中，過去贏利僅25家，但僅年就增加25家。第35頁1、研發(fā)費用增加2、新藥數(shù)量增加3、產(chǎn)業(yè)發(fā)展快速4、投資回報凸現(xiàn)5、結(jié)構(gòu)發(fā)生改變國際生物技術(shù)制藥行業(yè)發(fā)展特點產(chǎn)品重點從治療普通疾病轉(zhuǎn)向治療疑難病癥；從治療兒童和成人疾病轉(zhuǎn)向老年疾??；從治療疾病轉(zhuǎn)向提升人生活質(zhì)量；從制造藥品轉(zhuǎn)向防病治病功效性食品。第36頁市場上銷售情況很好藥品1、單克隆抗體2、疫苗3、反義藥品4、基因治療藥品5、可溶性蛋白質(zhì)類藥品主要集中在以下五類單克隆抗體藥品已經(jīng)成為生物制藥中最為主要一類，年銷售規(guī)模最大7種抗體藥品銷售額到達了265.4億美元，占整個生物制藥市場份額靠近40%。第37頁市場上銷售情況很好藥品1、單克隆抗體2、疫苗3、反義藥品4、基因治療藥品5、可溶性蛋白質(zhì)類藥品主要集中在以下五類全球疫苗行業(yè)正在快速增加,1999年全球疫苗銷售額是36億美元,到年到達105億美元左右,增加了快要300%。近年來非經(jīng)典肺炎和禽流感在全球范圍內(nèi)暴發(fā)和流感、甲肝等在局部地域暴發(fā)都促進了疫苗行業(yè)飛速發(fā)展。第38頁S4生物技術(shù)藥品分類及特點生物技術(shù)藥品生物技術(shù)藥品分類生物技術(shù)藥品特點第39頁生物技術(shù)藥品生物藥品：泛指包含生物制品在內(nèi)生物體初級代謝產(chǎn)物、次級代謝產(chǎn)物或生物體某一組成部分，甚至整個生物體也能用作診療和治療疾病醫(yī)藥品?？砂椿瘜W性質(zhì)和化學特征分類，如氨基酸、維生素等，也可按起源分人、動物、植物起源等。生物技術(shù)藥品：是采取當代生物技術(shù)（重組DNA技術(shù)為關(guān)鍵及其它生物新技術(shù)），借助一些微生物、動物或植物來生產(chǎn)出來醫(yī)藥品。能夠是在藥理上含有高度活性，也能夠是在免疫或其它生理系統(tǒng)上含有活性。基因工程藥品：主要是指重組蛋白藥品第40頁生物技術(shù)藥品分類當代生物藥品已經(jīng)形成四大類型：（1）利用重組DNA技術(shù)制造重組蛋白質(zhì)、重組多肽（2）基因藥品（基因治療劑、基因疫苗、反義藥品等）（3）來自動物、植物和微生物天然生物藥品（4）合成與部分合成生物藥品第41頁生物技術(shù)藥品分類按照功效用途：（1）治療藥品（2）預防藥品（控制感染性疾病發(fā)生與傳輸，疫苗）（3）診療藥品（用于疾病臨床診療，如單克隆抗體）第42頁生物技術(shù)藥品分類當代生物藥品已經(jīng)形成四大類型：（1）利用重組DNA技術(shù)制造重組蛋白質(zhì)、重組多肽（2）基因藥品（基因治療劑、基因疫苗、反義藥品等）（3）來自動物、植物和微生物天然生物藥品（4）合成與部分合成生物藥品基因工程藥品第43頁生物技術(shù)藥品分類重組蛋白質(zhì)藥品，核酸藥品重組蛋白質(zhì)藥品1、細胞因子類

干擾素（IFN）、白細胞介素（IL）各種集落刺激因子（CSF）促紅細胞生成素（EPO）第44頁生物技術(shù)藥品分類重組蛋白質(zhì)藥品2、可溶性細胞因子受體類IL1受體、TNF受體4、導向毒素類細胞因子導向毒素（如IL2導向毒素）

單克隆抗體導向毒素（如蓖麻毒蛋白）

3、激素類胰島素、生長激素第45頁生物技術(shù)藥品分類重組蛋白質(zhì)藥品5、重組抗體人源化抗體、多價抗體6、基因工程疫苗第46頁生物技術(shù)藥品分類重組蛋白質(zhì)藥品7、治療心血管及血液病活性蛋白類血凝因子溶解血栓類促紅細胞生成素（EPO）8、治療和營養(yǎng)神經(jīng)活性蛋白類神經(jīng)生長因子（NCF）第47頁生物技術(shù)藥品分類核酸藥品1、反義核酸：與mRNA一段序列互補，因而能與之配對結(jié)合，首先能阻斷mRNA翻譯，另首先可經(jīng)RNaseH水解DNA/RNA雜交雙鏈中RNA鏈，從而阻斷其表示。2、抗基因核酸：能嵌入雙鏈DNA大溝形成DNA三股螺旋，抑制DNA結(jié)合蛋白（如轉(zhuǎn)錄活化因子）和RNA聚合酶結(jié)合，從而抑制DNA復制，或抑制基因轉(zhuǎn)錄。第48頁生物技術(shù)藥品分類核酸藥品3、基因藥品：將含有治療疾病功效基因與真核表示載體重組，導入人體細胞，表示出活性蛋白或多肽，產(chǎn)生治療作用。4、DNA疫苗：將含有預防疾病功效基因與真核表示載體重組，導