新生兒抗生素治療的矛盾與對策

關(guān)于新生兒抗生素治療的矛盾與對策新生兒細(xì)菌感染□常見問題：肺炎、腸炎、敗血癥等?！鯏⊙Y：足月兒發(fā)生率0.1%-0.5%；VLBW(1000-1500g)發(fā)生率16.4%，死亡率30%-50%?！蹩股兀翰槐乜缮伲p刃劍--在發(fā)揮治療作用時(shí)，可出現(xiàn)不良反應(yīng)（治療矛盾）；應(yīng)用時(shí)權(quán)衡利弊，避免濫用亂用（對策）。第2頁,共139頁，2024年2月25日，星期天新生兒常用抗生素□β-內(nèi)酰胺類：青霉素類和頭孢菌素類□氨基糖甙類□大環(huán)內(nèi)酯類□多肽類□硝咪唑類□其他：環(huán)丙沙星(喹諾酮類）、克林霉素（林可酰胺類）等第3頁,共139頁，2024年2月25日，星期天β-內(nèi)酰胺類青霉素類和頭孢菌素類-化學(xué)結(jié)構(gòu)上均有一個(gè)β-內(nèi)酰胺環(huán)（活性基團(tuán)）；-β-內(nèi)酰胺環(huán)與細(xì)菌轉(zhuǎn)肽酶發(fā)生酰化反應(yīng)，阻止細(xì)菌生長繁殖；-耐藥菌株能產(chǎn)生水解酶水解該環(huán)，使抗生素活性喪失。第4頁,共139頁，2024年2月25日，星期天β-內(nèi)酰胺環(huán)的結(jié)構(gòu)β-內(nèi)酰胺環(huán)第5頁,共139頁，2024年2月25日，星期天抗菌特點(diǎn)：對人和動(dòng)物毒性小對繁殖期細(xì)菌>靜止期細(xì)菌副作用：過敏反應(yīng)（新生兒罕見）、大腦損傷（PG）和電解質(zhì)紊亂（鉀鹽和鈉鹽制劑）耐藥機(jī)制：產(chǎn)生水解酶（β-內(nèi)酰胺酶）第6頁,共139頁，2024年2月25日，星期天青霉素類

第7頁,共139頁，2024年2月25日，星期天青霉素分類（1）天然青霉素青霉素半合成的青霉素耐青霉素酶青霉素不耐青霉素酶青霉素廣譜青霉素（一般、特殊）抗革蘭陰性桿菌青霉素

復(fù)方制劑青霉素類+克拉維酸或舒巴坦等第8頁,共139頁，2024年2月25日，星期天氨基青霉素氨芐西林抗陰性菌,對綠膿桿菌無效阿莫西林羧基青霉素羧芐西林抗綠膿桿菌、變形桿菌等替卡西林脲基青霉素哌拉西林抗菌最廣，綠膿桿菌強(qiáng)效美洛西林磺基青霉素美西林抗陰性菌,對綠膿桿菌無效,替莫西林可與其他青霉素類聯(lián)用青霉素類的分類及主要作用（2）第9頁,共139頁，2024年2月25日，星期天青霉素G□抗菌作用：主要用于革蘭陽性需氧菌、淋球菌及各種致病螺旋體感染。對革蘭陽性厭氧桿菌、白喉?xiàng)U菌、炭疽桿菌及李斯特菌屬也敏感?！鮿┝浚?.5萬-10萬U/kg·d，靜脈點(diǎn)滴?！踝⒁猓衡淃}不可靜脈推注。第10頁,共139頁，2024年2月25日，星期天半合成青霉素在青霉素G的主核6-APA上，用化學(xué)方法接上不同基團(tuán)，可獲許多人工半合成青霉素。酰胺酶第11頁,共139頁，2024年2月25日，星期天

耐酶青霉素類甲氧西林(methicillin,新青霉素I)苯唑西林(oxacillin,新青霉素II)萘夫西林(nafcillin,新青霉素III)氯唑西林(cloxacillin)雙氯西林(dicloxacillin) 氟氯西林(flucloxacillin)

