2020年中國(guó)晚期乳腺癌規(guī)范診療指南

2020年中國(guó)晚期乳腺癌規(guī)范診療指南(最全版)乳腺癌是全球女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，2015年中國(guó)女性新發(fā)乳腺癌病例約30.4萬(wàn)例，死亡約7萬(wàn)余例。在每年新發(fā)乳腺癌病例中，約3%～10%的患者在確診時(shí)即有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。早期患者中約有30%可發(fā)展為晚期乳腺癌。乳腺癌患者的晚期5年生存率僅為20%,總體中位生存時(shí)間為2~3者的生存時(shí)間，以期達(dá)到長(zhǎng)期帶瘤生存的目的。晚期乳腺癌患者治療方案的選擇非常重要，且因?yàn)橐?、二線解救治療后缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療方案，中新，進(jìn)行認(rèn)真分析、討論和總結(jié)，對(duì)不可手術(shù)的局部晚期和復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌診斷、治療及預(yù)后等方面在2018版基礎(chǔ)上進(jìn)行更新，制定《中國(guó)晚期乳腺癌規(guī)范診療指南(2020版)》(ABCC2020),以供臨床醫(yī)晚期乳腺癌包括局部晚期和復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性(IV期)乳腺癌。局部晚期乳性乳腺癌以及難以行根治性手術(shù)的累及皮膚、胸壁或廣泛淋巴結(jié)受累的尚未擴(kuò)散至遠(yuǎn)處的局部晚期乳腺癌(IHB、me期)。晚期乳腺癌患者在治療方案的選擇上非常重要，且因?yàn)橐弧⒍€解救治療后缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療方案，如何幫助患者做出正確的治療選擇，是每一位腫瘤科醫(yī)師所面臨的挑戰(zhàn)。晚期乳腺癌患者的總體中位生存時(shí)間為2~3年，不同分子亞型患者的生存時(shí)間有所不同?？谷吮砥どL(zhǎng)因子受體2陽(yáng)性乳腺癌患者的自然病程，并明顯延長(zhǎng)了患者的生存時(shí)間；而三陰性晚期乳腺癌患者，總體預(yù)后尚未取得明顯改善。另外，對(duì)于激素受體(hormonereceptor,HR)陽(yáng)性的晚期乳腺癌患者，近年來(lái)新增了多種治療藥物，如氟維司群、周期蛋白依賴性激酶2020年，在國(guó)家腫瘤質(zhì)控中心乳腺癌專家委員會(huì)、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)和中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會(huì)的倡導(dǎo)下，國(guó)內(nèi)從事乳腺癌病理、影像診斷和治療等方面的專家對(duì)國(guó)內(nèi)外晚期乳腺癌治療的相關(guān)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析、總結(jié)和討論，在2018版基礎(chǔ)上制地區(qū)可能需要結(jié)合晚期乳腺癌的特殊性和每例患者的個(gè)體差異，予以多總則年中國(guó)新發(fā)女性乳腺癌病例約30.4萬(wàn)，發(fā)病率為45.29/10萬(wàn)，死亡約7萬(wàn)余例。在每年新發(fā)乳腺癌病例中，約3%~10%的婦女在確診時(shí)即有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。早期患者中，30%可發(fā)展為晚期乳腺癌，晚期乳腺癌患者5年生存率僅為20%。晚期乳腺癌是乳腺癌發(fā)展的特殊階段，在治療選擇和療效方面均不同于乳腺癌的其他階段。晚期乳腺癌患者面臨著來(lái)自疾病本身、心理多學(xué)科綜合治療理念的提出是20世紀(jì)末腫瘤學(xué)領(lǐng)域的重大成就之一。根據(jù)這一理念，臨床醫(yī)師需要為每例患者提供個(gè)體化的醫(yī)療措施，同時(shí)各學(xué)科相關(guān)人員的積極合作有助于為患者制定更好的治療方案。乳腺病?？频慕⑹橇硪恢匾e措。我國(guó)最早的乳腺癌診療中心成立于20世紀(jì)90年代，并在近20年的發(fā)展中不斷完善。多學(xué)科合作和乳腺病專科的成立在乳腺疾病診療方面具有里程碑意義，尤其在早期乳腺癌的治療中發(fā)揮尤其是針對(duì)某些特定轉(zhuǎn)移部位(骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移)的綜合治療還亟待加強(qiáng)。本指南中的一部分建議針對(duì)不可手術(shù)的局部晚期乳腺癌和復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌均適用，而有一些建議則僅適用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌。證據(jù)來(lái)自至少1項(xiàng)高質(zhì)量的大型隨機(jī)、對(duì)照證據(jù)來(lái)自至少1項(xiàng)高質(zhì)量的大型隨機(jī)對(duì)照臨床研究，有臨床獲益，優(yōu)先期乳腺癌管理復(fù)雜，多學(xué)科參與非常重要(包括腫瘤科、放療科、社會(huì)工作者、護(hù)師和姑息治療專家)。(2)患者一旦被診斷為晚期乳腺癌，個(gè)體化提供適當(dāng)?shù)男睦黻P(guān)懷、支(3)確診為晚期乳腺癌后，醫(yī)護(hù)需同患者討論溝通未來(lái)的治療和護(hù)理話時(shí)應(yīng)選擇患者易于接受的語(yǔ)言，避免過(guò)于專業(yè)的術(shù)語(yǔ)，同時(shí)尊重患者(4)選擇治療方案時(shí)，應(yīng)平衡生存時(shí)間和生活質(zhì)量，考慮患者意愿，盡可能鼓勵(lì)患者與其親屬一同商討治療決定，遵循個(gè)體化原則，滿足患者需求，充分考慮治療給晚期患者生活質(zhì)量帶來(lái)的影響。(5)應(yīng)注意晚期乳腺癌患者的治療費(fèi)用問(wèn)題。做出治療決定時(shí)，應(yīng)綜合考慮患者的經(jīng)濟(jì)承受能力、生活質(zhì)量、預(yù)期壽命和意愿等多方面因(6)患者的主觀感受往往反映了癥狀的嚴(yán)重程度，同時(shí)也反映出治療對(duì)患者生活質(zhì)量的影響，因此，應(yīng)準(zhǔn)確收集這些信息并結(jié)合其他臨床評(píng)厭食、惡心和嘔吐等癥狀，患者參與記錄癥狀顯得更為重要。(7)關(guān)注長(zhǎng)期生存者的生活質(zhì)量，如疼痛、擔(dān)心治療引起的不良反應(yīng)、恐懼腫瘤復(fù)發(fā)、化療導(dǎo)致記憶力下降、睡眠不足等。關(guān)注患者在家庭護(hù)理、基礎(chǔ)治療措施、工作需求和社會(huì)融入等方面的需求。(8)指南中納入國(guó)內(nèi)尚未上市或未獲批的治療藥物。