膿毒癥的臨床治療進(jìn)展 -歷經(jīng)新冠疫情的思考

膿毒癥的臨床治療進(jìn)展一歷經(jīng)新冠疫情的思考膿毒癥是一種源于感染的全身性炎癥反應(yīng)綜合征[1者會(huì)出現(xiàn)器官功能障礙、休克或多器官功能衰竭，導(dǎo)膿毒癥的發(fā)病率約為2%,患者病死率約為30%,也是重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)中患者的主要死亡原因[3]。膿毒癥相關(guān)的死亡病例約占全球死亡病例的20%以及新生兒死亡病例的15%[3]。全球新冠大流行期間，入院新冠病毒感染患者中約1/3為膿毒癥患者，超過(guò)3/4的重癥新冠病毒感染者為嚴(yán)重膿毒癥患者[4]。30多毒癥的治療一直是世界性的難題。本文基于毒癥的最新診斷標(biāo)準(zhǔn)(Sepsis-3), (SOFA)≥2[5]。結(jié)合前兩次定義以及我國(guó)膿毒癥專家共識(shí)[6]和診療指南[7]及規(guī)范[8],Sepsis-3解讀如下：(1)膿毒癥為感染引起的宿主炎癥反應(yīng)失調(diào)，進(jìn)而發(fā)展成危及生命的器官能障礙，達(dá)到2分及以上即可診斷為膿毒癥，院內(nèi)病死率達(dá)10%。(2)在膿毒癥診斷的基礎(chǔ)上，患者如出現(xiàn)持續(xù)性低血壓，且充分液體復(fù)蘇同時(shí)血乳酸濃度>2mmol/L,即可診斷為膿毒性休克，院內(nèi)病死率達(dá)40%。(3)對(duì)于院外、急診或醫(yī)院普通病房疑似感染的成年患者，可使用快速SOFA(qSOFA)≥2來(lái)作為膿毒癥的床旁快速評(píng)估，無(wú)需實(shí)驗(yàn)室檢查2019年，科研人員基于2萬(wàn)多例膿毒癥患者的29項(xiàng)早期臨床指標(biāo)，確定了表型(33%)最常見，具有最少異常指標(biāo)和器官功能障礙以及最低病死率，使用升壓藥物劑量最??；β表型患者為老年人(27%),合并癥多及有腎功能障礙；Y表型患者炎癥水平高及呼吸功能障礙(27%);δ表型最少(13%)但病死率最高，易發(fā)生肝功能障礙及休克。這4種表型的28d和365d病死率顯著不同，并果相關(guān)的4種表型，對(duì)膿毒癥診治具有重要的實(shí)際指導(dǎo)意義。2感染控制2.1感染源控制尋找感染源，可從這四個(gè)方面進(jìn)行：(1)流行病學(xué)調(diào)查(可提示患者常見感染部位);(2)結(jié)合現(xiàn)病史與既往病史；(3)局部和全身體格檢查(這是關(guān)鍵);(4)實(shí)驗(yàn)室檢查與影像學(xué)檢查[12]。常見感染灶包括“三腔”(顱腔、胸腔、腹腔)和“五道”(呼吸道、泌尿道、膽道、胃腸道、醫(yī)療管道)。近期研究表明，膿毒癥患者最常見感染部位依次為肺部(31.0%),腹部(26.3%),尿道(18.4%)和軟組織(10.9%),而膿毒癥休克患者主要感染部位為腹部(72.2%)和尿道(70.2%)[13]。明，膿毒癥患者從感染開始到第一次感染控制超過(guò)6h顯著升高[15]。同時(shí)，膿毒癥感染時(shí)間控制在6h以內(nèi)與降低膿毒癥患者的90d2.2抗感染治療對(duì)于疑似膿毒癥或膿毒性休克患者，應(yīng)立即經(jīng)驗(yàn)性使診斷后1h內(nèi)),并在使用藥物之前留取病原學(xué)標(biāo)本[17]。感染膿毒癥患者最常菌，其次為真菌和病毒，但病原體的種類隨不同感染部位而不同[18]。美國(guó)21家急診科聯(lián)合研究發(fā)現(xiàn)，自診斷到抗生素給藥的中位數(shù)時(shí)間為2.1(IQR:1.4~3.1)h,抗生素每延遲1h,膿毒癥患者病死率增加0.3%,膿毒性休克患者病死率增加1.8%[19]。韓國(guó)膿毒癥同盟最新研究表明，抗生素每延遲1h,膿毒性休克患者病死率風(fēng)險(xiǎn)提升35%[20]?，F(xiàn)有文獻(xiàn)分析也指出，確定診斷后1h內(nèi)給藥與情出現(xiàn)3h內(nèi)，快速評(píng)估感染情況，及時(shí)針對(duì)性地提供抗菌治療，最大可能地避流行期間，ICU中因新冠病毒感染引起的膿毒癥患者占77.9%,急性呼吸窘迫綜合征為最常見的器官功能障礙[4]。