-甲氧西林腎毒性大，已被淘汰；-其他活性不如PG,主要用于耐藥（產(chǎn)青霉素酶）金葡菌感染。第12頁,共139頁，2024年2月25日，星期天一般廣譜青霉素類（氨基青霉素）

氨芐西林阿莫西林氨芐西林+舒巴坦=優(yōu)立新)阿莫西林+棒酸=力百汀阿莫西林+氟氯西林=新滅菌，

廣譜，不耐酶，對革蘭陰性菌耐藥。復(fù)方制劑（+克拉維酸或舒巴坦）克服這一缺點(diǎn)。第13頁,共139頁，2024年2月25日，星期天一般廣譜青霉素類（氨基青霉素）

氨芐西林(ampicillin)對G-桿菌較強(qiáng)(傷寒、沙門、百日咳、大腸、痢疾)；對G+不如PG，對銅綠桿菌無效；75-100mg/kg·d，靜脈點(diǎn)滴。阿莫西林（amoxicillin)抗菌譜與氨芐西林相似；口服吸收好；主要用于呼吸道、尿路、膽道感染等。50-100mg/kg·d，口服。

第14頁,共139頁，2024年2月25日，星期天抗假單胞菌廣譜青霉素

對假單胞菌有明顯抗菌活性，對大多數(shù)革蘭陰性菌、陽性菌也有良好作用。羧芐西林替卡西林、替卡西林+棒酸(特美汀)

阿洛西林（阿樂欣）美洛西林（美朋）哌拉西林、哌拉西林+他唑巴坦（特治星)第15頁,共139頁，2024年2月25日，星期天羧芐西林（carbenicillin）（羧基青霉素）

-不耐酸、不耐酶；-抗菌譜與氨芐相似，主要用于銅綠假單胞菌所引起的各種感染；-單用時(shí)易耐藥，常與氨基糖甙類抗生素合用。哌拉西林（piperacillin)（脲基青霉素）

-抗菌譜與羧芐相似，但抗菌作用較強(qiáng)。

-75-100mg/kg·d，靜脈點(diǎn)滴?？广~綠假單胞菌廣譜青霉素

第16頁,共139頁，2024年2月25日，星期天美西林、替莫西林、匹美西林

G-桿菌強(qiáng)，但對綠膿桿菌無效，對G+弱。作用靶位是PBP3，被藥物結(jié)合后細(xì)菌變?yōu)閳A形，細(xì)菌代謝受抑制，但并不死亡。

抑菌藥，若與作用于其他PBPS的抗菌藥（PG）合用可提高療效。抗G-菌的青霉素類（磺基青霉素）第17頁,共139頁，2024年2月25日，星期天頭孢菌素類

第18頁,共139頁，2024年2月25日，星期天頭孢菌素類

頭孢菌素類（cephalosporins）是由頭孢菌素C，水解得到母核7-ACA，然后人工接上不同的側(cè)鏈制成的一系列半合成抗生素。其活性基團(tuán)也是

‐內(nèi)酰胺環(huán)，與青霉素類有相似的理化特性、生物活性、作用機(jī)制和臨床應(yīng)用。根據(jù)其抗菌譜、抗菌強(qiáng)度、對

‐內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性、對腎臟的毒性分為四代。第19頁,共139頁，2024年2月25日，星期天第一代頭孢菌素類

對青霉素酶穩(wěn)定，但可被β-內(nèi)酰胺酶破壞，僅用于產(chǎn)青霉素酶金葡菌及某些革蘭陰性菌感染。由于存在一定的腎毒性，新生兒及嬰幼兒少用。頭孢噻吩（先鋒I號)

頭孢噻啶（先鋒II號)

頭孢氨芐（先鋒IV號)