腫瘤評(píng)估原則診斷分期相關(guān)檢查至少應(yīng)包括病史、體格檢查、血液學(xué)檢查(如血常規(guī)、肝腎功能、血電解質(zhì)、腫瘤標(biāo)志物)和影像學(xué)檢查。若準(zhǔn)備進(jìn)行曲妥珠單抗、帕妥珠單抗治療，還應(yīng)加入心功能檢查(如心臟超聲檢查)等。影像學(xué)檢查包括胸部CT、腹部超聲(必要時(shí)行CT或MRI)、骨檢查，以明確診斷。骨轉(zhuǎn)移的療效評(píng)估應(yīng)以X線或CT為主。對(duì)于長(zhǎng)期疾病穩(wěn)定或完全緩解的晚期乳腺癌患者，可以選擇每年進(jìn)行乳房影像學(xué)檢查，特別是在常用的影像學(xué)檢查(例如CT和PET-CT)中無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)估乳房病變的患者。當(dāng)需要明確是否復(fù)發(fā)或判斷是否為多發(fā)病灶時(shí)可考慮選擇PET-CT。由于目前缺乏高級(jí)別證據(jù)的支持，不推薦PET-CT作為常規(guī)檢查。有明顯頭部相關(guān)癥狀或體征的患者應(yīng)接受頭部影像學(xué)檢查，包括頭顱MRI或CT(首選增強(qiáng)MRI)。無(wú)頭部相關(guān)癥狀的患者，不推薦常規(guī)接受頭部影像學(xué)檢查，包括HER-2陽(yáng)性和三陰性患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高，需要更仔細(xì)地詢問(wèn)癥狀和檢查體征，一旦懷疑有腦轉(zhuǎn)移可能時(shí)，及時(shí)考慮接受頭部影像學(xué)檢查。如果臨床上可行，推薦進(jìn)行轉(zhuǎn)移灶的活檢以明確診斷，尤其是在首次診斷轉(zhuǎn)移時(shí)。確診轉(zhuǎn)移后，建議進(jìn)行至少1次乳腺癌生物學(xué)指標(biāo)的再評(píng)估(如HR、HER-2和Ki-腫瘤標(biāo)志物是評(píng)價(jià)治療反應(yīng)的輔助指標(biāo)，其動(dòng)態(tài)變化能夠協(xié)助療效評(píng)價(jià)，在缺少可測(cè)量病灶時(shí)意義更加重要。晚期乳腺癌治療過(guò)程中腫瘤標(biāo)志物持續(xù)上升可能是腫瘤進(jìn)展的早期表現(xiàn)，應(yīng)同時(shí)結(jié)合影像學(xué)檢查明確判斷，決定是否需要更改治療方案。腫瘤標(biāo)志物的單純升高不能作為更改治療方案的依據(jù)，建議動(dòng)態(tài)觀察，1~2個(gè)月后再次復(fù)查。內(nèi)分泌治療的療效評(píng)價(jià)間隔時(shí)間應(yīng)該為2~3個(gè)月，化療的療效評(píng)價(jià)間隔時(shí)間應(yīng)該為2~3個(gè)周期。對(duì)于不同治療的具體評(píng)價(jià)間隔還應(yīng)綜合考慮疾病進(jìn)展速度、轉(zhuǎn)移部位和范圍以及治療方式來(lái)決定。對(duì)于疾病進(jìn)展迅速的患者，應(yīng)考慮縮短療效評(píng)價(jià)間隔時(shí)間。部分情況下，如疾病相對(duì)惰性、進(jìn)展緩慢等，可以考慮適當(dāng)延長(zhǎng)評(píng)價(jià)間隔時(shí)間。如果懷疑疾病進(jìn)展或出現(xiàn)明顯疾病相關(guān)癥狀，應(yīng)及時(shí)采取進(jìn)一步檢查。在進(jìn)行影像學(xué)檢晚期乳腺癌治療的基本原則1.治療選擇應(yīng)考慮HR和HER-2狀態(tài)、既往治療情況(療效、不良反狀態(tài)、月經(jīng)狀況、合并癥等因素，在相關(guān)靶向藥物臨床可及的情況下建程序性狀態(tài)以指導(dǎo)治療，并應(yīng)根據(jù)患者癥狀嚴(yán)重程度、是否有快速控制疾病和(或)癥狀的需求以及患者的2.當(dāng)原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶病理或分子檢測(cè)結(jié)果不一致時(shí)，只要有1次HR和(或)HER-2陽(yáng)性(熒光原位雜交陽(yáng)性),就可以推薦相應(yīng)的內(nèi)分泌治療和(或)抗HER-2治療。4.對(duì)于初診的IV期乳腺癌患者切除原發(fā)病灶是否能夠獲益尚有爭(zhēng)論，統(tǒng)治療有效的情況下，局部手術(shù)有獲益趨勢(shì)的部分患者或因潰瘍出血等而幾項(xiàng)小規(guī)模前瞻性臨床試驗(yàn)的結(jié)論并不一致，最終結(jié)果還有待高質(zhì)量療的重要手段，應(yīng)重視放療在晚期乳腺癌局部治療中的作用。5.相對(duì)局限的局部復(fù)發(fā)晚期乳腺癌應(yīng)盡可能選擇局部根治性治療，包括乳腺切除術(shù)、再次保乳術(shù)，術(shù)后根據(jù)復(fù)發(fā)情況、既往放療劑量和部位考慮是否局部放療。達(dá)到根治性治療的患者應(yīng)積極開(kāi)展全體方案在結(jié)合既往治療史的基礎(chǔ)上可參考輔助或新輔助治療策略。無(wú)法的基礎(chǔ)上，對(duì)于急需緩解癥狀或解除并發(fā)癥的患者，可聯(lián)合采用局部冶四不可手術(shù)局部晚期乳腺癌的治療約20%的乳腺癌在首診時(shí)為非遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性局部晚期乳腺癌。局部晚期乳腺癌通常包括可行根治性手術(shù)的部分HB(T3NOMO)、HIA期原發(fā)性乳腺癌和難以行根治性手術(shù)的累及皮膚、胸壁或廣泛淋巴結(jié)受累的EB、IHC期乳腺癌。本指南中的局部晚期乳腺癌僅針對(duì)初始不可手術(shù)、尚未擴(kuò)散至遠(yuǎn)處的局部晚期乳腺癌(MB、me期)。HER-2、Ki-67、PD-L1]表達(dá)盡可能檢測(cè)PI3K、BRCA等突變情況以協(xié)助制定治療方案。局部晚期乳腺癌存在高轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，開(kāi)始全身治療聲或MR)、胸腹部影像學(xué)檢查、骨掃描，也可選擇行PET-CK2.有條件的醫(yī)院推薦多學(xué)科綜合治療(全身治療、手術(shù)、放療)。其中，全身治療應(yīng)為初始治療。對(duì)于局部晚期可能轉(zhuǎn)化為根治性手術(shù)的患者，應(yīng)積極采用新輔助治療策美坦新偶聯(lián)物的輔助治療至1年。(2)對(duì)于Luminal型局部晚期乳腺癌，新輔助治療優(yōu)選含蒽環(huán)和(或)(3)對(duì)于三陰性局部晚期乳腺癌新輔助治療，優(yōu)選蒽壞類、紫杉類為基礎(chǔ)的方案。在特殊情況下，部分患者可聯(lián)合鉗類、貝伐珠單抗或帕博利經(jīng)評(píng)估即使新輔助治療后仍不能達(dá)到根治性治療的患者，參考轉(zhuǎn)移性乳3.不可手術(shù)的局部晚期乳腺癌經(jīng)過(guò)全身治療后，多數(shù)可轉(zhuǎn)變?yōu)榭墒中g(shù)的乳腺癌。