抗高血壓藥物和利尿藥

關(guān)于抗高血壓藥物和利尿藥引言高血壓是常見的心血管系統(tǒng)疾病。世界衛(wèi)生組織建議高血壓診斷標準為：成人血壓超過(140/90mmHg)。第2頁,共116頁，2024年2月25日，星期天

血壓的高低取決于循環(huán)血量、外周血管和心排出量，主要通過交感神經(jīng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)進行調(diào)節(jié)。

第3頁,共116頁，2024年2月25日，星期天抗高血壓藥物按其作用機理分為作用于交感神經(jīng)藥物血管擴張藥物作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物鈣離子通道拮抗劑利尿藥第4頁,共116頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)抗高血壓藥物

AntihypertensiveAgents第5頁,共116頁，2024年2月25日，星期天一、交感神經(jīng)藥物

SympatholyticDrugs第6頁,共116頁，2024年2月25日，星期天作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物作用于神經(jīng)末稍的藥物神經(jīng)節(jié)阻斷藥第7頁,共116頁，2024年2月25日，星期天（一）作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物第8頁,共116頁，2024年2月25日，星期天特點：具有高度脂溶性，透過BBB,

中等程度降壓。鹽酸可樂定(Clonidine)、胍那芐(Guanabenz)和胍法辛(Guanfacine)為中樞α-腎上腺素受體和腦內(nèi)咪唑啉受體激動劑，通過抑制交感神經(jīng)沖動的傳出，導(dǎo)致血壓下降。具有口干、鎮(zhèn)靜、心動過緩等副作用。第9頁,共116頁，2024年2月25日，星期天莫索尼定(Moxonidine)和利美尼定(Rilmenidine)選擇性地作用于腦內(nèi)咪唑啉受體-I，產(chǎn)生降壓。沒有可樂定樣的副作用。新一代中樞抗高血壓藥物。第10頁,共116頁，2024年2月25日，星期天（二）作用于神經(jīng)末稍的藥物第11頁,共116頁，2024年2月25日，星期天化學(xué)名為11,17α-二甲氧基-18β-[(3,4,5-三甲氧基苯甲酰)氧]-3β，20α-育亨烷-16β-甲酸甲酯。又名蛇根堿、利血平。利舍平（Reserpine）第12頁,共116頁，2024年2月25日，星期天利舍平（Reserpine）是第一個在西醫(yī)中應(yīng)用的有效抗高血壓藥物。

作用機制：抑制轉(zhuǎn)運Mg-ATP酶的活性，使神經(jīng)遞質(zhì)NE等不被重吸收，囊泡內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)逐漸減少而耗竭，至使交感神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)受阻，而表現(xiàn)出降壓作用。特點：緩慢、溫和而持久第13頁,共116頁，2024年2月25日，星期天利舍平的不穩(wěn)定性（1）在光和熱的影響下，利舍平的3β-H能發(fā)生差向異構(gòu)化，生成無效的3-異利舍平。（2）在酸、堿條件下，水溶液可發(fā)生水解，堿性水解時兩個酯基斷裂，生成利舍平酸，仍有抗高血壓活性。（3）在光和氧的作用下發(fā)生氧化，生成無效的3,4-二去氫利舍平及3,4,5,6-四去氫利血平。故應(yīng)在避光、密閉和干燥的條件下保存。第14頁,共116頁，2024年2月25日，星期天第15頁,共116頁，2024年2月25日，星期天利舍平的逆合成分析第16頁,共116頁，2024年2月25日，星期天利舍平分子中有6個手性碳，且集中在C、D環(huán)，其全合成難度較大，1958年被有機合成大師Woodward合成。本品的全合成被認為天然產(chǎn)物合成的范例。第17頁,共116頁，2024年2月25日，星期天胍乙啶（Guanethidine）機制：將囊泡中的去甲腎上腺素置換出來，使其耗盡。作用較強，用于中度和重度舒張壓高的高血壓。第18頁,共116頁，2024年2月25日，星期天（三）神經(jīng)節(jié)阻斷藥