頭孢唑啉（先鋒V號)30-50mg/kg·d，IV

頭孢拉定（先鋒VI號）50-100mg/kg·d，IV第20頁,共139頁，2024年2月25日，星期天

第二代頭孢菌素類

對革蘭陽性菌的活性與第一代相似，對革蘭陰性菌的作用強(qiáng)于第一代，腎毒性較第一代小。頭孢孟多頭孢呋辛（明可欣）50-100mg/kg·d，IV頭孢克羅（希刻勞）20-40mg/kg·d，PO頭孢克肟（世福素）3-6mg/kg·d，PO頭孢丙烯（施復(fù)捷)頭孢替安等。第21頁,共139頁，2024年2月25日，星期天

第三代頭孢菌素

對G+菌作用遜于第1、2代頭孢菌素，但對G-菌作用優(yōu)于第2代，其中一些藥物有較強(qiáng)的抗綠膿桿菌作用，腎毒性小。頭孢噻肟（凱福隆)100mg/kg·d，IV

頭孢地嗪（莫敵)50-100mg/kg·d，IV

頭孢曲松（羅氏芬、菌必治）50-80mg/kg·d，IV

頭孢他啶（凱復(fù)定、復(fù)達(dá)欣）50-100mg/kg·d，IV

頭孢哌酮（先鋒必）50-100mg/kg·d，IV

頭孢哌酮+舒巴坦（舒普深）第22頁,共139頁，2024年2月25日，星期天

第四代頭孢菌素

抗革蘭陰性菌作用與第三代頭孢菌素相似，但抗革蘭陽性菌作用優(yōu)于第三代頭孢菌素，肝腎毒性極小。

頭孢吡肟（cefepime，馬斯平）頭孢匹羅（cefpirome，HR-810）第23頁,共139頁，2024年2月25日，星期天頭孢吡肟□第四代頭孢菌素族，抗菌譜廣，對MRSA和ESBL耐藥株敏感。主要用于由耐藥菌株引起的嚴(yán)重感染；□可以靜注和肌注?！跞绻枰?lián)合用藥（抗綠膿桿菌），頭孢吡肟與氨基糖苷類抗生素具有協(xié)同作用?！醪涣挤磻?yīng)：輕微。包括消化道癥狀、過敏反應(yīng)和注射部位刺激作用?！跬扑]劑量：30mg/kg，q8-12h。第24頁,共139頁，2024年2月25日，星期天頭孢菌素族性能比較頭孢菌素族抗生素性能

第一代第二代第三代第四代代表藥物CefazolinCefuroximeCefotaximeCefepime抗菌活性

G++++++++G-+++++++++酶穩(wěn)定性

G++++++++++G-+++++++++肝腎毒性++++++/-+/-

第25頁,共139頁，2024年2月25日，星期天臨床應(yīng)用

第一代：主要用于敏感菌所致的呼吸道和尿路感染、皮膚和軟組織感染。新生兒及嬰幼兒少用。

第二代：可用于敏感菌所致肺炎、膽道感染、菌血癥、尿路感染和其他組織器官感染。

第三代：用于危及生命的敗血癥、腦膜炎、肺炎、骨髓炎、尿路的嚴(yán)重感染，控制嚴(yán)重的銅綠假單胞菌感染。

第四代：用于對第三代耐藥的細(xì)菌感染。第26頁,共139頁，2024年2月25日，星期天第27頁,共139頁，2024年2月25日，星期天不良反應(yīng)

