（審）補(bǔ)體學(xué)院-【PNH疾病診治進(jìn)展】-025352

PNH疾病診治進(jìn)展審批碼IPT0012481-37251，有效期至2024-11-09，資料過(guò)期，視同作廢披露聲明該講課內(nèi)容屬講者個(gè)人觀點(diǎn)，不代表諾華中國(guó)的任何立場(chǎng)作為科學(xué)交流的一部分，諾華提供最新的科學(xué)信息。這些科學(xué)信息可能包括尚未確定有效性和安全性的化合物/藥物的研究數(shù)據(jù)/信息。本內(nèi)容中的信息并非為了促進(jìn)或以其他方式商業(yè)化（直接或間接）諾華產(chǎn)品非適應(yīng)癥使用或未獲批使用。目錄發(fā)病機(jī)制及臨床表現(xiàn)疾病篩查與診斷治療現(xiàn)狀及未滿足需求補(bǔ)體新時(shí)代的展望目錄發(fā)病機(jī)制及臨床表現(xiàn)疾病篩查與診斷治療現(xiàn)狀及未滿足需求補(bǔ)體新時(shí)代的展望陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH,Paroxysmalnocturnalhemoglobinuria）是一種慢性、進(jìn)展性、危及生命的罕見疾病1,2PNH的全球發(fā)病率約為1–2/百萬(wàn)1,2亞洲國(guó)家的發(fā)病率高于西方國(guó)家3-5PNH屬于我國(guó)《第一批罕見病目錄》6，尚無(wú)流行病學(xué)數(shù)據(jù)，估計(jì)總的發(fā)病率在1/10萬(wàn)左右7中位發(fā)病年齡約36歲8PNH在各個(gè)年齡組中均可發(fā)病，常見于成人青壯年，兒童中罕見2再生障礙性貧血是PNH的危險(xiǎn)因素9約15–25%的再生障礙性貧血患者會(huì)發(fā)生臨床PNH9Can?adoRD,etal.HematolTransfusCellTher.2020;S2531-1379(20)30079-1.HillA,etal.NatRevDisPrimers.2017;3:17028.KorkamaE-Setal.EHALearningCenter.KjellanderC.2018;214791;PF314.MoradoMetal.ClinCytom.2017;92:361-370.PNHRegistry(2013)PNHNationalService-LeedsandLondon/zhengce/zhengceku/2018-12/31/content_5435167.htm衛(wèi)健委罕見病診療指南2019年版SchrezenmeierH,etal.AnnHematol.2020;99(7):1505-1514.SchubertJ,RothA.EurJHaematol.2015;94(6):464-473.PNH是由PIG-A基因的體細(xì)胞突變導(dǎo)致的克隆性疾病1,2細(xì)胞膜GPI錨鏈蛋白(比如CD55,CD59)GPI錨細(xì)胞表面的許多蛋白（即GPI錨鏈蛋白，包括補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白CD55、CD59）依靠GPI錨而連接在細(xì)胞膜上3,4

PIG-A基因是GPI錨的合成步驟所必須的基因4,5在PNH中，造血干細(xì)胞的PIG-A基因發(fā)生體細(xì)胞突變，增殖分化為GPI錨鏈蛋白CD55、CD59缺失的血細(xì)胞1帶有PIG-A體細(xì)胞突變的造血干細(xì)胞可克隆性擴(kuò)增，產(chǎn)生許多受累的外周血細(xì)胞1GPI錨連蛋白CD55和CD59缺陷，導(dǎo)致缺乏有效的補(bǔ)體抑制，使受累的紅細(xì)胞易受補(bǔ)體介導(dǎo)的溶血的影響2多能HSC祖細(xì)胞前體細(xì)胞髓系淋系成熟外周血細(xì)胞體細(xì)胞突變1.HillAetal.NatRevDisPrimers2017;3:17028;2.RhoH,WellsRA.EurMedJ2018;3:108–15;3.BrodskyR.Paroxysmalnocturnalhemoglobinuria.InBenzEJretal(eds).Anemia:Pathophysiology,DiagnosisandManagement.Cambridge:CambridgeUniversityPress;2017:137–42;4.PuJJ,BrodskyRA.ClinTranslSci2011;4:219–24;5.KellyRetal.TherClinRiskManag2009;5:911–21補(bǔ)體通路概覽旁路途徑經(jīng)典途徑凝集素途徑觸發(fā)因素抗原-抗體復(fù)合物或C1q與病原體表面直接結(jié)合MBL與細(xì)菌或病毒上含甘露糖的碳水化合物結(jié)合MBL:

mannan-bindinglectin，甘露聚糖結(jié)合凝集素；MAC:膜攻擊復(fù)合物C3自發(fā)水解激活→持續(xù)活性擴(kuò)增放大經(jīng)典途徑和凝集素途徑參與成分C1q，C2，C4等MBL，C2，C4等B因子，D因子，C3FactorB&DC3轉(zhuǎn)化酶C5轉(zhuǎn)化酶C5轉(zhuǎn)化酶C3轉(zhuǎn)化酶

C3C3aC3bC5C5bC5aMACC6,C7,C8,C9n遠(yuǎn)端通路近端通路炎性細(xì)胞募集產(chǎn)生效應(yīng)C3b依賴性調(diào)理作用介導(dǎo)的吞噬清除細(xì)胞裂解1.JanewayCAJretal.InnateImmunityIn:JanewayCAJretal.eds.Immunobiology9thed.;2.BrodskyRA.Blood2014;124:2804–11;

