狼瘡性腎炎診治進展

關于狼瘡性腎炎診治進展概述SLE是一類臨床表現多系統(tǒng)、多器官損傷及血清中存在一種或多種自身抗體尤其抗ds-DNA抗體為特征的彌漫性結締組織病。腎臟損害最常見(LN)。LN是我國最常見的繼發(fā)性腎炎。LN患者經過5—20年緩慢進展至腎功能不全，在我國約占終末期腎病的1－3％。第2頁,共81頁，2024年2月25日，星期天概述SLE患者60一80％的可有腎臟受累的臨床表現，光鏡檢查SLE患者的腎臟累及率高達90％，若加以免疫熒光和電鏡檢查，則高達100％?？衫奂澳I小球，腎小管，腎血管。LN是SLE死亡的主要原因。LN臨床表現復雜，病理改變多樣，易轉型，治療應分別對待。狼瘡性腎炎和重癥Ⅳ型狼瘡性腎炎的五年存活率已由20世紀六十年代的44%和17%，分別提高到今天的82%和80%。第3頁,共81頁，2024年2月25日，星期天如何提高對LN的早期診斷能力？如何使LN的治療更加個體化？如何在有效地控制LN活動性病變后獲得持續(xù)性緩解？怎樣合理使用免疫抑制劑，在最大限度地發(fā)揮其療效的同時又使副作用降至最低？對于一些難治性病例，是否還有更有效的治療方案可供選擇？在狼瘡性腎炎治療中，臨床醫(yī)生仍面臨許多急需解決的問題：第4頁,共81頁，2024年2月25日，星期天提綱診斷思維和程序治療原則和方案新型免疫制劑的臨床應用第5頁,共81頁，2024年2月25日，星期天鑒別診斷LN診斷思維和程序腎臟表現腎外表現實驗室檢查病理類型LN病情判斷腎功能診斷合并癥第6頁,共81頁，2024年2月25日，星期天腎臟表現單純尿檢異常：即臨床上僅表現為蛋白尿和鏡下血尿，腎功能正常。腎臟病理改變較輕。急性腎炎綜合征或急進性腎炎綜合征：此類患者的腎臟表現通常為彌漫增殖性改變且伴有明顯的狼瘡活動性變化，臨床應予重視。腎病綜合征：表現為大量蛋白尿及明顯的浮腫，通常是膜性腎病或彌漫增殖性改變。慢性腎功能不全：在狼瘡性腎炎的晚期，患者常表現為尿毒癥。既往活動性系統(tǒng)性紅斑狼瘡的表現往往趨于靜止，如抗體效價降低，狼瘡的癥狀改善，臨床上?？赡芎鲆暲钳彽拇嬖?。腎臟表現第7頁,共81頁，2024年2月25日，星期天關節(jié)炎或關節(jié)痛；皮疹，如蝶形紅斑、盤狀紅斑、指趾末斷充血疹、類似藥疹的全身性充血性皮疹；貧血、白細胞減少及血小板減少；多漿膜炎，如原因不明胸膜炎、心包炎及腹水征；年輕女性患者或孕齡婦女出現持續(xù)性蛋白尿等；原因不明的發(fā)熱；脫發(fā)、乏力；血清補體水平降低。腎外表現第8頁,共81頁，2024年2月25日，星期天是診斷狼瘡性腎炎

的重要措施（特點）指導臨床治療判斷預后腎臟病理第9頁,共81頁，2024年2月25日，星期天2002年國際腎臟病協會

(InternationalSociety0fNephrology，ISN)和腎臟病理學會(RenalPathologySociety，RPS)聯合在美國紐約Columbia大學討論并修訂了WHO狼瘡腎炎的病理學分類，有腎臟病理學家、腎臟病學家和風濕病學家共23人參加會議，于2004初公布了新方案，這是迄今為止最新和最具權威的有關狼瘡腎炎的病理學分類系統(tǒng)。狼瘡性腎炎的病理組織學分類（ISN/RPS2003）第10頁,共81頁，2024年2月25日，星期天狼瘡性腎炎的病理組織學分類