?常見者為過敏反應(yīng)，偶見過敏性休克。過敏者約有5%～10%對頭孢菌素有交叉過敏反應(yīng)。皮試？

?靜脈給藥可發(fā)生靜脈炎。

?第一代的頭孢噻吩、頭孢噻啶和頭孢氨芐大劑量時(shí)可出現(xiàn)腎臟毒性（損害近曲小管細(xì)胞）。

?第三、四代頭孢菌素偶見二重感染。

?頭孢孟多、頭孢哌酮高劑量可出現(xiàn)低凝血酶原血癥或血小板減少。第28頁,共139頁，2024年2月25日，星期天其他（非典型）β-內(nèi)酰胺類

大部分對

‐內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定

頭霉素類（cepharmycins）

碳青霉烯類（carbapenem）

單環(huán)類（monobactam）

氧頭孢烯類（oxacephalosporins

青霉烯類（penem）

氧青霉烷類（oxypenam）

第29頁,共139頁，2024年2月25日，星期天

頭霉素類

□化學(xué)結(jié)構(gòu)類似頭孢菌素，在主核上加一甲氧基。

□抗菌譜與第二代頭孢相似，對G+、G-菌作用較強(qiáng)，對厭氧菌效高，對

‐內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，故對

耐藥菌株也有較強(qiáng)的活性。

□體內(nèi)分布廣泛，腦脊液中濃度高。

□不良反應(yīng)：皮疹、靜脈炎、蛋白尿、嗜酸性粒細(xì)胞增多等。第30頁,共139頁，2024年2月25日，星期天頭霉素類

頭孢西丁（cefoxitin，美福仙）

頭孢美唑（cefmetazole，先鋒美它醇）

第31頁,共139頁，2024年2月25日，星期天碳青霉烯類

抗菌譜極廣，對革蘭陰性和陽性菌、需氧菌和厭氧菌、及多重耐藥或產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌皆有良好作用。亞胺培南帕尼培南美羅培南（美平）亞胺培南－西司他丁（泰能）

帕尼培南－倍他美?。吮秾帲┑?2頁,共139頁，2024年2月25日，星期天碳青霉烯類

亞胺培南（imipenem）

-抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)，耐β-內(nèi)酰胺酶。

-缺點(diǎn)是被腎脫氫肽酶Ι（DHP-I）降解失活，亞胺培南+西司他?。ㄌ┠埽┛朔@一缺點(diǎn)。

-口服無效。

美羅培南（meropenem）：

-

對腎DHP-I穩(wěn)定，CNS不良反應(yīng)和腎毒性輕。

-50-100mg/kg·d，分2-3次靜脈點(diǎn)滴。第33頁,共139頁，2024年2月25日，星期天泰能□亞胺培南與DHP抑制藥西司他丁（cilastatin）等量配比的復(fù)方注射劑，對大部分細(xì)菌的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；□對G+、G-和厭氧菌均具有強(qiáng)大的殺菌效應(yīng)。主要用于嚴(yán)重的細(xì)菌感染；□不易進(jìn)入血腦屏障，血清白蛋白結(jié)合率為20%；□副作用：注射部位的刺激作用，血栓性靜脈炎，消化道癥狀，ALT一過性升高，過敏反應(yīng)，紅色尿?！鮿┝浚?5-50mg/kg·d，分2-3次靜脈點(diǎn)滴。第34頁,共139頁，2024年2月25日，星期天

單環(huán)

‐內(nèi)酰胺類（monobactams）□抗G-菌作用強(qiáng)，對G+菌和厭氧菌弱，對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，副作用小?！躞w內(nèi)分布廣泛：腎、肺、膽囊、骨骼肌、CNS、皮膚處濃度較高?！跤糜诖竽c埃希菌、沙門菌屬、克雷伯菌、銅綠假單胞菌所致下呼吸道、尿路、腸道、軟組織感染及腦膜炎、敗血癥的治療?！醮硭帲喊鼻?Aztreonam，君刻單)第35頁,共139頁，2024年2月25日，星期天氨曲南□對β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定；□對G-菌具有強(qiáng)大的殺菌效應(yīng)，多與青霉素族、頭孢菌素族、氨基糖甙類和甲硝唑聯(lián)合應(yīng)用（協(xié)同作用）；□可進(jìn)入血腦屏障,血清白蛋白結(jié)合率為27%；□無耳、腎毒性；制劑中含精氨酸，可致低血糖。□劑量：50-100mg/kg·d，每8-12小時(shí)1次。第36頁,共139頁，2024年2月25日，星期天夫西地酸鈉（Fucidin,立思?。跏且环N具有甾體骨架的抗生素,通過抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成?！鯇+細(xì)菌具有強(qiáng)大的抗菌作用，葡萄球菌（MRSA）高度敏感，極少產(chǎn)生交叉耐藥性。□毒性極低，血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)97%-99.8%；□推薦劑量：20mg/kg.d，q8h。第37頁,共139頁，2024年2月25日，星期天氧頭孢烯類□抗菌譜與抗菌強(qiáng)度上與第三代頭孢相似，對