3.MerleNSetal.FrontImmunol2015;6:262;4.SchubartAetal.PNAS2019;116:7926–31

MBL:

mannan-bindinglectin，甘露聚糖結(jié)合凝集素；MAC:膜攻擊復(fù)合物1.BrodskyRA.Blood2014;124:2804–11;2.HillAetal.NatRevDisPrimers2017;3:17028;3.Ruiz-ArguellesA,LlorenteL.AutoimmunRev2007;6:155–61;4.MerleNSetal.FrontImmunol2015;6:262旁路途徑經(jīng)典途徑凝集素途徑健康紅細(xì)胞中，CD55和CD59可防止補(bǔ)體介導(dǎo)的溶血CD55：減少C3裂解，從而減少C3a、C3b形成（C3b依賴性調(diào)理作用介導(dǎo)的吞噬清除）CD59：減少M(fèi)AC形成（細(xì)胞裂解）FactorB&DC3轉(zhuǎn)化酶C5轉(zhuǎn)化酶C5轉(zhuǎn)化酶C3轉(zhuǎn)化酶

C3C3aC3bC5C5bC5aMACC6,C7,C8,C9n末端通路近端通路C3b依賴性調(diào)理作用介導(dǎo)的吞噬清除細(xì)胞裂解CD55CD55CD59健康情況下CD55和CD59的作用炎性細(xì)胞募集

1.BrodskyRA.Blood2014;124:2804–11;2.HillAetal.NatRevDisPrimers2017;3:17028;3.Ruiz-ArguellesA,LlorenteL.AutoimmunRev2007;6:155–61;4.MerleNSetal.FrontImmunol2015;6:262旁路途徑經(jīng)典途徑凝集素途徑FactorB&DC3轉(zhuǎn)化酶C5轉(zhuǎn)化酶C5轉(zhuǎn)化酶C3轉(zhuǎn)化酶

C3C3aC3bC5C5bC5aMACC6,C7,C8,C9n末端通路近端通路炎性細(xì)胞募集C3b依賴性調(diào)理作用介導(dǎo)的吞噬清除細(xì)胞裂解CD55CD55CD59PNH患者的紅細(xì)胞中CD55、CD59缺陷→補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)→MAC形成→血管內(nèi)溶血（IVH）CD55缺陷→C3b介導(dǎo)的調(diào)理作用→紅細(xì)胞在脾和肝被吞噬→血管外溶血（EVH）MBL:

mannan-bindinglectin，甘露聚糖結(jié)合凝集素；MAC:膜攻擊復(fù)合物血管外溶血血管內(nèi)溶血補(bǔ)體介導(dǎo)的溶血如何發(fā)生——血管內(nèi)和血管外溶血過(guò)度溶血會(huì)使血紅蛋白清除系統(tǒng)功能飽和并導(dǎo)致血漿中血紅蛋白和亞鐵血紅素的積累進(jìn)而介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的促炎，增殖，促氧化作用。NO的活性降低、生成減少、清除加速。NO耗竭導(dǎo)致鳥苷酸環(huán)化酶激活減少，后者是cGMP合成所需的酶。（cGMP水平降低會(huì)破壞平滑調(diào)節(jié)導(dǎo)致肌張力障礙，包括全身性和肺動(dòng)脈高壓，勃起功能障礙，吞咽困難和腹痛。）通過(guò)降低cGMP水平引起的NO的消耗也可導(dǎo)致血小板活化和聚集，促進(jìn)血栓形成。RotherRP,BellL,etal.JAMA.2005Apr6;293(13):1653-62..血管內(nèi)溶血的病理過(guò)程血紅蛋白被釋放到血漿中，被血紅蛋白清除劑觸珠蛋白結(jié)合，形成的觸珠蛋白-血紅蛋白復(fù)合物與巨噬細(xì)胞/單核細(xì)胞表面的CD163結(jié)合，引發(fā)復(fù)合物的內(nèi)吞作用和降解。血紅蛋白在氧化時(shí)會(huì)釋放血紅素鐵，血紅素鐵被血紅素結(jié)合蛋白結(jié)合并在肝臟被肝細(xì)胞降解。血紅蛋白清除系統(tǒng)NO通常由血管內(nèi)皮細(xì)胞中的L-精氨酸通過(guò)一氧化氮合酶產(chǎn)生，NO維持平滑肌松弛并抑制血小板活化和聚集，從而調(diào)節(jié)血管張力并促進(jìn)器官系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)。NO的生理功能IVH發(fā)生時(shí)

骨髓衰竭BMF的發(fā)生與PIG-A基因突變的下游效應(yīng)無(wú)關(guān)4血栓形成血栓形成是PNH的嚴(yán)重并發(fā)癥，也是死亡的主要原因1,4溶血血管內(nèi)溶血IVH→游離血紅蛋白釋放到血液中

→毒性作用：高凝狀態(tài)、循環(huán)NO降低引起的血管張力變化，腎損害血管外溶血EVH：PNH患者也會(huì)發(fā)生EVH，這是由于C3片段聚集在RBC表面，