主要為具有位阻的胺類或季胺類化合物，如美拉明（Mecamylamine），潘必啶（Pempidine）。機制：與乙酰膽堿競爭受體，切斷神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)，引起血管舒張，血壓下降。第19頁,共116頁，2024年2月25日，星期天第20頁,共116頁，2024年2月25日，星期天二、血管擴張藥物

Vasodilators第21頁,共116頁，2024年2月25日，星期天本類藥物直接作用于外周小動脈平滑肌，擴張血管，降低外周阻力，使血壓下降。按作用機理可分為兩類：鉀通道調(diào)節(jié)劑

NO供體藥物第22頁,共116頁，2024年2月25日，星期天（一）鉀通道調(diào)節(jié)劑

鉀通道調(diào)節(jié)劑有苯并肽嗪類衍生物、米諾地爾和吡那地爾。苯并肽嗪類衍生物的代表為肼屈嗪（Hydralazine）。第23頁,共116頁，2024年2月25日，星期天肼屈嗪(Hydralazine)具有中等強度的降壓作用，舒張壓下降較顯著，并能增加血流量。前藥為托屈嗪(Todralazine),

副作用減小。類似物雙肼屈嗪(Dihydralazine)作用緩慢持久，適用于腎不全高血壓。

布屈嗪(Budralazine)用于原發(fā)性高血壓，作用時間長，對心臟的刺激作用弱。第24頁,共116頁，2024年2月25日，星期天第25頁,共116頁，2024年2月25日，星期天苯胼肽嗪類藥物在胃腸道吸收較好，其代謝反應(yīng)乙?；?、羥基化和葡萄糖醛酸結(jié)合。乙?；诨蛘{(diào)控，分為快乙?；吐阴；瘍深?。

需依據(jù)代謝調(diào)整使用劑量。第26頁,共116頁，2024年2月25日，星期天第27頁,共116頁，2024年2月25日，星期天

米諾地爾（Minoxidil）本身無藥理活性，但在胃腸道被吸收后，在肝臟經(jīng)磺基轉(zhuǎn)移酶代謝生成活性代謝物米諾地爾硫酸酯。

該代謝物使血管平滑肌細胞上的ATP敏感性鉀通道開放，發(fā)揮降壓作用。第28頁,共116頁，2024年2月25日，星期天第29頁,共116頁，2024年2月25日，星期天吡那地爾Pinacidil化學(xué)名（±）N-氰基-N1-(4-吡啶基)-N11-(1,2,2-三甲基丙級)胍單結(jié)晶水。

第30頁,共116頁，2024年2月25日，星期天特點：口服吸收迅速，1h后血藥濃度達峰值，與血漿蛋白結(jié)合率約50%，生物利用度約60%，T1/2=3h。

合成：以4-吡啶氨基荒酸為原料，在DCC的存在下與3,3-二甲基-2-丁胺反應(yīng)，再與氨氰縮合制得。第31頁,共116頁，2024年2月25日，星期天吡那地爾的合成第32頁,共116頁，2024年2月25日，星期天（二）NO供體藥物NO供體藥物的代表為硝普鈉（SodiumNitroprussid）。作用機理：在體內(nèi)被代謝為NO，激活血管平滑肌細胞及血小板的鳥苷酸環(huán)化酶，使cGMP的形成增加，導(dǎo)致血管擴張。

用以治療高血壓危象和難治性心力衰竭。第33頁,共116頁，2024年2月25日，星期天第34頁,共116頁，2024年2月25日，星期天三、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素II受體拮抗劑

AngiotensinConvertingEnzymeInhibitorsandAngiotensinIIReceotorAntagonists第35頁,共116頁，2024年2月25日，星期天（一）腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)是一種復(fù)雜的調(diào)節(jié)血流量、電解質(zhì)平衡以及動脈血壓所必需的高效系統(tǒng)，系統(tǒng)的兩個主要部分是：腎素和血管緊張素轉(zhuǎn)移酶(血管緊張素II)。腎素是一種天冬氨酰蛋白酶。血管緊張素II是一種作用極強得肽類血管收縮劑。第36頁,共116頁，2024年2月25日，星期天第37頁,共116頁，2024年2月25日，星期天影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)藥物

近年來發(fā)展較快的兩類藥物血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(AngiotensinConvertingEnzymeInhibitors，ACEI)