（ISN/RPS2003）

新分類方案是在歷次WHO分類(特別是1982年分類)基礎上改進而來，特別強調了與臨床的結合，對臨床判斷預后和治療提供依據，并為療效和預后的評價提供可共同應用的病理性分類信息。第11頁,共81頁，2024年2月25日，星期天I型輕微病變性狼瘡性腎炎II型系膜增殖性狼瘡性腎炎III型局灶性狼瘡性腎炎III（A）：活動性病變—局灶增殖性LNIII（A/C）：活動和慢性化病變—局灶增殖和硬化性LNIII（C）：慢性非活動性病變—局灶硬化性LNIV型彌漫性狼瘡性腎炎IV-S（A）IV-G（A）IV-S（A/C）Ⅴ型膜性狼瘡性腎炎Ⅵ型

終末硬化性狼瘡性腎炎(Weening,JJ,etal.KidneyInt2004;65:521-530)狼瘡性腎炎的病理組織學分類（ISN/RPS2003）IV-G（A/C）IV-S（C）IV-G（C）第12頁,共81頁，2024年2月25日，星期天I型輕微病變性狼瘡性腎炎

光鏡下腎小球正常第13頁,共81頁，2024年2月25日，星期天I型輕微病變性狼瘡性腎炎

免疫熒光可見系膜區(qū)沉積物第14頁,共81頁，2024年2月25日，星期天II型系膜增殖性狼瘡性腎炎

光鏡下不同程度系膜細胞及基質增殖，伴系膜區(qū)沉積物，光鏡下無上皮下沉積物，第15頁,共81頁，2024年2月25日，星期天II型系膜增殖性狼瘡性腎炎

免疫熒光及電鏡下可見少量孤立性上皮側或內皮下沉積物

第16頁,共81頁，2024年2月25日，星期天累及＜50%的腎小球，病變可表現為活動性或非活動性，病變呈局灶、節(jié)段性或球性分布，毛細血管內或毛細血管外增殖性病變均可出現，伴節(jié)段內皮下沉積物，伴或不伴系膜增殖性病變。III型局灶性狼瘡性腎炎第17頁,共81頁，2024年2月25日，星期天III型局灶性狼瘡性腎炎第18頁,共81頁，2024年2月25日，星期天III型局灶性狼瘡性腎炎累及＜50%的腎小球，病變可表現為活動性或非活動性，病變呈局灶、節(jié)段性或球性分布，毛細血管內或毛細血管外增殖性病變均可出現，伴節(jié)段內皮下沉積物，伴或不伴系膜增殖性病變。

III（A）：活動性病變—局灶增殖性LNIII（A/C）：活動和慢性化病變—局灶增殖和硬化性LNIII（C）：慢性非活動性病變—局灶硬化性LNIII型局灶性狼瘡性腎炎第19頁,共81頁，2024年2月25日，星期天累及≥50%的腎小球

病變可表現為活動性或非活動性，病變呈節(jié)段性或球性分布

毛細血管內或毛細血管外增殖性病變均可出現，伴彌漫內皮下沉積物。

伴或不伴系膜增殖性病變。IV型彌漫性狼瘡性腎炎

第20頁,共81頁，2024年2月25日，星期天IV型彌漫性狼瘡性腎炎

第21頁,共81頁，2024年2月25日，星期天根據活動性和硬化性病變又分為多個亞型IV-S（A）：活動性病變—彌漫節(jié)段增殖性LNIV-G（A）：活動性病變—彌漫球性增殖性LNIV-S（A/C）：活動和慢性化病變并存—彌漫節(jié)段增殖和硬化性LNIV-G（A/C）：活動和慢性化病變并存—彌漫球性增殖和硬化性LNIV-S（C）：慢性非活動性病變伴疤痕形成—彌漫節(jié)段硬化性LNIV-G（C）：慢性非活動性病變伴疤痕形成—彌漫球性硬化性LNIV型彌漫性狼瘡性腎炎第22頁,共81頁，2024年2月25日，星期天Ⅴ型膜性狼瘡性腎炎