對(duì)于大多數(shù)無(wú)法行保乳術(shù)和所有的炎性乳腺癌患者，全乳切除加腋窩淋巴結(jié)清掃仍然是標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)方式。若全身治療或局部放療后，局部晚期乳腺癌仍為不可手術(shù)，不推薦行姑息性乳房切除，除非手4.對(duì)于不可手術(shù)的炎性乳腺癌，總體治療原則與非炎性局部晚期乳腺癌一致，首選全身治療；在全身治療有效后，推薦行乳腺切除術(shù)聯(lián)合腋的前提下，結(jié)合患者意愿，可考慮自體組織皮瓣即刻乳房重建手術(shù)。即使在全身治療獲得病理完全緩解的情況下，亦應(yīng)行局部區(qū)域放療(胸壁和淋巴引流區(qū))。五HR陽(yáng)性HER-2陰性晚期乳腺癌的治療(一)治療原則1.對(duì)于HR陽(yáng)性HER-2陰性的晚期乳腺癌，不伴合并內(nèi)臟危象的患者可以優(yōu)先選擇CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療。腫瘤迅速進(jìn)展、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移廣泛或癥狀明顯、存在內(nèi)臟危象、需要快速減輕腫瘤負(fù)荷的患者，應(yīng)用CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療的數(shù)據(jù)有限，應(yīng)先給予化療等起效更2.內(nèi)臟危象：由癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、疾病迅速進(jìn)展確認(rèn)的數(shù)個(gè)臟器功能異常。內(nèi)臟危象并非單純指存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，而是指危重的內(nèi)臟等疾病情況需快速有效的治療以控制疾病進(jìn)展，尤其是指一旦進(jìn)展后就失去進(jìn)一步治療機(jī)會(huì)的情況。3.晚期乳腺癌患者在選擇內(nèi)分泌治療藥物時(shí)，應(yīng)考慮患者在輔助治療階分泌耐藥：術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療2年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，或轉(zhuǎn)移性乳腺癌內(nèi)分泌治療6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展。(2)繼發(fā)性內(nèi)分泌耐藥：術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療2年后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，或在完成輔助內(nèi)分泌治療后12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或一線內(nèi)分泌治療二6個(gè)月出現(xiàn)疾病進(jìn)展。4.對(duì)于既往疾病晚期階段內(nèi)分泌治療有效的患者(腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展時(shí)間或無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間個(gè)月),無(wú)論患者是否絕經(jīng)，后續(xù)內(nèi)分泌治療仍然有可能控制腫瘤，疾病進(jìn)展后可以換用不同作用機(jī)制的其他內(nèi)分泌藥物治療。連續(xù)晚期三線內(nèi)分泌治療失敗通常提示內(nèi)分泌耐藥，應(yīng)該換用化療藥物治療。在內(nèi)分泌治療期間，應(yīng)每2~3個(gè)月評(píng)估1次療效，疾病未進(jìn)展患者應(yīng)繼續(xù)維持原方案治療。如腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展，應(yīng)根據(jù)病情決定更換新的5.對(duì)于首選不適合內(nèi)分泌治療或內(nèi)分泌治療后疾病迅速進(jìn)展的患者，可考慮化療，在疾病得到有效控制后再給予維持內(nèi)分泌治療。這種治療策略雖然尚未在隨機(jī)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)價(jià)，但在臨床實(shí)踐中被廣泛應(yīng)用，6.目前，沒(méi)有臨床研究證實(shí)化療和內(nèi)分泌治療同時(shí)給藥可延長(zhǎng)患者的7.由于HR檢測(cè)存在假陰性，專家組認(rèn)為，具有腫瘤進(jìn)展緩慢、無(wú)復(fù)腺癌患者可嘗試給予內(nèi)分泌治療。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南也特別指出，對(duì)于這部分患者也可給予內(nèi)分泌治療。9.化療致閉經(jīng)患者，需要判斷患者是否已絕經(jīng)，特別是考慮聯(lián)合應(yīng)用芳香化酶抑制劑時(shí)，因?yàn)槟贻p患者化療后月經(jīng)恢復(fù)的比例較年長(zhǎng)的患者(二)治療方案1.絕經(jīng)前乳腺癌患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后，大多數(shù)專家認(rèn)為應(yīng)該先進(jìn)行卵巢功能抑制(戈舍瑞林或亮丙瑞林)或手術(shù)切除，再參考絕經(jīng)后患者治療選物、通過(guò)盆腔放療進(jìn)行卵巢消融(卵巢消融失敗率高，并不總是有效因此不是優(yōu)選治療)。如果促性腺激素釋放激素類似物用于絕經(jīng)前患者，應(yīng)該持續(xù)給藥，以持續(xù)抑制卵巢功能。因?yàn)閷?duì)于絕經(jīng)前晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療緩解的患者需要長(zhǎng)期進(jìn)行卵巢功能抑制，選擇一種方法是否優(yōu)于其他方法，需平衡患者保留生育能力的意愿、長(zhǎng)期每月注射的依從對(duì)于不愿行卵巢功能抑制或雙側(cè)卵巢切除的絕經(jīng)前復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者，在排除選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑耐藥的情況下，可考慮他莫昔芬或托瑞米芬(1)—線治療推薦哌柏西利等CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌藥物的治療抑制劑能通過(guò)抑制細(xì)胞周期素D1與CDK4/6激酶的結(jié)合，阻斷Rb蛋白磷酸化，從而阻滯細(xì)胞周期從逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥的作用。PALOMA-2研究中比較了哌柏西利聯(lián)合芳香化酶抑制劑和芳香化酶抑制劑單藥的療效，結(jié)果顯示，與單藥組患者的無(wú)間(27.6個(gè)月)明顯延長(zhǎng)，且不良反應(yīng)可耐受，患者的生活質(zhì)量與單獨(dú)內(nèi)分泌治療相似。