血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(AngiotensinⅡreceptorantagonists)

這兩類藥物均能有效地降低血壓，已作為目前臨床應(yīng)用的一線抗高血壓藥物。第38頁,共116頁，2024年2月25日，星期天（二）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)基于化學(xué)組成將此類藥物分成三類：含巰基的ACE抑制劑含二羧基的ACE抑制劑含磷?；腁CE抑制劑第39頁,共116頁，2024年2月25日，星期天含巰基的ACE抑制劑

最初從BPFs分離出的替普羅肽（Teprotide）是一種九肽。對ACE具有較大的抑制作用，能有效地降低繼發(fā)性高血壓患者的血壓。肽類化合物口服活性差，替普羅肽并沒有表現(xiàn)出良好的臨床價值。第40頁,共116頁，2024年2月25日，星期天第41頁,共116頁，2024年2月25日，星期天根據(jù)酶對底物結(jié)合的特異性并借助于對ACE具有類似的性質(zhì)的羧肽酶A的研究，提出此酶活性位點的假想模型。

在此基礎(chǔ)上，一系列琥珀酸衍生物被設(shè)計合成，經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾改造，卡托普利（Captopril）成為第一個上市的ACE競爭性抑制劑。

第42頁,共116頁，2024年2月25日，星期天卡托普利（Captopril）化學(xué)名為1-(3-巰基-2-D-甲基-1-氧丙基)-L-脯氨酸結(jié)構(gòu)中有兩個手性中心都是S,S構(gòu)型。具酸性，有兩個pKa值，一個為羧基的pKa1

3.7，另一個為巰基的pKa2為9.8。

第43頁,共116頁，2024年2月25日，星期天

由于巰基的存在，卡托普利易被氧化，能夠發(fā)生二聚反應(yīng)而形成二硫鍵，體內(nèi)代謝有40%~50%的藥物以原藥形式排泄，而剩下的以二巰聚合物體或卡托普利-半胱氨酸二硫化物形式排泄。第44頁,共116頁，2024年2月25日，星期天第45頁,共116頁，2024年2月25日，星期天卡托普利的合成（1）

以硫代乙酸與甲基丙烯酸加成得α-甲基-β-乙酰硫代丙酸；（2）經(jīng)氯代制備酰氯，在氫氧化鈉存在下與脯氨酸縮合得非對映異構(gòu)體混合物(R，S+S，S)；（3）與二環(huán)己胺成鹽分離獲得S,S-體；（4）用氨-甲醇溶液脫去乙?；频?。第46頁,共116頁，2024年2月25日，星期天第47頁,共116頁，2024年2月25日，星期天依那普利

(EnalaprilMaleate)化學(xué)名為(S)-1-[N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰]-L-脯氨酸馬來酸鹽。又名苯丁酯脯酸。

第48頁,共116頁，2024年2月25日，星期天

為依那普利那

(Enalaprilat)的乙酯，口服后在體內(nèi)水解為依那普利那，依那普利那是長效的ACE抑制劑，能強烈抑制ACE，降低AII的含量，使全身血管舒張，血壓下降。依那普利那只能注射，不能口服。本品是其前藥，可用于原發(fā)性、腎性、腎血管性及惡性高血壓。

第49頁,共116頁，2024年2月25日，星期天依那普利的性質(zhì)立體結(jié)構(gòu)SSS左旋-42.30

順反異構(gòu)活性強于卡托普利，作用時間長，用于原發(fā)性高血壓，皮疹和味覺喪失發(fā)生率低。第50頁,共116頁，2024年2月25日，星期天ACE抑制劑構(gòu)效關(guān)系的研究

（1）與鋅離子結(jié)合的部位可以分為A部分、B部分、C部分；（2）A部分的巰基有利于與鋅離子結(jié)合；（3）B部分和C部分是模仿水解的過渡態(tài)，通過羧基或磷?；c鋅離子結(jié)合。將羧基或磷?；セ芍频闷淇诜那八?；