“標(biāo)記”這些細(xì)胞導(dǎo)致其被吞噬破壞，即C3b介導(dǎo)的調(diào)理作用31.BrodskyRA.Blood2014;124:2804–11;2.PatriquinCJetal.EurJHaematol2019;102:36–52;3.Can?adoRDetal.HematolTransfusCellTher2020;S2531-1379(20)30079-1;4.HillAetal.NatRevDisPrimers2017;3:17028;5.NationalOrganizationforRareDisorders.Paroxysmalnocturnalhemoglobinuria.Availableat:/rare-diseases/paroxysmal-nocturnal-hemoglobinuria/(accessedMarch2022)PNH的臨床表現(xiàn)：溶血、血栓形成、骨髓衰竭目錄發(fā)病機(jī)制及臨床表現(xiàn)疾病篩查與診斷治療現(xiàn)狀及未滿足需求補(bǔ)體新時(shí)代的展望PNH患者癥狀各異、缺乏特異性，往往造成診斷延遲1.DuY,etal.Hematology.2022;27(1):113-121.2.SchrezenmeierH,eta.AnnHematol.2020;99(7):1505-14.3.HinzA,etal.ActaOncol.2014;53(7):958-65.4.MeyersGetal.Blood2017;110:3683.

5.

2.BektasM,etal.JManagCareSpecPharm.2020Dec;26(12-bSuppl):S8-S14.癥狀1負(fù)擔(dān)診斷延遲5疲乏血紅蛋白尿氣短蒼白頭痛腹痛勃起功能障礙背痛吞咽困難皮膚瘀傷黏膜出血生活質(zhì)量受損EORTCQLQ-C30QOL中位值58.3vs健康成人均值75.52,376%

因PNH疾病被迫調(diào)整日?；顒?dòng)417%因PNH而失業(yè)4<40%起病1年以內(nèi)

確診24%確診需要5年甚至更長(zhǎng)時(shí)間79%確診前咨詢過(guò)超過(guò)1位醫(yī)生38%確診前咨詢≥5位不同科室的醫(yī)生三大類患者應(yīng)該篩查PNH克隆1.SharmaVR.ClinAdvHematolOncol2013;11:2–8;2.BorowitzMJetal.CytometryBClinCytom2010;78:211–30;3.MoradoMetal.CytometryBClinCytom2017;92:361–70Coombs試驗(yàn)陰性的血管內(nèi)溶血，尤其是伴鐵缺乏時(shí)血紅蛋白尿再生障礙性貧血MDS無(wú)法解釋的血細(xì)胞減少動(dòng)脈或靜脈血栓形成（例如肝靜脈、腹內(nèi)靜脈、腦靜脈或真皮靜脈）PotentialPNH以下情況的溶血

不同尋常的血栓形成表現(xiàn)為骨髓衰竭綜合征的患者

PNH篩查陽(yáng)性的百分比319%v48%45%9%1.5%10%PNH的診斷條件臨床表現(xiàn)符合PNH

＋實(shí)驗(yàn)室檢查：Ham試驗(yàn)、糖水試驗(yàn)、蛇毒因子溶血試驗(yàn)、尿潛血（或尿含鐵血黃素）等項(xiàng)試驗(yàn)：①＞2項(xiàng)陽(yáng)性；②１項(xiàng)陽(yáng)性，且：a.結(jié)果可靠。b.有溶血的其他直接或間接證據(jù)，有肯定的血紅蛋白尿出現(xiàn)。c.能除外其他溶血；

Or流式細(xì)胞術(shù)：外周血中CD55或CD59陰性中性粒細(xì)胞或紅細(xì)胞＞10%中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)紅細(xì)胞疾?。ㄘ氀W(xué)組.陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)[J].中華血液學(xué)雜志,2013,34(3):276-279.流式細(xì)胞術(shù)是PNH的診斷金標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)LAER越來(lái)越多地用于檢測(cè)PNH白細(xì)胞（確診與監(jiān)測(cè)）16流式細(xì)胞術(shù)使用熒光標(biāo)記的抗GPI錨鏈蛋白（例如CD55和CD59）的單克隆抗體來(lái)檢測(cè)：1,2I型：CD55和CD59正常表達(dá)的細(xì)胞II型：CD55和CD59部分缺乏的PNH細(xì)胞III型：CD55和CD59完全缺乏的PNH細(xì)胞FiguresmodifiedfromBrodskyRA5

1.BorowitzMJetal.CytometryBClinCytom

2010;78:211–30;2.SahinFetal.AmJBloodRes2016;6:19–27;3.SutherlandDRetal.AmJClinPathol

2009;132:564–72;4.ManivannanPetal.IndianJHematolBloodTransfus

2019;36:526–34;5.BrodskyRA.Paroxysmalnocturnalhemoglobinuria.In:HoffmanRetal.(eds).Hematology:BasicPrinciplesandPractices.7thed.Philadelphia:Elsevier;2018:415–24;6.BabushokDV.HematologyAmSocHematolEducProgram2021;2021:143–52;7.ParkerCJ.HematologyAmSocHematolEducProgram2016;2016:208–16I型細(xì)胞膜CD55GPI錨抗CD55熒光色素I型細(xì)胞膜CD55GPI錨抗CD55FLAER氣溶素是一種細(xì)胞溶解性細(xì)菌毒素，直接與漿細(xì)胞膜中的GPI錨結(jié)合，導(dǎo)致正常細(xì)胞溶解。3–5FLAER是一種熒光標(biāo)記的氣溶素非活性變體，與GPI錨結(jié)合，但不溶解細(xì)胞3–5已經(jīng)開發(fā)了一種利用FLAER診斷PNH的方法，結(jié)合單克隆抗體評(píng)估白細(xì)胞克隆大小3–5與非FLAER的檢測(cè)相比，F(xiàn)LAER提高了PNH白細(xì)胞克隆檢測(cè)的靈敏度，但不能用于紅細(xì)胞3–6由于補(bǔ)體介導(dǎo)的溶血會(huì)選擇性破壞GPI缺陷的紅細(xì)胞，因此白細(xì)胞分析可以比紅細(xì)胞提供更多信息7目錄發(fā)病機(jī)制及臨床表現(xiàn)疾病篩查與診斷治療現(xiàn)狀及未滿足需求補(bǔ)體新時(shí)代的展望如果不治療，PNH的生存率會(huì)大大降低1自診斷后的中位生存期為10年。有效治療可及后，大多數(shù)PNH患者可達(dá)到“正?！钡念A(yù)期壽命。