MONALEESA-3和MO3顯示，同安慰劑聯(lián)合芳香化酶抑制劑相比，另一種CDK4/6抑制劑(28.18和14.76個(gè)月，HR為0.54)。此外，一項(xiàng)哌柏西利聯(lián)合來(lái)曲哩對(duì)照來(lái)曲呼的真實(shí)世界Flatiron研究也證實(shí)，聯(lián)合治療可以顯著提高總生存時(shí)間(未到達(dá)和38.1個(gè)月)。CDK4/6抑制劑哌柏西利已在國(guó)內(nèi)獲尚未在中國(guó)獲批。用，可選用單藥芳香化酶抑制劑(IB),既往未接受內(nèi)分泌治療的患者可選用氟維司群(IB)治療，也可選用氟維司群聯(lián)合阿那曲哩治療。對(duì)于經(jīng)濟(jì)條件受限的地區(qū)和患者，根據(jù)患者既往治療情況以及目前的疾病狀態(tài)，也可酌情考慮使用他莫昔芬或托瑞米芬。(2)二線和后線治療推薦。根據(jù)近年晚期乳腺癌靶向治療的進(jìn)展和藥CDK4/6抑制劑治療者可選擇哌柏西利等CDK4/6抑制劑聯(lián)合氟維司群或芳香化酶抑制劑(IA)。如既往未接受氟維司群治療，也可以選擇氟維司群(IB)。其他治療選擇有依維莫司聯(lián)合芳香化酶抑制劑(IB)、依維莫司聯(lián)合他莫昔芬、依維莫司聯(lián)合氟維司群、西達(dá)蘢胺聯(lián)合依西美坦、他莫昔芬、托瑞米芬、芳香化酶抑制劑、孕激素類藥物等安全性和經(jīng)濟(jì)因素，西羅莫司代替依維莫司也是一個(gè)選擇。西達(dá)苯胺聯(lián)合依西美坦已在中國(guó)獲批該適應(yīng)證。如PALOMA-3研究中比較了哌柏西利聯(lián)合氟維司群與氟維司群?jiǎn)嗡幍寞熜?，結(jié)果顯示，哌柏西利聯(lián)合組患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(9.5個(gè)月)優(yōu)于(分別為34.9和28.0個(gè)月),不良反應(yīng)可耐受，且明顯改善整體生活質(zhì)量并延長(zhǎng)至疼痛時(shí)間?；谝陨辖Y(jié)果，哌柏西利聯(lián)合氟維司群可作為二線和后線治療方案。此外，MONARCH2研究評(píng)估了Abemaciclib聯(lián)氟維司群對(duì)比氟維司群聯(lián)合安慰劑治療既往內(nèi)分泌治療后進(jìn)展患者的療治療組可顯著延長(zhǎng)患者的總生存時(shí)間(分別為46.7抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療可以顯著提高客觀緩解率，并改善無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間，且總生存時(shí)間改善不受治療線數(shù)、患者年齡、月經(jīng)狀態(tài)、內(nèi)分泌治療敏感性以及臟器受侵的影響。從而指導(dǎo)臨床醫(yī)師更容易活有關(guān)。有關(guān)乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥后的靶向治療選擇，m期隨機(jī)對(duì)照臨床研究BOLERO-2證實(shí)，對(duì)非當(dāng)體類芳香化酶抑制劑治療失敗的HR陽(yáng)性HER-2陰性絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者，與依西美坦單藥組比較，依維莫司聯(lián)合依西美坦組患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(分別為11和4.1個(gè)月)明顯延長(zhǎng)，但聯(lián)合組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率較高，應(yīng)根據(jù)病情，權(quán)衡治療可能取得的療效和藥物的不良反應(yīng)、藥物的可及性及患者的意愿等因素來(lái)決定治療的選擇。依維莫司也可與他莫昔芬或氟維司群聯(lián)合使用。一項(xiàng)回顧性研究表明，對(duì)于HR陽(yáng)性的晚期乳腺癌患者，西羅莫司聯(lián)合內(nèi)分泌治療的中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間同依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌治療相似(分別為4.9和5.5個(gè)月；HR=1.56,P二0.142),提示西羅莫司代替依維莫司也ACE研究顯示，同安慰劑聯(lián)合依西美坦相比，西達(dá)苯胺聯(lián)合依西美坦可延長(zhǎng)患者的中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(分別為7.4和3.8個(gè)PIK3CA突變的HR陽(yáng)性HER-2陰性患者(無(wú)論是否接受過(guò)CDK4/6抑制劑治療),同單純氟維司群治療相比，PI3K抑制劑Alpelisib聯(lián)合氟維司群可顯著延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(11和5.7個(gè)月),但該藥不良反應(yīng)較大，總生存獲益尚不明確。Alpelisib已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)批準(zhǔn)用于相關(guān)適應(yīng)證，目前該藥物尚未在中國(guó)上市。(一)治療原則1.復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者應(yīng)盡量再次檢測(cè)HER-2,以明確HER-2狀態(tài)。對(duì)病情發(fā)展不符合原發(fā)灶HER-2狀態(tài)特點(diǎn)的患者，更應(yīng)重新檢測(cè)HER-2狀態(tài)，尤其是轉(zhuǎn)移灶的HER-2狀態(tài)。陽(yáng)性(免疫組化+++或++且熒光原位雜交檢測(cè)顯示HER-2基因擴(kuò)增)的晚期乳腺癌患者，除非患者存在禁忌證，都應(yīng)盡早3.新輔助或輔助治療使用過(guò)曲妥珠單抗治療的晚期乳腺癌患者，仍應(yīng)接受抗HER-2治療。對(duì)停用曲妥珠單抗至復(fù)發(fā)間隔時(shí)間「2個(gè)月的患者，可推薦選用二線抗HER-2方案治療；而對(duì)停用曲妥珠單抗至復(fù)發(fā)間隔時(shí)間>12個(gè)月的患者，首選曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯(lián)合化療作為一線治療方案；若帕妥珠單抗不可及，可考慮曲妥珠單抗聯(lián)合化療。5.對(duì)于HER-2陽(yáng)性HR陽(yáng)性的晚期乳腺癌患者中可以耐受化療的患可使HER-2陽(yáng)性且HR陽(yáng)性晚期乳腺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間延長(zhǎng)，部分不適合化療或進(jìn)展緩慢的患者，可以考慮抗HER-2治療聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療，絕經(jīng)前患者同時(shí)進(jìn)行卵巢功能抑制。