第51頁,共116頁，2024年2月25日，星期天

（4）X部分通常為與丙氨酸側(cè)鏈相似的甲基；（5）含N的環(huán)上必須具有與ACE底物C-端羧酸相似的羧基；（6）當含N的環(huán)上連有較大的疏水基團時有利于增強藥效和改善藥代動力學(xué)參數(shù)；（7）ACE抑制劑的立體化學(xué)與L-氨基酸的立體化學(xué)一致時，活性最佳；（8）改變含N的環(huán)或X部分構(gòu)型，活性下降。第52頁,共116頁，2024年2月25日，星期天（三）血管緊張素II受體拮抗劑ACEI作用無選擇性使BK及腦啡肽等降解減少，產(chǎn)生咳嗽及神經(jīng)血管性水腫等副作用。

氯沙坦作為第一個AII受體拮抗劑具有口服、高效、選擇性好等特點，且沒有ACEI抑制劑的副作用。近年來，該類藥物的研究取得了很大的發(fā)展，目前已有7個新藥應(yīng)用于臨床。第53頁,共116頁，2024年2月25日，星期天第54頁,共116頁，2024年2月25日，星期天氯沙坦（Losartan）

化學(xué)名為2-丁基-4-氯-1-[[2'-(1H-四唑-5-基)[1,1'-聯(lián)苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇。

第55頁,共116頁，2024年2月25日，星期天

pKa為5~6，是中等強度的酸，能與氫氧化鉀成鹽，通常藥用氯沙坦的鉀鹽?？诜蛰^好，蛋白結(jié)合率達99%，經(jīng)肝臟代謝為活性代謝物EXP-3174及另外兩種無活性代謝物。

第56頁,共116頁，2024年2月25日，星期天體內(nèi)代謝物EXP-3174也具有抗高血壓活性第57頁,共116頁，2024年2月25日，星期天氯沙坦的合成第58頁,共116頁，2024年2月25日，星期天氯沙坦的構(gòu)效關(guān)系

（1）咪唑環(huán)2-位上取代基為長度2~4個碳原子的正烷烴基，它與受體的第一疏水區(qū)相結(jié)合；（2）咪唑環(huán)4-位上以吸電子基團或親酯性基團取代最好，也可以是螺環(huán)、芳香環(huán)和稠環(huán)，與受體的第二疏水區(qū)相作用；（3）5-位可以是羧酸、醚、醇和醛等小的氫鍵受體，與受體正電荷中心或質(zhì)子供體作用，形成氫鍵；

第59頁,共116頁，2024年2月25日，星期天

（4）咪唑環(huán)的4-位、5-位對取代基的立體和電性要求不高，常常是結(jié)構(gòu)改造的部位（5）聯(lián)苯結(jié)構(gòu)賦予化合物良好的口服活性：一方面聯(lián)苯通過范德華力與AⅡ受體的第三個疏水區(qū)結(jié)合，另一方面作為模板將雜環(huán)和酸性基團正確排列。第60頁,共116頁，2024年2月25日，星期天

（7）聯(lián)苯可被一些能滿足上述兩個條件的基團代替如：吲哚、萘環(huán)、N-苯基吡咯等。（8）聯(lián)苯結(jié)構(gòu)的2-位酸性基團如CO2H，CN4H等是活性的必須基團。第61頁,共116頁，2024年2月25日，星期天（四）鈣拮抗劑CalciumBlockers

鈣拮抗劑能抑制細胞外鈣離子的內(nèi)流，使心肌和血管平滑肌細胞內(nèi)缺乏足夠的鈣離子，導(dǎo)致心肌收縮力減弱，心率減慢，同時血管松弛，血壓下降，因而減少心肌耗氧量。第62頁,共116頁，2024年2月25日，星期天鈣拮抗劑按照化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為二氫吡啶類(Dihydropyridines，DHP)芳烷基胺類(Aralkylaminederivatives)苯并硫氮雜類(Benzothiazepinederivatives)其他類第63頁,共116頁，2024年2月25日，星期天1．二氫吡啶類第64頁,共116頁，2024年2月25日，星期天

目前臨床上應(yīng)用最廣泛是二氫吡啶類藥物，它們是作用最強的一類鈣通道阻滯劑。硝苯地平(Nifedipine)具有較強的擴張血管作用，用于心絞痛、高血壓的治療。第65頁,共116頁，2024年2月25日，星期天