光鏡、免疫熒光和電鏡下可見球性或節(jié)段上皮側免疫復合物沉積，伴或不伴系膜病變。第23頁,共81頁，2024年2月25日，星期天免疫熒光電鏡Ⅴ型膜性狼瘡性腎炎

第24頁,共81頁，2024年2月25日，星期天根據是否合并Ⅲ型或Ⅳ型病變，可再分為：Ⅴ型合并Ⅲ型Ⅴ型合并Ⅳ型Ⅴ型伴終末硬化性病變

Ⅴ型膜性狼瘡性腎炎

第25頁,共81頁，2024年2月25日，星期天Ⅵ型終末硬化性狼瘡性腎炎終末硬化性狼瘡性腎炎（球性硬化≥90%）

第26頁,共81頁，2024年2月25日，星期天Ⅵ型終末硬化性狼瘡性腎炎第27頁,共81頁，2024年2月25日，星期天

活動性病變：腎間質水腫，單個核細胞浸潤。

量化：1：≤25％，

2：25－50％，

3：＞50％，≥75％

慢性病變：腎小管萎縮，腎間質纖維化。

量化：同上關于LN的腎小管間質病變第28頁,共81頁，2024年2月25日，星期天關于LN的腎小管間質病變第29頁,共81頁，2024年2月25日，星期天關于LN的腎小管間質病變第30頁,共81頁，2024年2月25日，星期天關于LN的腎小管間質病變C1qIgG第31頁,共81頁，2024年2月25日，星期天關于LN的腎小管間質病變第32頁,共81頁，2024年2月25日，星期天活動性病變：血管壁纖維素樣壞死。

量化：1：≤25％，

2：25－50％，

3：＞50％，≥75％慢性病變：血管壁增厚。

量化：同上關于LN的腎血管病第33頁,共81頁，2024年2月25日，星期天關于LN的腎血管病第34頁,共81頁，2024年2月25日，星期天關于LN的腎血管病第35頁,共81頁，2024年2月25日，星期天關于LN的腎血管病第36頁,共81頁，2024年2月25日，星期天關于LN的腎血管病IgGIgG第37頁,共81頁，2024年2月25日，星期天狼瘡性腎炎的活動性病變和非活動性病變

活動性病變非活動性病變嚴重的細胞增生1－3GBM增厚毛細血管壞死(1－3)×2

腎小球硬化1－3中性粒細胞浸潤1－3球囊粘連1－3核碎1－3纖維新月體1－3蘇木素小體1－3GBM內皮下ED白金耳形成1－3系膜區(qū)ED微血栓形成1－3腎間質纖維化1－3細胞性新月體（1－3）×2

血管硬化1－3GBM內皮下帶狀ED腎間質單個核細胞浸潤1－3血管纖維素樣壞死（1－3）×2第38頁,共81頁，2024年2月25日，星期天嚴重的細胞增生第39頁,共81頁，2024年2月25日，星期天毛細血管壞死第40頁,共81頁，2024年2月25日，星期天中性粒細胞浸潤第41頁,共81頁，2024年2月25日，星期天蘇木素小體第42頁,共81頁，2024年2月25日，星期天白金耳形成第43頁,共81頁，2024年2月25日，星期天微血栓形成第44頁,共81頁，2024年2月25日，星期天GBM內皮下帶狀ED第45頁,共81頁，2024年2月25日，星期天腎間質單個核細胞浸潤第46頁,共81頁，2024年2月25日，星期天血管纖維素樣壞死第47頁,共81頁，2024年2月25日，星期天理解和運用新分類應注意的問題狼瘡腎炎是臨床和病理的綜合診斷狼瘡腎炎病理診斷包括光鏡、免疫熒光和電鏡檢查。光鏡檢查時，要注意對腎小管、腎間質和腎血管的病變進行描述。對于各種病變要注意其總體分布，并進行半定量描述(相應的百分比)。所涉及的病理學術語的定義：第48頁,共81頁，2024年2月25日，星期天所涉及的病理學術語的定義彌漫性病變(diffuse)：病變累及50％腎小球。局灶性病變(focal)：病變僅累及≤50％腎小球。球性病變(global)：病變累及一個腎小球的大部分毛細血管袢(>50％)。節(jié)段性病變(segmental)：病變僅累及一個腎小球的少部分毛細血管袢(≤50％)。系膜細胞增生(mesangialhypercellularity)：3μm切片中，一個系膜區(qū)超過3個細胞。毛細血管內增生(endocapillaryproliferation)：腎小球毛細血管內皮細胞和系膜細胞增生，單個核細胞浸潤，導致毛細血管腔狹窄。第49頁,共81頁，2024年2月25日，星期天毛細血管外增生或細胞性新月體(extracapillaryproliferationorcellularcrescent)核碎裂(karyorrhexis)玻璃樣血栓(hyalinethrombi)病變腎小球的比例(proportionofinvolvedglomeruli)：但應除外缺血性硬化?；顒有圆∽?activelesions)