‐內(nèi)酰胺酶極穩(wěn)定?！跄X脊液中含量高，痰中濃度高，血藥濃度維持時(shí)間較長?！醪涣挤磻?yīng)：皮疹多見，偶見凝血酶元減少或血小板功能障礙?！醮硭帲豪躅^孢（latamoxef）、氟氧頭孢（flomoxef）第38頁,共139頁，2024年2月25日，星期天

‐內(nèi)酰胺酶抑制藥及其復(fù)方制劑□該類藥本身沒有或僅有較弱的抗菌活性，與

‐內(nèi)酰胺酶呈不可逆性結(jié)合，抑制其活性，從而保護(hù)

‐內(nèi)酰胺類抗生素的活性?！蹩死S酸（clavulanicacid，棒酸）、舒巴坦（sulbactam）、他唑巴坦（tazobactam）□復(fù)方制劑：奧格門丁（阿莫西林＋克拉維酸）、優(yōu)立新（氨芐西林+舒巴坦）、哌拉西林+他唑巴坦（特治星）。第39頁,共139頁，2024年2月25日，星期天氨基糖甙類第40頁,共139頁，2024年2月25日，星期天氨基糖甙類□抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，使細(xì)菌胞膜通透性增加，重要生理物質(zhì)外漏而導(dǎo)致細(xì)菌死亡；□蛋白結(jié)合率高，不易透過血腦屏障；□強(qiáng)烈的殺菌能力，對MRSA和ESBL有效；□與其它抗生素(青霉素類)合用，具有協(xié)同作用；□較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，需藥物濃度監(jiān)測；□衛(wèi)生部規(guī)定6歲以下兒童禁用氨基糖甙類。第41頁,共139頁，2024年2月25日，星期天氨基糖甙類的作用特點(diǎn)□

氨基糖甙類的治療作用與血峰濃度有關(guān)，而耳腎毒性與持續(xù)存在的谷濃度有關(guān)；□

抗生素后作用（PAE）：當(dāng)氨基糖甙類血藥濃度低于MIC后的一段時(shí)間內(nèi)，仍存在殺菌效力。這種效力不是氨基糖甙類抗生素的直接作用，而是機(jī)體對抗生素使用后的一種繼發(fā)反應(yīng)?！?/p>

氨基糖甙類抗生素全日劑量一次應(yīng)用。第42頁,共139頁，2024年2月25日，星期天氨基糖苷類抗生素□

可應(yīng)用于新生兒的氨基糖苷類：

慶大霉素（Gentamycin）2.5-5mg/kg·d妥布霉素（Tobramycin）2.5-5mg/kg·d阿米卡星（Amikacin）7.5mg/kg·d

奈替米星（Netilmicin）4-6mg/kg·d

衣替米星（悉能）第43頁,共139頁，2024年2月25日，星期天不良反應(yīng)□耳毒性：前庭功能失調(diào)（Gentamycin、Tobramycin），聽神經(jīng)損害（Kanamycin、Amikacin）□腎毒性：蛋白尿、管型、血尿、腎功能衰竭（Gentamycin、Kanamycin、Amikacin）□神經(jīng)-肌肉阻滯：類似乙酰膽堿作用、絡(luò)合鈣離子作用。第44頁,共139頁，2024年2月25日，星期天血藥濃度監(jiān)測