尼卡地平

(Nicardipine)擴張血管作用較硝苯地平強，對腦血管和腦組織具有選擇性地作用，治療輕、中度高血壓和心絞痛有良效。

尼群地平

(Nitrendipine)選擇性地作用于外周血管，降壓持續(xù)時間長，主要用于高血壓和冠心病的治療。

尼莫地平

(Nimodipine)選擇性地擴張腦血管和增加腦血流，為腦血管擴張藥，也可防治偏頭痛。第66頁,共116頁，2024年2月25日，星期天非洛地平

(Felodipine)對原發(fā)性高血壓和充血性心衰有效，也可用于心絞痛的治療。氨氯地平

(Amlodipine)主要擴張冠脈和外周血管，用于治療中、輕度原發(fā)性高血壓，作用緩慢持久，治療穩(wěn)定型心絞痛效果明顯。它的半衰期為35~45小時，日服一次即可。

第67頁,共116頁，2024年2月25日，星期天第68頁,共116頁，2024年2月25日，星期天第69頁,共116頁，2024年2月25日，星期天二氫吡啶類的鈣通道阻滯劑

結(jié)構(gòu)和活性的關(guān)系

⑴1,4-二氫吡啶為活性必需結(jié)構(gòu)，若氧化為吡啶或還原為六氫吡啶，則活性消失。⑵二氫吡啶的氮原子上沒有取代基或有在代謝中易離去的基團，活性最佳。⑶二氫吡啶的2,6位最適宜的取代基為低級烴。

第70頁,共116頁，2024年2月25日，星期天

⑷3,5位的羧酸酯為活性必需基團，兩個酯基不同時，活性優(yōu)于相同的化合物。⑸C-4位是苯基或取代苯基時活性佳，且苯環(huán)鄰位或間位上的取代基為吸電子基時活性較好。⑹具有手性中心，其S型對映體常有較強的活性，臨床上大多用外消旋體。第71頁,共116頁，2024年2月25日，星期天硝苯地平Nifedipine本品具有較強的擴張血管作用，用于心絞痛。第72頁,共116頁，2024年2月25日，星期天硝苯地平的合成

第73頁,共116頁，2024年2月25日，星期天第74頁,共116頁，2024年2月25日，星期天硝苯地平具有強烈地血管擴張作用，特別適用于冠脈痙攣所致的心絞痛。臨床用于預(yù)防和治療冠心病，也適用于患有呼吸道阻塞性疾病的心絞痛病人。治療高血壓急癥的有效藥物，其優(yōu)點是降壓較快，作用時間長，副作用較小。第75頁,共116頁，2024年2月25日，星期天2．芳烷基胺類維拉帕米（Verapamil）具有明顯立體選擇性，其S異構(gòu)體的負性肌力及平滑肌松弛和降壓作用比R異構(gòu)體強。第76頁,共116頁，2024年2月25日，星期天此類藥物都具有手性中心，其光學(xué)異構(gòu)體的活性略有不同。如依莫帕米的左旋體較右旋體的活性大，戈洛帕米在臨床上使用為左旋體。第77頁,共116頁，2024年2月25日，星期天3、苯并硫氮雜卓類

70年代初，人們在研究抗憂郁、安定和冠脈擴張的苯駢硫氮雜卓類衍生物時，發(fā)現(xiàn)了一類高選擇性的鈣通道阻滯劑。代表藥物地爾硫卓

(Diltiazem)用于治療冠心病中的各種心絞痛，也用于降低血壓。

第78頁,共116頁，2024年2月25日，星期天鹽酸地爾硫卓

(DiltiazemHydrochloride)

化學(xué)名為順-(+)-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-2,3-二氫-1,5-苯并硫氮雜卓-4-(5H)-酮鹽酸鹽。又名硫氮卓酮。

第79頁,共116頁，2024年2月25日，星期天

地爾硫卓分子結(jié)構(gòu)中有2個手性碳原子，具有4個立體異構(gòu)體。2S，3S異構(gòu)體冠脈擴張作用較強。

臨床僅用2S，3S異構(gòu)體＋115°~＋120°(C=1，H2O)第80頁,共116頁，2024年2月25日，星期天

主要用于心絞痛的預(yù)防和治療，尤其是變異型心絞痛、冠脈痙攣引起的心絞痛，以及室上性心律失常的預(yù)防。地爾硫卓對原發(fā)性高血壓有中等程度的療效，其作用緩和、平穩(wěn)，適合老年高血壓患者。第81頁,共116頁，2024年2月25日，星期天