慢性病變(chroniclesions)所涉及的病理學術語的定義第50頁,共81頁，2024年2月25日，星期天隱匿性紅斑狼瘡：無癥狀性蛋白尿或腎病綜合征為首發(fā)癥狀（膜性狼瘡性腎炎）亞臨床型狼瘡性腎炎：SLE診斷明確，但臨床上尚未出現任何腎臟病的癥狀（早期LN）懷疑SLE或結締組織?。褐?、青年女性患者，有腎臟損害的臨床表現，同時有其他系統(tǒng)的病變（一箭雙雕）。LN合并其他少見情況：ANCA相關的小血管炎，微小病變。腎活檢在LN診斷中的作用（經驗）第51頁,共81頁，2024年2月25日，星期天確定病理類型：LN的臨床表現譜很廣，臨床類型和病理分型并非完全平行。確定腎臟病理改變活動性和慢性化程度：了解病情確定病情復發(fā)或病理轉型：LN的病理轉化率可達10~45％。LN的腎臟病理特征除了多樣化還表現為多變化，多變化體現在SLE病人的腎臟病理在不同時期，由于病情的發(fā)展和或治療的關系造成病理類型改變。轉型可由較嚴重的類型向較輕的類型轉變，在積極充分治療之后，IV型可向II、III型轉變，而病變加重時II、III型可向IV型，V型可向IV型轉變，或者均向VI型轉變。腎活檢在了解LN預后、確定治療方案中的作用第52頁,共81頁，2024年2月25日，星期天急需腎活檢病理結果（SLE?ARF)臨床必要（分型，轉型？）臨床需要，但必須慎重(CRF）可以擇期完成（重/輕）臨床把握SLE患者腎活檢的緩與急（經驗）第53頁,共81頁，2024年2月25日，星期天類風濕性關節(jié)炎與SLE相似，也是一種彌漫性結締組織病并可累及腎臟。未分類結締組織病(undiferentiatedconnectivetissuedisease．UCTD)。對這類患者應長期隨訪確定疾病的演變過程。原發(fā)性腎小球腎炎少數LN早期可僅有腎臟損害無其他系統(tǒng)受累表現，血清自身抗體也可陰性而誤診為原發(fā)性腎炎，尤其多見于“膜性腎病”，少數為“膜增生性腎炎”。對這類青年女性腎病患者應作全面檢查，定期監(jiān)測自身抗體、補體。對“膜性腎病”患者可作腎小球IgG亞型染色有助于鑒別V型LN。鑒別診斷第54頁,共81頁，2024年2月25日，星期天LN患者必須明確腎臟病變類型，對病變的活動指數(activeindex，AI)和慢性指數(chronicindex，CI)進行半定量評分。LN患者應作全面檢查，評估全身各臟器和組織的損害情況，包括漿膜(胸膜炎、心包炎、腹膜炎)、肺部(肺炎、肺出血、肺動脈高壓)，神經精神系統(tǒng)(狼瘡性腦病、狼瘡性脊髓炎)，血液系統(tǒng)(溶血性貧血、血小板減少、白細胞減少、抗磷脂抗體綜合征)、心臟、肌肉關節(jié)(關節(jié)炎，肌炎)、月經等。同時應評估并發(fā)癥。計算SLE的臨床活動性指數(SLE—DAI)病情判斷第55頁,共81頁，2024年2月25日，星期天我國對CRF的分期美國對CKD的分期GFR(ml/min)分期描述GFR(ml/min/1.73m2)分期描述（分期）≥90GFR正?；蛟黾?1)50~80代償期60~89GFR輕度降低(2)25~50失代償期30~59GFR中度降低(3)10~25腎衰竭期15~29GFR嚴重降低(4)＜10尿毒癥期＜15或透析腎衰竭(5)腎功判斷第56頁,共81頁，2024年2月25日，星期天完整的LN診斷格式舉例：腎病綜合征，繼發(fā)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡(累及腎臟、血液系統(tǒng))