氨基糖甙類抗生素應(yīng)作血藥濃度（μg/ml）監(jiān)測

抗生素有效血藥濃度（峰/谷）潛在中毒濃度Gentamycin5-10/0.5-212Tobramycin5-10/0.5-212Amikacin20-30/5-1040Netilmicin5-10/0.5-212

第45頁,共139頁，2024年2月25日，星期天抗厭氧菌(硝咪唑)類第46頁,共139頁，2024年2月25日，星期天抗厭氧菌類□甲硝唑(Metronidazole)、替硝唑(Tinidazole)和奧硝唑(Ornidazole);□用于腹腔和盆腔感染,多與氨基糖甙類合用;□極易通過血腦屏障,血漿蛋白結(jié)合率小于10-20%?！踉诟闻K解毒,故肝功能不良時(shí),減少用量;腎功能不良時(shí),毋需調(diào)整劑量。□劑量:甲硝唑15mg/kg·d,靜滴，bid；替硝唑20mg/kg·d，靜滴，qd;奧硝唑10mg/kg·d,口服，bid。第47頁,共139頁，2024年2月25日，星期天大環(huán)內(nèi)酯類第48頁,共139頁，2024年2月25日，星期天大環(huán)內(nèi)酯類□抗菌譜窄，主要用于需氧革蘭陽性菌與陰性球菌、厭氧菌及菌團(tuán)菌、胎兒彎曲菌、衣原體和支原體等?！跫t霉素、羅紅霉素、利菌沙、克拉霉素（克拉仙）和阿奇霉素（希舒美）等；□副作用：胃腸道反應(yīng)，心動(dòng)過緩、低血壓、肝功能異常，肝內(nèi)膽汁淤積；□不宜與青霉素聯(lián)用；與氨基糖甙類聯(lián)用，具有協(xié)同作用，但耳腎毒性增加。第49頁,共139頁，2024年2月25日，星期天多肽類抗生素

抗菌譜窄（G+菌），但抗菌作用強(qiáng)大，屬殺菌劑，可用于新生兒的有：萬古霉素（穩(wěn)可信）、去甲萬古霉素替考拉寧（他格適)

第50頁,共139頁，2024年2月25日，星期天萬古霉素□用于治療MRSA所致嚴(yán)重感染;□20-35mg/kg·d，靜脈給藥;口服不吸收（僅用于偽膜性腸炎）；□不良反應(yīng)：過敏反應(yīng)、紅頸綜合征、耳腎毒性；□不易進(jìn)入血腦屏障，血漿蛋白結(jié)合率55%；□治療血峰濃度：25-40μg/ml，谷濃度5-10