3接受治療的患者中，6年生存率為92%

4~35%

自診斷5年內(nèi)死亡時(shí)間(年)~50%

10年累積死亡率(%)僅接受支持性治療患者的死亡率1,21.SociéGetal.InternMedJ2016;46:1044–53;2.Can?adoRDetal.HematolTransfusCellTher2021;43:341–48;3.JohnHopkinsMedicine.Paroxysmalnocturnalhemoglobinuria(PNH).

Availableat:/kimmel_cancer_center/types_cancer/paroxysmal_nocturnal_hemoglobinuria_PNH.html(accessedMarch2022);4.LoschiMetal.AmJHematol2016;91:366–70糖皮質(zhì)激素是目前我國(guó)PNH的主要治療方式，但患者OS亟待改善N=504最常見的并發(fā)癥%(n)血栓形成18.3(92)腎功能不全13.5(68)出血13.3(67)治療方式%(n)雄激素33.7(170)糖皮質(zhì)激素30.9(156)CsA29.9(151)補(bǔ)鐵治療15.3(77)刺激因子12.3(62)紅細(xì)胞輸注8.7(44)抗凝7.5(38)他克莫司6.2(31)ATG/ALG2.4(12)Allo-HSCT1.6(8)鐵螯合治療1.2(6)化療0.4(2)疾病類型分布152.1%46.3%1.6%10年OS：70.1%2DuY,etal.Hematology.2022;27(1):113-121.FuR,etal.JClinLabAnal.2020Jan;34(1):e23008.

現(xiàn)有針對(duì)PNH的補(bǔ)體抑制劑治療：BritishJournalofHaematology,2020,191,579–586global已上市C3i·Pegcetacoplan（Apellis）C5-mAb·依庫(kù)珠單抗（Alexion-AZ）國(guó)內(nèi)·Ravulizumab（Alexion）三期臨床旁路

Danicopan（FDi；Alexion）·BCX9930（FDi；BioCryst）

·Iptacopan（FBi；諾華）--國(guó)內(nèi)即將C5-mAb·Crovalimab（

羅氏）--國(guó)內(nèi)即將·REGN（Regeneron）·Coversin（小分子，AKARI）TRIUMPH是一項(xiàng)在≥18歲PNH患者中進(jìn)行的雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、多中心、III期試驗(yàn)

根據(jù)III期TRIUMPH研究的結(jié)果，Eculizumab獲得批準(zhǔn)*定義為在26周治療期間未輸血的情況下，Hb值維持在符合輸血條件的水平之上HillmenPetal.EnglJMedN2006;355:1233-43納入標(biāo)準(zhǔn)年齡≥18歲過(guò)去12個(gè)月內(nèi)至少輸血4次PNHIII型紅細(xì)胞比例≥10%血小板計(jì)數(shù)≥100,000/mm3LDH≥1.5×ULNR1:1依庫(kù)珠單抗（n=43）安慰劑（n=44）患者每周接受IV依庫(kù)珠單抗600mg或安慰劑，持續(xù)4周，隨后接受1周依庫(kù)珠單抗900mg或安慰劑，然后每2周接受一次依庫(kù)珠單抗900mg或安慰劑的維持劑量主要終點(diǎn)穩(wěn)定Hb水平*治療期間輸注的濃縮紅細(xì)胞單位數(shù)次要終點(diǎn)脫離輸血依賴LDH水平變化疲勞程度的變化26周隨機(jī)治療期Eculizumab:

49%的患者Hb穩(wěn)定無(wú)需輸血*定義為在26周治療期間未輸血的情況下，Hb值維持在符合輸血條件的水平之上；?將治療前12個(gè)月內(nèi)獲得的輸血數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化至相當(dāng)于6個(gè)月的數(shù)值HillmenPetal.EnglJMedN2006;355:1233-43治療前?治療期間安慰劑417Eculizumab413濃縮RBC輸注總數(shù)P<0.001安慰劑482Eculizumab131%治療期間至第一次輸血時(shí)間的Kaplan-Meier曲線

Eculizumab：初代C5i治療PNH的優(yōu)勢(shì)和未滿足需求1.Immunol.2019;10:1157.2.Blood.2008;112(8):3099-3106.3.HillmenP,etal.,BritishJournalofHaematology,2013.BrodskyPA.Blood,20144.BoneMarrowTransplant.doi:10.1038/s41409-021-01372-0..