口服吸收快而完全，經(jīng)首過效應(yīng)，部分藥物在肝臟被代謝，生物利用度僅為為20~40%，經(jīng)腎排泄，其消除半衰期為4~5小時。地爾硫卓經(jīng)肝腸循環(huán)，主要代謝途徑為脫乙?；?，O-脫甲基化和N-脫甲基。第82頁,共116頁，2024年2月25日，星期天地爾硫卓的代謝第83頁,共116頁，2024年2月25日，星期天4、其他類

二苯基哌嗪類是對血管平滑肌鈣通道有選擇性抑制作用的鈣通道阻滯劑。桂利嗪(Cinnarizine)，氟桂利嗪

(Flunarizine)，利多氟嗪

(Lidoflazine)等用于腦血管和腦細胞的疾病，對缺血性腦缺氧引起的腦損傷和代謝異常，能顯著改善腦循環(huán)和冠狀循環(huán)，減輕腦水腫。第84頁,共116頁，2024年2月25日，星期天桂利嗪(Cinnarizine)

化學(xué)名為L-反式-肉桂基-4-二苯甲基哌嗪。又名腦益嗪，肉桂苯哌嗪。第85頁,共116頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)利尿藥

Diuretics

第86頁,共116頁，2024年2月25日，星期天

大多數(shù)利尿藥可影響對原尿中Na+、Cl-等電解質(zhì)和水的重吸收，增加腎臟對尿的排泄速度，減少血容量，達到抗高血壓的治療目的。利尿藥通過使患者排出過多的體液，消除水腫，用于治療慢性充血性心衰并發(fā)的水腫、急性肺水腫、腦水腫等疾病。第87頁,共116頁，2024年2月25日，星期天根據(jù)利尿藥的作用部位和作用機制，可將其分為四大類：（1）碳酸酐酶抑制劑；（2）Na＋-Cl－協(xié)轉(zhuǎn)運抑制劑；（3）Na+-K+-2Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運抑制劑；（4）鹽皮質(zhì)激素受體阻斷藥。

第88頁,共116頁，2024年2月25日，星期天1、碳酸酐酶抑制劑

碳酸酐酶是體內(nèi)廣泛存在的酶，主要作用是催化二氧化碳和水結(jié)合生成碳酸，碳酸可迅速解離為H+和HCO3-，在腎小管中H+可與Na+交換，使Na+被吸收。

碳酸酐酶被抑制時，碳酸形成減少，腎小管內(nèi)H+減少，結(jié)果使Na+、HCO3-的重吸收減少，Na+的排出量增加，尿液增加，同時由于HCO3-的排出，使尿液的pH值升高。第89頁,共116頁，2024年2月25日，星期天

對磺胺進行結(jié)構(gòu)改造的結(jié)果，發(fā)展了以乙酰唑胺（Acetazolamide）為代表的一類碳酸酐酶抑制劑。碳酸酐酶抑制劑長期使用后，尿液堿化，體液酸性增加，會造成酸中毒，此時將失去利尿作用，產(chǎn)生耐藥性。

目前在臨床上已較少作為利尿藥使用，主要用于青光眼的治療。

第90頁,共116頁，2024年2月25日，星期天乙酰唑胺（Acetazolamide）

化學(xué)名為：N-[5-(乙酰氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙磺酰胺。第91頁,共116頁，2024年2月25日，星期天

為非典型的磺胺衍生物，其磺酰胺基的氫離子可以解離，故呈弱酸性，pK

a為7.2?？尚纬赦c鹽，并能與重金屬鹽形成沉淀。臨床用于治療青光眼、腦水腫，與汞劑合用治療心衰性水腫，口服作用時間可達8~12小時。第92頁,共116頁，2024年2月25日，星期天2、Na＋-Cl－協(xié)轉(zhuǎn)運抑制劑