在某些熱帶地區(qū)，病毒(例如登革熱病毒或3血流動(dòng)力學(xué)管理Sepsis-3定義中強(qiáng)調(diào)了感染誘發(fā)的宿主炎癥反應(yīng)以及進(jìn)而出現(xiàn)的器官功能是新冠病毒引起的急性呼吸窘迫綜合征以及其他臟器急性損害發(fā)生的主要原因2021年國(guó)際拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)(SSC)指南中推薦，在膿毒癥患者診斷1h內(nèi)啟動(dòng)并在3h內(nèi)完成，初始量為30mL/kg的液體復(fù)蘇，推薦使用平衡晶體液并考膿毒癥的液體治療包括初始復(fù)蘇和后續(xù)補(bǔ)液，分為復(fù)組織灌注)、優(yōu)化(評(píng)估后續(xù)補(bǔ)液速度與補(bǔ)液量的必要性)、穩(wěn)定(只在液體復(fù)蘇治療有回應(yīng)情況下繼續(xù)治療)和去復(fù)蘇(在感染源控制或器官功能恢復(fù)情況下移除多余補(bǔ)液)四個(gè)階段[31]。臨床3.2血管活性藥物機(jī)體微循環(huán)狀態(tài)，提高有效循環(huán)血氧含量[3毒性休克患者的一線升壓藥，多巴胺和腎上腺素等兒茶酚胺類作為NE不可用時(shí)染的危重患者中，因病毒感染直接導(dǎo)致膿毒癥1%),主要因?yàn)檫@些感染者大多沒(méi)有高血乳酸癥，不滿足Sepsis-3中關(guān)于膿毒造成的主要器官功能障礙并不來(lái)自于細(xì)胞代謝的失衡[39-4分組試驗(yàn)證明，對(duì)膿毒癥患者給予限制性補(bǔ)液方案(優(yōu)先使用血管加壓藥但減少靜脈輸液量)或?qū)捤裳a(bǔ)液方案(優(yōu)先提高靜脈輸液量后再使用血管加壓藥),這3.3血液動(dòng)力學(xué)的監(jiān)測(cè)和個(gè)體化管理包括每搏量(SV),每搏量變異(SVV),脈壓變異(PPV)或超聲心動(dòng)圖對(duì)被動(dòng)抬腿和補(bǔ)液的反應(yīng)；同時(shí)，建議以乳酸水平和毛細(xì)血管充盈時(shí)間患者外周靜脈(而不是中心靜脈)使用升壓藥物來(lái)盡快恢復(fù)MAP,同時(shí)對(duì)患者動(dòng)脈置入導(dǎo)管(而不是無(wú)創(chuàng)方式)來(lái)進(jìn)行血壓監(jiān)測(cè)[17]。如超聲心動(dòng)圖(ECG),可以快速檢測(cè)CO并識(shí)別低CO的病因，有效提高呼吸/重、疾病史(尤其是高血壓、心臟病史)等都有直接聯(lián)系[50]。先進(jìn)儀器和技術(shù)5支持治療4機(jī)械通氣使用保護(hù)性通氣策略，即小潮氣量(4~6mL/kg)和平臺(tái)壓<30cmH?0引起的中重度ARDS(PaO?/FiO?≤200mmHg),建議使用較高的呼氣末正壓(PEEP)以及傳統(tǒng)的肺復(fù)張操作，每天俯臥位通氣(PPV)至少12h,并建議間斷推注肌松劑，而不是連續(xù)輸注；對(duì)于膿毒癥引起的嚴(yán)重ARDS,常規(guī)機(jī)械通氣失敗時(shí)，5.1血液治療低分子肝素來(lái)預(yù)防藥物性靜脈血栓(VTE)(除非存在禁忌證)[17]。50%~70%的膿毒癥患者有凝血障礙，其中一半以上會(huì)發(fā)展為彌散性血染患者中經(jīng)常出現(xiàn)，并與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[59-感染患者中的使用，可有效降低膿毒癥誘發(fā)凝血障礙(SIC)患者健康老人罹患膿毒癥后的病死率[63],其對(duì)膿毒癥的臨5.2器官治療膿毒癥患者中不同器官衰竭發(fā)生的比率依次為腎臟(56.9%),心血管(24.3%),中樞神經(jīng)系統(tǒng)(20.7%),呼吸系統(tǒng)(15.2%),血液系統(tǒng)(10.3%)以及肝臟(1.3%)[67]。腎臟是膿毒癥患者中最易受損的器官，膿毒癥患者在發(fā)病或作用，約40%~50%的AKI患者會(huì)發(fā)生膿毒癥。