緩解血管內(nèi)溶血(LDH水平下降86.9%，50-80%脫離輸血)

降低血栓發(fā)生率（降低81.8%；96.4%患者無(wú)血栓事件）

改善并穩(wěn)定腎功能（93.1%腎功能改善或穩(wěn)定）

降低肺動(dòng)脈高壓

改善生活質(zhì)量

改善生存靜脈給藥，給藥頻率高，使用不方便*49%可以檢測(cè)到補(bǔ)體活性*突破性溶血（11-27%）*20-40%需要高劑量eculizumab*~3%日本患者C5SNP(c.2654G-A)導(dǎo)致原發(fā)耐藥不能抑制血管外溶血~40-72%仍發(fā)生持續(xù)的殘存貧血，無(wú)法擺脫輸血依賴COMMODORE3（中國(guó)單臂試驗(yàn)）研究設(shè)計(jì)ClinicalT.NCT04654468.Availableat/ct2/show/NCT04654468（訪問日期：2022年3月）COMMODORE3-一項(xiàng)在既往未接受過(guò)補(bǔ)體抑制劑治療的PNH受試者中評(píng)價(jià)crovalimab療效、安全性和PK/PD的研究1主要終點(diǎn)從5周至25周溶血得到控制（定義為L(zhǎng)DH≤1.5×ULN）的患者比例從基線至25周實(shí)現(xiàn)避免輸血的患者比例納入標(biāo)準(zhǔn)（N=51）年齡≥12歲體重≥40kg既往未接受過(guò)治療C5抑制劑LDH≥2×ULN過(guò)去12個(gè)月內(nèi)至少4次輸血Crovalimab主要有效性分析繼續(xù)Crovalimab治療24周隨機(jī)治療期次要終點(diǎn)從基線到25周BTH比例從基線到25周Hb穩(wěn)定的患者比例25周FACIT-疲乏相對(duì)基線變化在第1周的第1天，Crovalimab將以1000mgIV（體重為40-100kg的受試者）或1500mgIV（體重≥100kg的受試者）的劑量給藥在第1周第2天以及第2、3和4周，將以340mgSC的劑量給藥第5周及此后每4周一次，將以680mgSC（對(duì)于體重在40kg至100kg之間的受試者）或1020mgSC（體重≥100kg的受試者）給藥給藥信息III期COMMODORE3研究：

Crovalimab（C5抑制劑）在中國(guó)初治PNH患者中的療效和安全性1.達(dá)到兩個(gè)主要療效終點(diǎn)PNH患者達(dá)到快速、穩(wěn)定的溶血控制達(dá)到溶血控制的患者平均比例為78.7%（95%CI，67.8-86.6）。到第3周時(shí)平均LDH達(dá)到≤1.5×ULN，并持續(xù)至第25周（圖2）。2.從基線至第25周脫離輸血的患者比例為51.0%，與篩選前24周內(nèi)脫離輸血的患者比例（0%）差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（P<0.0001）。每例患者輸注的pRBC單位平均數(shù)從篩選前24周內(nèi)的10.8（SD，6.6）降至基線至第25周的4.6（SD，6.7），每例患者輸注的單位平均數(shù)減少6.1（95%CI：4.3-8.0）。臨床截止日期2022年02月10日。

患者溶血控制情況患者輸血比例HuiLiu,RongFu(Abstract#293)|oral64thASHannualmeetingandexposition

C5單抗治療依然存在的問題部分患者(~40

至

72%)仍貧血，而貧血與疲勞和HRQoL受損相關(guān)由于C3依賴性EVH以及突破性溶血，1/3的患者仍需要紅細(xì)胞輸注靜脈輸液或皮下注射的給藥方式對(duì)患者十分不便，增加其負(fù)擔(dān)，影響生活質(zhì)量1.Bektas

M,

et

al.

J

Manag

Care

Spec

Pharm.

2020;26(12-b

Suppl):S8-S14.2.Bektas

M,

et

al.

J

Manag

Care

Spec

Pharm.

2020;26(12-b

Suppl):S14-S20.3.Fattizzo

B,

Kulasekararaj

AG.

BioDrugs.

2020;34(2):149-158.4.DebureauxPE,etal.Blood.2019;134:3517.5.RisitanoAM,etal.BoneMarrowTransplant.2020;55(1):32-33.6.McKinleyCE,etal.Blood.2017;1(suppl1):3471.經(jīng)C5i治療未達(dá)正常Hb水平患者，80%由EVH導(dǎo)致C5終端的阻斷并不能抑制旁路途徑，因此C3b聚集并沉積于PNH紅細(xì)胞表面，介導(dǎo)紅細(xì)胞被吞噬及EVHEVH的出現(xiàn)主要由C3b調(diào)理和吞噬作用所致2023EHA

Session#:HUiH9008.C3介導(dǎo)調(diào)理作用，引發(fā)PNH患者經(jīng)C5i治療后新發(fā)EVH靶向補(bǔ)體通路的差異決定：治療性C5阻斷僅阻止MAC形成，而不干擾補(bǔ)體級(jí)聯(lián)的早期步驟，上游C3b累積，紅細(xì)胞在C3介導(dǎo)下發(fā)生血管外溶血，導(dǎo)致相當(dāng)一部分患者無(wú)法擺脫輸血依賴