泌治療，可選用抗HER-2雙重阻滯(曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗或拉帕替尼),若雙靶治療不可及，可選用單靶(曲妥珠單抗或拉帕替尼)聯(lián)合內(nèi)分泌治療。因?yàn)榕c單純內(nèi)分泌治療比較，聯(lián)合治療可延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間。這種方案目前正在與化療+抗HER-2治療直接對(duì)比。對(duì)(二)治療方案1.HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌，無(wú)論既往是否接受抗HER-2治療，一線均應(yīng)盡早開(kāi)始抗HER-2治療。應(yīng)考慮既往治療、聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)，根據(jù)不同患者的情況選擇不同的聯(lián)合治療方案。(1)—線抗HER-2治療方案首選曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯(lián)合紫杉類藥物(IA),也可聯(lián)合其他化療藥物(UA),如卡培他濱、吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱等。CLEOPATRA研究證實(shí)，在曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類藥物的基礎(chǔ)上加用帕妥珠單抗，可進(jìn)一步延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間，帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗雙靶組中位總生存時(shí)間為57.1個(gè)月，相比曲妥珠單抗單靶組提高16.3個(gè)月。針對(duì)中國(guó)患者的Puffin研究也提可以延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間?；谏鲜鲅芯浚镣字閱慰孤?lián)合曲妥珠單抗和多西他賽在中國(guó)獲批，用于尚未接受抗HER-2治療或化療的(2)輔助治療未使用過(guò)曲妥珠單抗，或曲妥珠單抗治療結(jié)束后超過(guò)1年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌，或曲妥珠單抗新輔助治療有效，優(yōu)時(shí)，可考慮曲妥珠單抗聯(lián)合化療(IB),特別是一線治療未使用過(guò)曲妥珠單抗的晚期乳腺癌患者。曲妥珠單抗聯(lián)合化療的療效和安全性均優(yōu)于拉帕替尼聯(lián)合化療。曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類藥物的腫瘤緩解率可達(dá)50%~60%,生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)。除了紫杉類藥物，曲妥珠單抗與其他單藥化療類等，聯(lián)合節(jié)拍化療也是合理的方案。除曲妥珠單抗外，毗咯替尼聯(lián)合卡培他濱對(duì)比拉帕替尼聯(lián)合卡培他治療HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌的Ⅱ期研究顯示，既往未接受過(guò)曲妥珠單抗治療患者的亞組人群中，毗咯替尼組較拉帕替尼組的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間延長(zhǎng)了12.5個(gè)月(18.1和5.6個(gè)月)?；谠撗芯?，毗咯替尼聯(lián)合卡培他濱在中國(guó)獲批用于既往接受或未接受過(guò)毗咯替尼聯(lián)合卡培他濱也可作為一線抗HER-2可選方案。但本結(jié)果僅從珠單抗加多西他賽對(duì)比安慰劑聯(lián)合曲妥珠單抗加多西他賽治療HER-2陽(yáng)性、未經(jīng)過(guò)系統(tǒng)治療的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移乳腺癌的隨機(jī)對(duì)照研究，以支持在既往未接受過(guò)曲妥珠單抗患者中使用。一般不推薦一線使用拉帕替尼聯(lián)合化療的方條O決于腫瘤療效和患者對(duì)化療的耐受程度?？笻ER-2治療的最佳持續(xù)時(shí)間尚不明確，如果沒(méi)有出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可耐受的不良反應(yīng)，抗HER-2治療可持續(xù)使用至疾病進(jìn)展。HR陽(yáng)性且HER-2陽(yáng)性的患者應(yīng)用抗HER-2治療聯(lián)合化療有效后，可以考慮抗HER-2聯(lián)合內(nèi)分泌治療作為維持治療。如治療后腫瘤完全緩解數(shù)年，也可考慮暫時(shí)中斷治療，待復(fù)發(fā)后再(1)毗咯替尼聯(lián)合卡培他濱是曲妥珠單抗治療失敗后的治療方案(IA)。毗咯替尼聯(lián)合卡培他濱對(duì)比拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療曲妥珠單抗經(jīng)治患者的中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(分別為12.5和6.8個(gè)月)。(2)也可選曲妥珠單抗-美坦新偶聯(lián)物(IA)治療。其他二線治療方案，專家意見(jiàn)認(rèn)為，可繼續(xù)曲妥珠單抗聯(lián)合另一種化療藥物；拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱(IB)和曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼雙靶向(口B)都是可既往接受過(guò)曲妥珠單抗治療的晚期乳腺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間獲益療既往經(jīng)過(guò)二線及以上抗HER-2治療的晚期患者，可以顯著延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間、緩解持續(xù)時(shí)間和癥狀性中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移所需的干預(yù)時(shí)間，提高臨床獲益率，但總生存時(shí)間并無(wú)顯著獲益?；谠撗芯浚?020年2月FDA批準(zhǔn)來(lái)那替尼聯(lián)合卡培他濱用于相應(yīng)適應(yīng)證，但該療法尚未在中珠單抗和卡培他濱的療效優(yōu)于安慰劑聯(lián)合曲妥珠單抗和卡培他濱，為7.8和5.6個(gè)月)和總生存時(shí)間(分別為21.9和17.4個(gè)月)上均HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌適應(yīng)證于2020年4月17日得到FDA批準(zhǔn)，但尚未在中國(guó)獲批上市。