Na＋-Cl－

ContransportInhibitors

在研究苯磺酰胺類化合物的利尿作用中，發(fā)現(xiàn)在苯磺酰胺的間位再引入一個磺酰胺基后，其排Na+和Cl-的作用顯著增強，在苯核上引入氯原子和氨基，利尿活性增加，氨基被脂肪酸?；?，使得利尿活性進一步增強，

當以甲酸?；瘯r，意外地得到了一個環(huán)狀的l,2,4-苯并噻二嗪類的化合物氯噻嗪（Chlorothiazide）。第93頁,共116頁，2024年2月25日，星期天氫氯噻嗪Hydrochlorothiazide化學(xué)名為6-氯-3,4-二氫-2H-l,2,4-苯駢噻二嗪-7-磺酰胺-1,l-二氧化物。又名雙氫克尿塞。

第94頁,共116頁，2024年2月25日，星期天

本品由于分子中含兩個磺酰氨基，故具有弱酸性，pKa為7.0和9.2，2位氮上的氫酸性較強。本品為利尿藥，能抑制腎小管對Na+、Cl-離子的重吸收，促進腎臟對NaCl的排泄；降壓作用溫和，常與其他降壓藥合用以增強降壓效果。第95頁,共116頁，2024年2月25日，星期天

本品口服吸收良好，2小時起效，4小時后作用最強，生物利用度約為65%，在體內(nèi)不經(jīng)代謝降解，以原形排泄。臨床上用于治療多種類型的水腫及高血壓癥。第96頁,共116頁，2024年2月25日，星期天氫氯噻嗪的合成

以間氯苯胺（I）為原料，在三氯化磷催化下與氯磺酸反應(yīng)生成雙磺酰氯衍生物（II），（II）氨化后得3-氯-4,6-雙磺酰胺苯胺（III），（III）與甲醛縮合直接得氫氯噻嗪（IV）。

第97頁,共116頁，2024年2月25日，星期天氫氯噻嗪的合成第98頁,共116頁，2024年2月25日，星期天氫氯噻嗪在堿性溶液中易發(fā)生水解，生成3-氯-4,6-雙磺酰胺苯胺和苯甲醛。

第99頁,共116頁，2024年2月25日，星期天3、Na＋-K＋-2Cl－協(xié)轉(zhuǎn)運抑制劑

Na＋-K＋-Cl－

ContransportInhibitors

結(jié)構(gòu)中都含有苯磺酰氨基，是從磺胺類碳酸酐酶抑制劑衍生得到的，作用機制是抑制髓袢升支皮質(zhì)、髓質(zhì)部Na+、K+、2Cl-的共同轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，從而發(fā)揮強大的利尿作用。如：氯噻酮(Chlorthalidone)、呋塞米(Furosemide)、布美他尼(Bumetanide)等。第100頁,共116頁，2024年2月25日，星期天氯噻酮（Chlorthalidone）

化學(xué)名為3-(4-氯-3-磺酰胺苯基)-3-羥基-1-羥基異吲哚滿。第101頁,共116頁，2024年2月25日，星期天

結(jié)構(gòu)與噻嗪類利尿藥相似，為臨床應(yīng)用最廣的利尿降壓藥，具有長效作用。只需日服一次?？诜站徛也煌耆?，因為與紅細胞緊密結(jié)合，半衰期可達35~50小時。

氯噻酮能增加Na+、Cl-的排泄，在較大劑量時可增加K+和HCO3-的排出量，故長期應(yīng)用易造成缺鉀，應(yīng)適當補鉀。第102頁,共116頁，2024年2月25日，星期天呋塞米（Furosemide）

化學(xué)名為2-[(2-呋喃甲基)氨基]-5-(氨磺?；?-4-氯苯甲酸。又名速尿、利尿磺胺。

第103頁,共116頁，2024年2月25日，星期天pKa為3.9，可溶于堿性溶液。將其溶于氫氧化鈉和氯化鈉的水溶液可制得注射劑，pH為8.0~9.3。本品的鈉鹽水溶液不穩(wěn)定，易發(fā)生水解，分解產(chǎn)物為2-氨基-4-氯-5-氨磺?；郊姿岷瓦秽姿帷５?04頁,共116頁，2024年2月25日，星期天第105頁,共116頁，2