Front.Immunol.,14June2019Blood(2009)113(17):4094–4100.終末補(bǔ)體抑制劑（即抗C5藥物）可阻止C5裂解為C5a和C5b，從而抑制MAC形成，在很大程度上防止血管內(nèi)溶解。然而，由于缺乏CD55，PNH紅細(xì)胞表面補(bǔ)體活化的早期階段仍然存在，導(dǎo)致：①過(guò)量的C3產(chǎn)生高親和力C5轉(zhuǎn)化酶，這可能解釋了由于藥效學(xué)突破導(dǎo)致的殘留血管內(nèi)溶血；②由于肝臟和脾臟的巨噬細(xì)胞表達(dá)C3特異性受體，C3介導(dǎo)的調(diào)理作用導(dǎo)致血管外溶血近端補(bǔ)體抑制劑可在更上游水平抑制補(bǔ)體的活化，如C3水平（即抗C3藥物），替代途徑的初始水平（即抗D因子/抗B因子藥物）這些藥物可防止PNH紅細(xì)胞表面補(bǔ)體的早期活化，抵消補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子CD55和CD59的不足。基于理論假設(shè)和體外數(shù)據(jù)，近端補(bǔ)體抑制劑可①防止C3調(diào)理作用，從而防止C3介導(dǎo)的血管外溶血；②通過(guò)抑制早期的補(bǔ)體激活，防止血管內(nèi)溶血。①②長(zhǎng)期溶血和貧血可能引發(fā)網(wǎng)織紅細(xì)胞增多癥EVH造成不良臨床結(jié)局——鐵過(guò)載，輸血依賴及網(wǎng)織紅細(xì)胞增多癥輸血和EVH導(dǎo)致鐵過(guò)載，進(jìn)一步引發(fā)器官損傷輸注花費(fèi)時(shí)長(zhǎng)可能導(dǎo)致生產(chǎn)勞動(dòng)力下降一項(xiàng)美國(guó)腫瘤門診接受輸注患者的回顧性研究結(jié)果顯示：僅輸注前準(zhǔn)備和輸注后觀察所花費(fèi)的平均時(shí)長(zhǎng)為4.2小時(shí)實(shí)際輸注過(guò)程時(shí)長(zhǎng)約為3.6小時(shí)平均單程交通時(shí)長(zhǎng)約為30分鐘1.2023EHA.Session#:HSS9018.2.RosarioNSeminarsinHematology,2018:S0037196318300623持續(xù)的溶血和貧血將導(dǎo)致疲勞及更差的生活質(zhì)量國(guó)際PNH注冊(cè)研究顯示~80%PNH患者經(jīng)歷疲勞，是PNH最為顯著及想緩解的癥狀疲勞與整體生活質(zhì)量密切相關(guān)，且影響患者日?；顒?dòng)及勞動(dòng)力疲勞影響患者認(rèn)知功能，如記憶力和集中力一項(xiàng)在美國(guó)和歐洲進(jìn)行針對(duì)193名接受eculizumab或ravalizumab至少治療三個(gè)月以上的PNH患者研究，結(jié)果顯示疲勞是報(bào)告最多的癥狀FACIT-F評(píng)分（歐洲：35.0±13.7，美國(guó)：32.1±13.4）要低于正常人群的疲勞評(píng)分2023EHA.Session#:HSS9018.針對(duì)應(yīng)用C5i治療Hb正常的患者，靜脈給藥方式仍影響患者生活質(zhì)量研究者應(yīng)用調(diào)查問卷對(duì)PNH患者進(jìn)行治療偏好調(diào)查顯示輸注頻率是決定治療偏好最重要因素Eculizumab為每?jī)芍芤淮戊o脈注射，ravulizumab依據(jù)體重每八周一次靜脈輸注。由于嚴(yán)格的治療周期和侵入性治療方式，深深影響PNH患者的日常活動(dòng)及勞動(dòng)力，導(dǎo)致生活質(zhì)量下降。2023EHA.Session#:HSS9018.目錄發(fā)病機(jī)制及臨床表現(xiàn)疾病篩查與診斷治療現(xiàn)狀及未滿足需求補(bǔ)體新時(shí)代的展望一些近端補(bǔ)體抑制劑，如Pegcetacoplan和Iptacopan，即使在單藥治療中也非常有效，最終導(dǎo)致PNH紅細(xì)胞比例高達(dá)90%以上，這可能表明PNH紅細(xì)胞恢復(fù)正常壽命。近端補(bǔ)體抑制劑的出現(xiàn)，同時(shí)控制PNH患者IVH和EVHBlood,

23June2022|Volume139,number25BritishJournalofHaematology,2022,196,288–303根據(jù)補(bǔ)體抑制劑的靶點(diǎn)和參與的途徑，列出在研的潛在治療靶點(diǎn)1