一種新型偶聯(lián)藥物DS-8201(TrastuzumabDeruxtecan)在晚期HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者中取得了令人鼓舞的療客觀緩解率達(dá)到60.9%,中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間達(dá)到16.4個(gè)月，中位總生于曲妥珠單抗聯(lián)合化療，提示該療法可能成為HR陽(yáng)性且HER-2陽(yáng)性患者的治療選擇。在免疫治療方面，KATE2研究證實(shí)，對(duì)于既往接受曲妥珠單抗和化療后進(jìn)展的HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者，阿替利珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗一美坦新偶聯(lián)物對(duì)比安慰劑聯(lián)合曲妥珠單抗一美坦新偶聯(lián)物，組中，曲妥珠單抗-美坦新偶聯(lián)物聯(lián)合阿替利珠單抗組患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為8.6個(gè)月，而曲妥珠單抗-美坦新偶聯(lián)物聯(lián)合安慰劑組為4.1個(gè)月。在第2次總生存時(shí)間分析中，雖然兩組的中位總生存時(shí)間未達(dá)到，但兩組生存曲線在1年后出現(xiàn)分離。七三陰性晚期乳腺癌的治療用不同或特定的治療方案，針對(duì)于HER-2陰性乳腺癌的化療方案均可1.我國(guó)研究者的Ⅱ期、皿期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，順鉗聯(lián)合多西他賽、順鉗聯(lián)合吉西他濱的方案優(yōu)于非鉗類兩藥聯(lián)合方案。對(duì)于考慮一線使用聯(lián)合方案治療的患者，推薦含鉗兩藥聯(lián)合方案用于三陰性晚期乳腺癌患(無(wú)論BRCA狀態(tài)),卡鉗與多西他賽比較，顯示出相似的療效和更佳3.對(duì)于常規(guī)治療失敗的雄激素受體(androgenreceptor,AR)陽(yáng)性的三陰性晚期乳腺癌患者，恩雜魯胺有一定的療效，相關(guān)的m期臨床試驗(yàn)正三陰性乳腺癌患者，與安慰劑聯(lián)合白蛋白紫杉醇相比，阿替利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇一線治療可顯著延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(分別為7.5和5個(gè)月)和總生存時(shí)間(分別為25和18個(gè)月)。基于陽(yáng)性(聯(lián)合陽(yáng)性分?jǐn)?shù)>10)的患者，帕博利珠單抗聯(lián)合化療一線治療的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間優(yōu)于單純化療組(9.7和5.6個(gè)月)。此外，一項(xiàng)評(píng)估帕博利珠單抗聯(lián)合尼拉帕利治療晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的Ⅱ期研究證實(shí)，聯(lián)合治療有潛在抗腫瘤活性，尤其是對(duì)于合并BRCA突變的患者。但是針對(duì)二線及以上患者的KEYNOTE-119研究表明，帕博利珠單抗單藥療效并不優(yōu)于化療。多項(xiàng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥或聯(lián)合治療三陰性乳腺癌的研究也正在進(jìn)行中。目前，中國(guó)尚無(wú)免疫檢查點(diǎn)抑制劑獲批晚期三陰性乳腺癌的適應(yīng)證。同時(shí)不同臨床試驗(yàn)中定義的免疫型(IM型)三陰性乳腺癌的免疫檢測(cè)方法抗體偶聯(lián)藥物Jrop-2是一種在許多實(shí)體腫瘤中表達(dá)的細(xì)胞表面蛋白。govitecan-hziy單藥治療二線以上的轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌的客觀緩解率達(dá)33.3%(95%Cl為24.6%-43.1%),中位緩解持續(xù)時(shí)間達(dá)7.7個(gè)月(95%hziy已經(jīng)獲得FDA加速批準(zhǔn)。在確認(rèn)性D了無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間的主要終點(diǎn)。該藥正在國(guó)內(nèi)上市的臨床試驗(yàn)中。6.在化療方案基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗可改善轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的無(wú)進(jìn)貝伐珠單抗不推薦常規(guī)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。但對(duì)于多藥耐藥的化療聯(lián)合貝伐珠單抗可能為患者帶來(lái)一定的治療獲益，三陰性乳腺癌患者在治療藥物有限的情況下，可選擇化療聯(lián)合貝伐珠單抗。(一)治療原則1.檢測(cè)的基因應(yīng)取決于個(gè)人和家族史，但目前只有胚系BRCA1/2基因突變具有臨床應(yīng)用和治療價(jià)值，故在有靶向治療選擇的情況下應(yīng)盡可能2.體細(xì)胞BRCA1/2基因突變對(duì)乳腺腫瘤的治療意義有待于進(jìn)一步研究，不推薦常規(guī)用于臨床實(shí)踐。(二)治療方案聚腺苜二磷酸核糖聚合酶(polyADP-ribosepolymerase,PARP)抑制劑奧拉帕利是BRCA胚系突變的既往接受過(guò)化療的三陰性或(IB),因?yàn)獒槍?duì)既往使用蒽環(huán)類聯(lián)合或不聯(lián)合紫杉類藥物[輔助治療和(或)轉(zhuǎn)移治療]及鉗類藥物敏感的患者，奧拉帕利皿期臨床研究證實(shí)，耐受；在整體治療人群中，未顯示總生存獲益(使用和未使用者的中位總生存時(shí)間分別為19.3和17.1個(gè)月),但對(duì)于未接受化療的患者，奧拉帕利治療患者的中位生存時(shí)間(22.6個(gè)月)長(zhǎng)于化療患者(14.7個(gè)月)。奧拉帕利目前在我國(guó)未批準(zhǔn)治療晚期乳腺癌適應(yīng)證。Talazo傳獲得)BRCA1/2突變陽(yáng)性乳腺癌患者，與標(biāo)準(zhǔn)化療方案(單藥治療：延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(分別為8.6和5.6個(gè)月),提高24周時(shí)的總緩解率(分別為62.6%和27.2%)和臨床獲益率(分別為68.6%和36.1%),至健康惡化時(shí)間顯著延遲(分別為24.3和6.3個(gè)月)。