臨床上難以區(qū)順序，將符合兩者診斷標(biāo)準(zhǔn)的病癥稱為膿毒癥并發(fā)急性腎損傷步加重腎臟損害，并補(bǔ)充維生素D3和腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)來(lái)增強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)作用[69]。體外6免疫治療的異常死亡、免疫抑制細(xì)胞的過(guò)度增殖和免疫檢查點(diǎn)的表達(dá)[74]。2020年，我6.1直接阻斷病原多黏菌素B的血液灌流(PMX-HP),來(lái)清除細(xì)菌內(nèi)毒素。內(nèi)毒素激發(fā)免疫細(xì)胞和枯草溶菌素9(PCSK9)的單克隆抗體藥物，即阿利西尤單抗(Alirocumab)和的膿毒性休克患者，相比無(wú)變異的患者，28d存活率提高[79];但PCSK9抑制劑大幅降低輕中癥新冠病毒感染者發(fā)展為重癥的概率[86.2遏制細(xì)胞因子風(fēng)暴疫抑制的作用。小劑量(每天200mg)氫化可的松可通過(guò)靜脈注射方式給藥，適用于核心治療方案(液體復(fù)蘇、使用血管活性藥物、感染控制)救治后血液動(dòng)力學(xué)仍不穩(wěn)定的膿毒性休克患者[7]。氫化可療[86]。白細(xì)胞介素6(IL-6)抑制劑托珠單抗，作為細(xì)胞因子拮抗劑，用于治療重型、危重型且實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)IL-6水平明顯升高的新冠病毒感染者。血液里IL-6水平可用于膿毒癥和膿毒性休克患者的診斷和預(yù)后，其相關(guān)性優(yōu)于正五聚蛋6.3增強(qiáng)免疫系統(tǒng)時(shí)間和機(jī)械通氣時(shí)間，節(jié)約醫(yī)療成本[89]。但GM-CSF并不能降低膿毒性休克患疫抑制的治療手段，包括IL-7,免疫球蛋白、胸腺肽α1以及抗PD-1/PD-L1抗體，促進(jìn)獲得性免疫效應(yīng)細(xì)胞(T細(xì)胞和B細(xì)胞)的增殖和活性，從而修復(fù)或逆轉(zhuǎn)膿毒癥導(dǎo)致的器官功能損傷[76]。其中，糖基化重組人源I注射IL-7可以有效恢復(fù)新冠病毒感染危重癥患者的淋巴細(xì)胞數(shù)量[究發(fā)現(xiàn)，PD-L1/PD-1的相互作用可以限制效應(yīng)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞群可以提高效應(yīng)T細(xì)胞的活性，促進(jìn)機(jī)體抵御感染；在感染情況下，采用PD-L1/PD-1抑制劑，效應(yīng)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞數(shù)量保持不變或增高，但其中病原體特異效應(yīng)T細(xì)胞的比率下降，機(jī)體抵御感染能力隨之減弱7中醫(yī)治療膿毒癥診療現(xiàn)狀和原則不謀而合。血必凈注射疫功能等作用，可顯著降低膿毒癥患者的28d病死率[94]。此外，芪歸銀治療嚴(yán)化功效，能夠有效降低膿毒癥患者28d和60d全因病死率[96]。周內(nèi)減少患者APACHEⅡ評(píng)分，并有效降低患者28d病死率[98]。實(shí)踐證明，中西醫(yī)結(jié)合是中國(guó)膿毒癥治療的特色和優(yōu)勢(shì)[998展望[1]AmericanCollegeofChestPhysicians/SocietyofCriticalCareMedandguidelinesfortheuseofinnovativetherapiesinsepsis[J].d,2003,29(4):530-538.DOI:10.1007/s0fsepsis:currentevidence,identifyinggapsandfuturedirectiometa-analysis[J].CritCareMed,2021,49(12):02042-2057.DOI:10.1097/CCM.0000000000005195.alconsensusdefinitionsforsepJAMA,2016,315(8):801-10.DOI:10.1001/jama.2016.028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