狼瘡性腎炎ⅣS(A／C)(AI12，CI2)

慢性腎臟疾病(CKD)2期第57頁,共81頁，2024年2月25日，星期天提綱診斷思維和程序治療原則和方案新型免疫制劑的臨床應用第58頁,共81頁，2024年2月25日，星期天治療目的：及時緩解威脅生命的嚴重并發(fā)癥，保護重要臟器的功能，防止復發(fā)和不良轉歸。治療原則：根據病理類型，結合腎外SLE受累臟器及其病變活動程度選擇不同的治療方法。治療的策略：分型、分期、聯合及長期治療。分為誘導緩解和維持鞏固兩個階段，盡可能地減少由免疫抑制劑帶來的副作用。重復腎活檢及時調整治療方案，可以提高療效。防治慢性腎纖維化：腎保護治療，長期隨訪。治療共識第59頁,共81頁，2024年2月25日，星期天腎小球腎炎的歷史演變過程Reno-Protection阻斷RAS ACEI，ARB減輕尿蛋白 <1g/24h?降血脂 他汀類降血壓 鈣拮抗劑，利尿劑阻斷TGF?

?調整鈣磷代謝 活性維生素D3對癥治療免疫抑制治療腎保護治療第60頁,共81頁，2024年2月25日，星期天提倡個體化的治療方案以腎活檢病理分型為主要治療依據，分期治療。需要定期評價治療效果，必要時重復腎活檢。單一激素可能效果并不完全滿意，必要時應沖擊治療或加用其他免疫抑制劑。治療方案第61頁,共81頁，2024年2月25日，星期天免疫抑制劑強的松羥氯喹硫唑嘌呤（AZA）環(huán)磷酰胺（CTX）環(huán)孢素A霉酚酸酯（MMF）雷帕霉素第62頁,共81頁，2024年2月25日，星期天I型、II型小劑量激素治療?？山o予潑尼松每日0．5mg／kg口服，治療以控制SLE的腎外癥狀為主。若有嚴重腎外癥狀可根據腎外癥狀程度決定激素應用劑量及是否需聯合應用其它免疫抑制劑。第63頁,共81頁，2024年2月25日，星期天III型（局灶增殖性）潑尼松每日1mg／kg或甲潑尼龍0．8mg／kg口服，4～8周后緩慢減量。每日潑尼松10mg或甲潑尼龍8mg維持。如對激素抵抗，加用免疫抑制劑。第64頁,共81頁，2024年2月25日，星期天IV型（彌漫性增殖性）潑尼松lmg／kg／d或甲潑尼龍0．8mg／kg／d，需要聯合使用免疫抑制劑如CTX、硫唑嘌呤、霉酚酸酯或環(huán)胞素A。有以下情況適合甲基強的松龍(MP)靜脈沖擊治療(IV--MP)：甲基強的松龍靜脈沖擊療法。0.5-1g×3天：臨床類型為RPGN、急性腎炎綜合征(尤其有肉眼血尿)；腎活檢顯示腎小球有大量細胞浸潤及免疫復合物沉積、伴細胞性新月體、袢壞死；嚴重血細胞減少(系統(tǒng)性紅斑狼瘡所致)、心肌炎、心包炎、狼瘡性肺炎、肺出血(需排除感染)、狼瘡性腦病、狼瘡危象及嚴重皮損。同時需聯合應用CTX沖擊或MMF。第65頁,共81頁，2024年2月25日，星期天MMF方案（一）(1)適應證(a)所有活動性Ⅳ型LN；(b)合并糖尿病、股骨頭壞死和肝功能損害等不適合激素及其他細胞毒藥物者；(c)已經使用其他治療無效或反復發(fā)作者。(2)誘導期用藥方案