Talazoparib化療耐受性良好，為BRCA突變晚期乳腺癌患者提供了另一個(gè)可選擇的PARP晚期乳腺癌患者獲益，BROCADE3研究的結(jié)果可以顯著延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(分別為14.5和12.6個(gè)月)。且免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合PARP抑制抑制劑聯(lián)合鉗類的最佳治療方法(聯(lián)用或序貫)以及PARP抑制劑在經(jīng)循證數(shù)據(jù)之前，建議在內(nèi)臟危象或疾病進(jìn)展迅速時(shí)初始治療選擇以鉗類九癌靶向聯(lián)合化療仍然是重要治療手段，三陰性乳腺癌化療仍是不可或缺的治療手段，即使聯(lián)合免疫或者靶向治療藥物。聯(lián)合化療通常起效快，作用強(qiáng)，適合腫瘤生長(zhǎng)較快，腫瘤負(fù)荷較大或廣泛內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者，但是常常伴有明顯的不良反應(yīng)，可能影響患者的生生活質(zhì)量和生存時(shí)間。在疾病發(fā)展的不同階段合理選擇單藥或聯(lián)合化(一)化療原則時(shí)間較短(<2年);腫瘤發(fā)展較快，癥狀明顯；廣泛內(nèi)臟轉(zhuǎn)移；ER3.對(duì)于病情進(jìn)展迅速、癥狀明顯、腫瘤負(fù)荷較大或存在內(nèi)臟危象需要迅速緩解癥狀、控制疾病進(jìn)展的耐受性較好的患者，優(yōu)選聯(lián)合化療。4.方案選擇應(yīng)參考既往輔助化療用藥，無(wú)瘤間歇期，結(jié)合患者的身體和經(jīng)濟(jì)條件等因素綜合考量。既往未使用過(guò)化療者(包括輔助化療),首選蒽環(huán)類和(或)紫杉類藥物為基礎(chǔ)的方案。蒽壞類治療失敗或接近達(dá)復(fù)發(fā)時(shí)間>1年者，可以再次使用紫杉類，在其他藥物的選擇中，優(yōu)選6.聯(lián)合化療有效之后的單藥維持治療可根據(jù)患者的不良反應(yīng)和耐受情況，選用原聯(lián)合方案中的1個(gè)藥物進(jìn)行維持，優(yōu)先考慮選擇使用方便、7.節(jié)拍化療對(duì)于不需要達(dá)到腫瘤快速緩解的患者是一種良好的治療選擇，該方案注重改善患者的生活質(zhì)量，可選方案包括口服的環(huán)磷酰胺、8.HR陽(yáng)性乳腺癌患者化療有效之后，采用化療或內(nèi)分泌土靶向治療維10.對(duì)于晚期三陰性乳腺癌患者，化療參考本指南三陰性晚期乳腺癌的11.—線化療進(jìn)展后，可根據(jù)患者的耐受性、病變范圍、既往治療的療效和不良反應(yīng)，個(gè)體化地選擇無(wú)交叉耐藥的單藥或聯(lián)合方案。對(duì)既往治療有效、疾病控制時(shí)間較長(zhǎng)的藥物，后線治療仍然可以考慮再次應(yīng)用。12.對(duì)多程化療失敗的患者無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療，鼓勵(lì)患者參加新藥臨床試驗(yàn)或(二)常用化療方案具體使用劑量可參考《乳腺癌合理用藥指南》。2·聯(lián)合化療方案(1)常用聯(lián)合方案：ET方案(表柔比星+多西他賽)、EC方案(表柔TX方案(多西他賽+卡培他濱)、GT方案(吉西他濱+紫杉醇或多西他賽)、GC方案(吉西他濱+卡鉗或順鉗)、艾立布林AC方案(多柔比星+壞近年來(lái)，晚期乳腺癌化療藥物研究新進(jìn)展有非紫杉類微管蛋白抑制劑艾立布林和埃博霉素類似物UTD1。中國(guó)DI期304研究亞組分析結(jié)果顯示，既往接受化療次數(shù)<2次的患者，艾立布林組無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間優(yōu)于長(zhǎng)春瑞濱組(分別為2.9和2.7個(gè)月，HR為0.69);HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者，艾立布林組無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間優(yōu)于長(zhǎng)春瑞濱組(分別為2.8和2.7個(gè)月，HR為0.76)。艾立布林已在中國(guó)獲批用于相關(guān)適應(yīng)證。UTD1是一個(gè)基因工程合成的埃博霉素類似物，在中國(guó)人群m期研究結(jié)存時(shí)間(分別為8.44和4.27個(gè)月，HR為0.46);意向性人群評(píng)估總生存時(shí)間延長(zhǎng)4個(gè)月。目前UTD1治療中國(guó)晚期乳腺癌適應(yīng)證還未獲得批十轉(zhuǎn)移病灶管理(一)骨轉(zhuǎn)移對(duì)于晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌，骨是最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位，可考慮把排除骨轉(zhuǎn)移時(shí)行ECT等檢查，對(duì)于脊柱骨受累患者，優(yōu)先推薦MRI,以了解是否血癥等臨床表現(xiàn)，應(yīng)進(jìn)一步檢查排除骨轉(zhuǎn)移病變，主要依據(jù)影像學(xué)檢1.晚期乳腺癌合并骨轉(zhuǎn)移比例較高，故提升骨轉(zhuǎn)移患者的療效顯得尤為重要。骨轉(zhuǎn)移患者中最常見(jiàn)的亞型是HR陽(yáng)性HER-2陰性乳腺癌，約劑哌柏西利聯(lián)合芳香化酶抑制劑一線治療可使患者顯著獲益，無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間達(dá)36.2個(gè)月。2.乳腺癌骨轉(zhuǎn)移綜合治療的主要目標(biāo)是恢復(fù)功能、控制腫瘤進(jìn)展、預(yù)3.治療應(yīng)以全身治療為主，骨調(diào)節(jié)劑(雙麟酸鹽、地舒單抗)可以預(yù)防次，最佳持續(xù)時(shí)間尚不明確，持續(xù)給藥1.5～2年能夠明顯降低SREs的發(fā)生率。另有研究結(jié)果顯示，哩來(lái)麟酸3個(gè)月1次的使用間隔預(yù)防SREs的發(fā)生，非劣于每月1次的常規(guī)療程。4.如患者已發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，推薦盡早在無(wú)骨痛等癥狀時(shí)加用雙麟酸鹽類，5.對(duì)于孤立性骨轉(zhuǎn)移，還沒(méi)有確定骨調(diào)節(jié)劑的最佳給藥時(shí)間和持續(xù)時(shí)6.對(duì)骨轉(zhuǎn)移引起持續(xù)性或局限性疼痛的患者，需進(jìn)行影像學(xué)評(píng)估以確定是否即將出現(xiàn)或?qū)嶋H已出現(xiàn)了病理性骨折。對(duì)可能出現(xiàn)或者己經(jīng)發(fā)生長(zhǎng)骨骨折的骨轉(zhuǎn)移患者，需要進(jìn)行矯形評(píng)估，后續(xù)的治療選擇可考慮先手術(shù)固定再做局部放療。