末端近端近端補(bǔ)體抑制劑對(duì)PNH中補(bǔ)體介導(dǎo)溶血的生物學(xué)研究2PEGASUS試驗(yàn)（C3i）：

與Eculizumab相比，pegcetacoplan能夠進(jìn)一步提高Hb水平且減少輸血依賴主要終點(diǎn)：16周時(shí)Hb水平至基線的變化基線時(shí)，所有患者的平均Hb水平為8.7g/dL16周，pegcetaplan組的平均Hb為11.5g/dL,eculizumab組的平均Hb水平為8.6g/dL次要終點(diǎn)：16周時(shí)脫離輸血患者比例PEGASUS試驗(yàn)是一項(xiàng)為期48周、3期、隨機(jī)、多中心、開放標(biāo)簽、活性比較對(duì)照試驗(yàn)，在使用eculizumab治療但血紅蛋白水平低于10.5g/dL的PNH患者中，C3環(huán)肽抑制劑pegcetacoplan與eculizumab的療效和安全性比較。（國(guó)內(nèi)暫無(wú)臨床試驗(yàn)計(jì)劃）2023EHA.Abstract#:P781.PegcetacoplanN=41EculizumabN=39EculizumabN=16PegcetacoplanN=20PegcetacoplanN=21EculizumabN=23APPLY-PNH是一項(xiàng)正在進(jìn)行的隨機(jī)、標(biāo)準(zhǔn)藥物對(duì)照、開放標(biāo)簽、多中心III期試驗(yàn)，旨在研究iptacopan在接受依庫(kù)珠單抗和ravulizumab治療≥6個(gè)月但仍有殘留貧血的PNH成人患者中的有效性和安全性（NCT04558918）1PNHIII期APPLY-PNH研究方案（經(jīng)治，ECU≥6個(gè)月后仍貧血，隨機(jī)對(duì)照）35*Withastableregimenofeculizumaborravulizumabforatleast6monthsprecedingrandomization;?Stratifiedbyprioranti-C5treatmentandRBCtransfusionsinthepreceding6monthsbid,twicedaily;Hb,hemoglobin;IV,intravenous;RBC,redbloodcell;WBC,whitebloodcell1.ClinicalT.NCT04558918.Availableat:/ct2/show/NCT04558918(accessedNovember2022);2.ClinicalT.NCT04747613.Availableat:/ct2/show/NCT04747613(accessedNovember2022)35R8:5?

24周隨機(jī)治療階段口服iptacopan

200mgbid(n=62)IVanti-C5SoC

(隨機(jī)化前)(n=35)口服iptacopan

200mgbid可選擇轉(zhuǎn)換為口服iptacopan200mgbid24周治療延長(zhǎng)階段168Day336(研究結(jié)束)Rollover延長(zhǎng)試驗(yàn)

(NCT04747613)21篩選期(8周)Patients(N=97)≥18歲診斷為PNH(紅細(xì)胞和白細(xì)胞克隆大小≥10%)治療后仍有臨床顯著的血管外溶血：*平均血紅蛋白<10g/dL網(wǎng)織紅細(xì)胞≥100x109/L隨機(jī)化PNHIII期APPOINT-PNH研究設(shè)計(jì)（初治PNH，單臂開放）36一項(xiàng)在未接受過(guò)補(bǔ)體抑制劑（包括抗C5抗體）治療的PNH成人患者中評(píng)價(jià)口服200mgbidiptacopan的療效和安全性的III期、多中心、單臂、開放性研究（NCT04820530）當(dāng)末例受試者完成治療擴(kuò)展期末次訪視（第336天或EOS）時(shí)，將進(jìn)行最終數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定DaysDay1篩選期Iptacopan200mgbid(開放標(biāo)簽)~8weeks核心治療期b24weeks擴(kuò)展治療期b24weeksDay168Day336(EOSc)主要療效和安全性終點(diǎn)評(píng)估Day56擴(kuò)展項(xiàng)目（長(zhǎng)期安全性監(jiān)測(cè)）未接受補(bǔ)體抑制劑治療的溶血（LDH水平>1.5×ULN）和貧血（Hb水平<10g/dL）PNH成人患者N≈40a約40%的患者在開始研究治療前6個(gè)月內(nèi)接受過(guò)≥1次RBC輸注篩選期：從簽署ICF開始，持續(xù)至核心治療期第1天前一天核心治療期：合格受試者將在第1天開始接受200mgbidiptacopan治療，并持續(xù)24周，進(jìn)行研究訪視和相應(yīng)評(píng)估擴(kuò)展治療期：從治療中獲益并在第24周訪視時(shí)服用iptacopan的受試者將繼續(xù)接受24周iptacopan治療擴(kuò)展期：擴(kuò)展治療期完成后，受試者將能夠參加擴(kuò)展項(xiàng)目，該項(xiàng)目將提供iptacopan供藥途徑并能夠進(jìn)行長(zhǎng)期安全性監(jiān)測(cè)a50%ofpatientsexpectedfromChina.bIftreatmentwithiptacopanisdiscontinuedprematurely,itisrecommendedtoconsiderappropriatereplacementtherapybasedoninvestigator’sjudgementandlocalavailability(includingstartinganti-C5antibodytreatmentifavailable).Inaddition,considerationshouldbegiventotaperdowniptacopanoveraperiodof14days,asfollows:3capsulesof10mgiptacopantakenintheevening(qd)for7days,followedby1capsuleof10mgiptacopantakenintheevening(qd)for7days.cForparticipantsnotagreeingtocontinueintherolloverextensionprogramaftercompletingtheday336visit,EOSwillbeaftercompletingtherecommendedprocedures.bid,twicedaily;C5,complementcascadeelement;EOS,endofstudy;Hb,hemoglobin;ICF,informedconsentform;LDH,lactatedehydrogenase;PNH,

paroxysmalnocturnalhemoglobinuria;qd,oncedaily;RBC,redbloodcell;ULN,upperlimitofnormal.APPOINT和APPLY研究（FBi）：

幾乎全部初治及經(jīng)治PNH患者均脫離輸血*NeithermeetingthecriteriaforadministrationofanRBCtransfusionnorreceivinganRBCtransfusion;?Transfusionavoidancewasanalyzedusingasimilarmethodologytotheprimaryendpoint;?Transfusionwasderivedforonepatientwithimputedhemoglobinvaluesduetomissingcentrallaboratoryhemoglobindata,thereforetheestimatedproportionislessthan100%第14天和第168天之間避免RBC輸血*Iptacopan(N=40)97.6%?