MMF用法：起始治療劑量2．0g／d連續(xù)應用6m后減量至1．5g／d，6～12m后減至1．0g／d，再應用6～12m。注意：在WBC>3000、CD4T細胞>200／td、無感染時才可開始MMF治療。第66頁,共81頁，2024年2月25日，星期天MMF方案（二）激素用法：劑量因人而異。具體用法：MP0．5g靜脈滴注，每日一次，連用3d(根據病情需要可追加一療程)，然后口服強的松2O～30mg／d，并逐步減量至1O～15mg／d。如有股骨頭壞死或糖尿病，不用激素沖擊治療。第67頁,共81頁，2024年2月25日，星期天MMF方案（三）維持期用藥方案：病情穩(wěn)定后需要長期維持療。首選小劑量強的松(或強的松龍)10～15mg／d及雷公藤多甙(TW，60mg／d)，或采用強的松與硫唑嘌呤(Aza)合用。Aza劑量25～50mg／d，不得超過50mg／d。用藥注意事項：聯合用藥應采用小劑量，注意毒副作用；作用機制屬同類的藥物不能合用[如MMF與Aza、Aza與環(huán)磷酰胺(CTX)]；盡早給予血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)或聯合血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)。如果LN經腎活檢證實再次活動，可重新采用MMF誘導方案。第68頁,共81頁，2024年2月25日，星期天MP與CTX雙沖擊療法適應證：（略）禁忌證：感染、WBC<3000、CD4T細胞<200、肝酶(SGPT，SGOT)升高。誘導期方案：激素用法同MMF方案。

CTX用法：1．0g靜脈滴注，每月一次，連續(xù)使用6個月，以后改為每3個月靜脈滴注一次(總劑量≯9．0g)。。維持期用藥同MMF方案。第69頁,共81頁，2024年2月25日，星期天V型（膜性）潑尼松lmg／kg／d或甲潑尼龍0.8mg／kg／d，4～6周后緩慢減量。每日潑尼松10mg或甲潑尼龍8mg左右維持。療效不佳時應加用免疫抑制劑如環(huán)孢霉素或FK506。此型一般不主張大劑量甲基潑尼松龍沖擊療法。第70頁,共81頁，2024年2月25日，星期天VI型（腎小球硬化型）終末期LN一般不用潑尼松治療如有LN以外的SLE活動，可用使用糖皮質激素或聯合免疫抑制劑治療。第71頁,共81頁，2024年2月25日，星期天特殊問題的處理感染無菌性骨壞死心血管并發(fā)癥第72頁,共81頁，2024年2月25日，星期天提綱診斷思維和程序治療原則和方案新型免疫制劑的臨床應用第73頁,共81頁，2024年2月25日，星期天狼瘡性腎炎治療的新進展免疫抑制劑的序貫療法新型免疫抑制劑的應用

霉酚酸酯（MMF）普樂可復（FK506）血漿置換干細胞移植淋巴細胞共刺激分子的抑制劑（抗-CD154抗體，CTLA4-Ig抑制劑）補體活性成份抑制劑（抗-C5b抗體）基因治療利妥昔單抗（抗CD20單抗）？靶向B細胞療法第74頁,共81頁，2024年2月25日，星期天嗎替麥考酚酯（MMF，驍