如果沒(méi)有明確的骨折風(fēng)險(xiǎn)，放療可作為治療選7.如懷疑患者出現(xiàn)脊髓受壓引起的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征，應(yīng)立即作為腫瘤急癥進(jìn)行充分的評(píng)估。需要對(duì)可能影響的區(qū)域以及脊柱鄰近區(qū)域進(jìn)行度以及是否再次治療來(lái)決定照射總劑量和分次劑量。椎體和椎旁轉(zhuǎn)移灶在技術(shù)條件允許的前提下，可以謹(jǐn)慎選擇立體定9.雙麟酸鹽和地舒單抗治療均可能引起下頜骨壞死，下頜骨壞死在乳腺癌患者中的發(fā)生率為3%。。發(fā)生下頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)因素包括患者基線的舒單抗前應(yīng)推薦患者進(jìn)行牙科檢查，并且盡可能避免治療期間進(jìn)行牙科(二)腦轉(zhuǎn)移約15%的晚期乳腺癌患者可發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，HER-2陽(yáng)性和三陰性晚期乳腺癌患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高，建議對(duì)于高危HER-2陽(yáng)性乳腺癌和三陰性乳腺癌患者在隨訪中可以考慮進(jìn)行頭顱MRI檢查。三陰性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移多發(fā)生于病程的早期，由于缺少有效的治療手段，預(yù)后一般較差。相對(duì)來(lái)說(shuō)，HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者腦轉(zhuǎn)移多發(fā)生較晚，預(yù)后相對(duì)較好。大多數(shù)腦轉(zhuǎn)移患者經(jīng)過(guò)有效的局部治療和以抗1.腦轉(zhuǎn)移的診斷可依據(jù)腦增強(qiáng)MRI,但如需與其他腦腫瘤鑒別診斷，可進(jìn)行影像引導(dǎo)下活檢或開(kāi)顱活檢或切除。腦轉(zhuǎn)移診斷確立后，需要根據(jù)患者的一般情況、顱外病灶的控制情況以及腦轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目和部位，選擇合理的局部治療和支持治療，并在此基礎(chǔ)上，根據(jù)原發(fā)腫瘤的分子分型和既往抗腫瘤全身治療情況，選擇合理的全身治療。2.單個(gè)腦轉(zhuǎn)移的局部治療原則：應(yīng)綜合考慮腫瘤的大小、部位及手術(shù)(1)手術(shù)切除+放療：與單純放療比較，手術(shù)切除+放療可以獲得更好的局部控制率、癥狀控制時(shí)間和中位生意的是，手術(shù)的生存獲益只有在沒(méi)有顱外轉(zhuǎn)移灶或者顱外病灶治療有效的患者中才可以體現(xiàn)，合并未控制的其他臟器轉(zhuǎn)移的患者并不適合推薦手術(shù)；手術(shù)切除+放療和單純手術(shù)比較也可以提高局部控制率，并降低(2)立體定向放療(sterotaclticradiosurgery.SRT):包括單次治療的立體定向放射外科therapy,FSRT),在SRT基礎(chǔ)上的全腦放療并不能改善患者生存。3.轉(zhuǎn)移灶數(shù)目為2~3個(gè)(或轉(zhuǎn)移灶數(shù)目為2~4個(gè))的局部治療原則：(或最大徑<4cm)且預(yù)后良好類型的患者，選擇方案為SRS或FSRT+全腦放療。(2)最大徑》3cm(或最大徑>4cm)并且有癥狀的病灶，可手術(shù)切除直徑較大病灶后補(bǔ)充術(shù)后放療，放療可與SRT+全腦放療比較,SRT可以減少因全腦放療帶來(lái)的神經(jīng)認(rèn)知功能純SRT對(duì)認(rèn)知功能的保護(hù)，因此，臨床實(shí)踐中應(yīng)結(jié)合顱內(nèi)腫瘤情況、預(yù)期生存時(shí)間以及患者和家屬的治療意愿做出治療決策。SRS劑量參考范圍為24、18、15Gy,劑量選擇主要參考照射腫瘤的體積、單純SRT還是4.多發(fā)腦轉(zhuǎn)移或一般情況差和(或)伴有腦膜轉(zhuǎn)移患者的局部治療原則：雖然所有的腦轉(zhuǎn)移患者均可以選擇全腦放療作為局部治療手段，但原則上對(duì)于腦轉(zhuǎn)移數(shù)目超過(guò)4個(gè)，或有腦膜累及，或雖然轉(zhuǎn)移灶數(shù)目不超過(guò)3或4個(gè)，但是合并有未控制的全身疾病播散以及卡氏功能狀態(tài)評(píng)分<70分的患者，首選在皮質(zhì)激素和脫水等對(duì)癥支持治療基礎(chǔ)上行全腦放療，全腦放療劑量選擇范圍為20～40Gy,分5～20次完成，其中相對(duì)常見(jiàn)的分15次完成，40Gy分20次完成。上述不同的劑量和分割方案對(duì)患者局部控制率和生存率的影響無(wú)明顯差別，原則上，情況差的患者更傾向于選擇短療程的治療。而預(yù)后相對(duì)較好的患者可以在完整評(píng)估顱內(nèi)病灶距離海馬回的最短距離前提下，應(yīng)根據(jù)患者的一般情況和轉(zhuǎn)移灶特點(diǎn)，決定全腦放療后是否局部加量照射。如果一般情況差或患者及家屬拒絕接受全腦放療，患者也可接受單5.藥物治療：推薦在腦轉(zhuǎn)移的患者中首先遵循原發(fā)腫瘤的分子分型而繼續(xù)抗腫瘤全身治療，尤其是接受過(guò)全腦放療后的患者。因?yàn)檠X屏障的破壞程度更高，從全身治療中的獲益可能更高。在此基礎(chǔ)上，可綜合考腦轉(zhuǎn)移的概率也呈現(xiàn)持續(xù)增多的趨勢(shì)，如果患者的病程50%的患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。全腦放療和腦轉(zhuǎn)移瘤對(duì)血腦屏障的病理影響，可以有效改善患者的1年生存率。HER-2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療過(guò)程中發(fā)生腦轉(zhuǎn)移后，患者仍能從持續(xù)的曲妥珠單抗治療中獲得生存獲益。有意義，但曲妥珠單抗能夠帶來(lái)更多的生存獲益。毗咯替尼可以推遲轉(zhuǎn)移2CLIMB研究表明，對(duì)于合并腦轉(zhuǎn)移的HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者，同培他濱可以顯著延長(zhǎng)腦轉(zhuǎn)移患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(分別為9.9和4.2個(gè)月，HR二0.32,P<0.00001)和總生存時(shí)間(分別為18.1和12.0個(gè)月，前還未在中國(guó)獲批晚期乳腺癌適應(yīng)證。在小體積無(wú)癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者中，可以謹(jǐn)慎考慮將拉帕替尼和卡培他濱聯(lián)合方案作為起始治療，將放療作6.特殊