(92.5,100)估計(jì)的患者比例?，%（95%CI）APPOINT-PNH是一項(xiàng)開放性、多中心、III期試驗(yàn)，旨在研究iptacopan單藥治療補(bǔ)體抑制劑初治的溶血性PNH患者的安全性和療效性觀察預(yù)估患者數(shù)預(yù)估患者比例，%(95%CI)接受SoC

治療的患者接受iptacopan治療的患者差值=70.3%(95%CI52.6,84.9)P<0.0001?脫離輸血APPLY-PNH是一項(xiàng)正在進(jìn)行的隨機(jī)、標(biāo)準(zhǔn)藥物對(duì)照、開放標(biāo)簽、多中心III期試驗(yàn)，旨在研究iptacopan在接受依庫(kù)珠單抗和ravulizumab治療≥6個(gè)月但仍有殘留貧血的PNH成人患者中的有效性和安全性此產(chǎn)品或適應(yīng)癥尚未在中國(guó)獲得批準(zhǔn)，相關(guān)內(nèi)容僅供學(xué)術(shù)交流。1.2023EHA.Abstract#:P774.2.2023EHA.Abstract#:S182.APPLY-PNH研究(C5i經(jīng)治)顯示：

16周時(shí)iptacopan組的C3片段沉積紅細(xì)胞數(shù)明顯減少此產(chǎn)品或適應(yīng)癥尚未在中國(guó)獲得批準(zhǔn)，相關(guān)內(nèi)容僅供學(xué)術(shù)交流。2023EHA.OralreportAbstract#:S182.24周核心治療期間FACIT疲勞評(píng)分（SD）平均FACIT疲勞評(píng)分（SD）Baseline有可用數(shù)據(jù)的患者403639383537363736第24周FACIT疲勞評(píng)分均值：43.9

(SD6.24)美國(guó)健康一般人群的平均評(píng)分143.6Iptacopan單藥治療初治及經(jīng)治PNH患者均可持久改善疲勞癥狀A(yù)PPOINT-PNH研究（初治PNH患者）APPLY-PNH研究（經(jīng)治PNH患者）此產(chǎn)品或適應(yīng)癥尚未在中國(guó)獲得批準(zhǔn)，相關(guān)內(nèi)容僅供學(xué)術(shù)交流。1.2023EHA.Abstract#:P774.2.2023EHA.Abstract#:S182.2023ASHoral571:Paper:FactorBInhibitionwithOralIptacopanMonotherapyDemonstratesSustainedLong-TermEfficacyandSafetyinAnti-C5-TreatedPatients(pts)withParoxysmalNocturnalHemoglobinuria(PNH)andPersistentAnemia:Final48-WeekResultsfromtheMulticenter,PhaseIIIAPPLY-PNHTrial()2023ASH更新APPLY-PNH研究(C5i經(jīng)治)48周數(shù)據(jù)：Iptacopan組在多種血液學(xué)和臨床方面持續(xù)改善，C5i-IPTA轉(zhuǎn)換組Hb迅速改善提升來(lái)自III期APPLY-PNH試驗(yàn)的4長(zhǎng)期數(shù)據(jù)顯示：在抗C5治療但仍存在持續(xù)性貧血的PNH患者中，接受iptacopan單藥治療48周時(shí)，在多種血液學(xué)和臨床結(jié)果方面持續(xù)改善，包括維持血紅蛋白升高、正常/接近正常血紅蛋白水平、避免輸血和減少患者報(bào)告的疲勞;以上血液學(xué)獲益，在抗C5治療轉(zhuǎn)iptacopan組中迅速出現(xiàn)，支持從C5抑制劑轉(zhuǎn)向iptacopan單藥治療的臨床獲益。數(shù)據(jù)顯示iptacopan對(duì)溶血有很好的控制作用，并且在第48周和第24周具有相似的安全性。我們的研究結(jié)果繼續(xù)支持口服iptacopan單藥治療作為溶血性PNH的潛在的革命性治療方案。2023ASHP1350Paper:TheChangeofComplementDepositionafterComplementInhibitorTreatmentinParoxysmalNocturnalHemoglobinuriaPatients()

2023ASH更新

不同靶點(diǎn)的補(bǔ)體抑制劑治療后C3沉積情況：C5抑制劑無(wú)法解決C3等上游補(bǔ)體片段在RBCs表面沉積，這可能與突破性溶血或血管外溶血的發(fā)生有關(guān)

ComplementinhibitorscouldeffectivelyreduceC5b-9deposition.UnlikeC5inhibitors,iptacopanalsoreducedthedepositionofC3,C4b,andFB.C5b-9+/RBCmaybecorrelatedwiththeefficacyofinhibitingintravascularhemolysis.Upstreamcomplementdepositionisprobablyassociatedwithbreakthroughhemolysisorextravascularhemolysis.1350

TheChangeofComplementDepositionafterComplementInhibitorTreatmentinParoxysmalNocturnalHemoglobinuriaPatients23例PNH患者入組。其中，13例患者使用C5抑制劑(4例使用