μg/ml，潛在中毒濃度：>50μg/ml；□極少發(fā)現(xiàn)萬古霉素耐藥菌株。第51頁,共139頁，2024年2月25日，星期天其它多肽類抗生素□去甲萬古霉素：抗菌譜及副作用與萬古霉素相似。對革蘭陽性菌特別是金葡菌和各種鏈球菌有強(qiáng)大抗菌作用；目前對脆弱擬桿菌抗菌活性最強(qiáng)的抗厭氧菌抗生素。15-30mg/kg·d，緩慢靜滴?！跆婵祭瓕帲ㄋ襁m)：用于各種嚴(yán)重的革蘭陽性菌感染，包括不能用于青霉素類和頭孢菌素類其它抗生素者。不易透過血腦屏障，血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)90%以上?？诜晃?，用法：10mg/kg·次，q12h×3次，然后6-10mg/kg·次，qd。第52頁,共139頁，2024年2月25日，星期天其他抗生素第53頁,共139頁，2024年2月25日，星期天克林霉素(Clindamycin)□通過阻止細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成而發(fā)揮抑菌作用?！鯇鹌暇?、表皮葡萄球菌、溶血性鏈球菌、肺炎球菌和草綠色鏈球菌均有較強(qiáng)的抗菌活性；各種厭氧菌包括消化鏈球菌、脆弱類桿菌對本類藥物敏感?！踔饕糜趨捬蹙鸬膰?yán)重或深部厭氧菌感染；極難透過血腦屏障，故不用于腦部細(xì)菌感染?！醺弊饔茫簜文ば阅c炎、血液系統(tǒng)變化（WBC和PLT下降）?！跣律鷥簞┝浚?mg/kg，q8h；治療血藥濃度：4-10μg/ml。第54頁,共139頁，2024年2月25日，星期天環(huán)丙沙星(Ciprofloxacin)□通過阻止細(xì)菌DNA的合成和復(fù)制而發(fā)揮殺菌作用?！鯇死撞?、腸桿菌、淋病奈瑟菌、支原體、衣原體、銅綠假單胞菌、耐藥葡萄球菌（MRSA）等均有較強(qiáng)的抗菌活性?！跻淄高^血腦屏障，血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)20-40%?！醺弊饔茫合到y(tǒng)癥狀、肝腎損害、出血傾向、骨關(guān)節(jié)腫脹、真菌感染等。□新生兒劑量：10mg/kg，q12h。第55頁,共139頁，2024年2月25日，星期天新生兒抗生素中的矛盾與對策第56頁,共139頁，2024年2月25日，星期天高危新生兒抗生素的預(yù)防性應(yīng)用第57頁,共139頁，2024年2月25日，星期天矛盾認(rèn)定：濫用、亂用--沒有感染證據(jù)，一律應(yīng)用抗生素；不用--使?jié)撛诘母腥景l(fā)作，延誤病情。矛盾機(jī)制：新生兒（尤其早產(chǎn)兒）免疫系統(tǒng)發(fā)育不完善，易罹患細(xì)菌感染；圍產(chǎn)期存在多種導(dǎo)致新生兒感染的高危因素。矛盾處理：確定真正引起新生兒感染的高危因素，正確使用抗生素。高危新生兒抗生素的預(yù)防性應(yīng)用第58頁,共139頁，2024年2月25日，星期天①由羊膜炎、全身感染或局部嚴(yán)重感染母親分娩的新生兒；②胎膜早破大于24小時(shí)；③母親存在生殖泌尿道感染，產(chǎn)程中吸入腐臭羊水、胎糞、產(chǎn)道粘液和血液；④在不清潔的場所分娩、舊法接生或斷臍時(shí)消毒不嚴(yán)，搶救時(shí)多次插管；⑤出現(xiàn)無其它原因可解釋的不吃、不哭、不動(dòng)、面色不好和體溫不升等“五不”表現(xiàn)；引起新生兒感染的高危因素（1）第59頁,共139頁，2024年2月25日，星期天⑥存在某些可能易合并細(xì)菌感染的情況或疾病，如VLBW、MAS、RDS、中性粒細(xì)胞減少癥和免疫缺陷綜合征等；⑦外科手術(shù)前后、機(jī)械通氣、換血療法、腦室和胸腔引流、腹膜和胸腔透析等；⑧與患有傳染性細(xì)菌感染的家屬和朋友密切接觸；⑨新生兒室細(xì)菌感染暴發(fā)流行。

引起新生兒感染的高危因素（2）第60頁,共139頁，2024年2月25日，星期天-研究指出：單純的感染高危因素存在并不一定代表實(shí)際感染存在，CRP能準(zhǔn)確反映新生兒感染是否存在。當(dāng)感染高危因素+CRP≥5mg/L時(shí)才是抗生素預(yù)防性抗生素使用指征。-特別強(qiáng)調(diào)：預(yù)防新生兒感染不能依賴抗生素，而應(yīng)強(qiáng)調(diào)病室的消毒隔離、診斷護(hù)理過程中的無菌操作。引起新生兒感染的高危因素（3）第61頁,共139頁，2024年2月25日，星期天嚴(yán)重細(xì)菌感染新生兒抗生素治療方案第62頁,共139頁，2024年2月25日，星期天矛盾的認(rèn)定：

新生兒重癥細(xì)菌感染（如敗血癥）時(shí)，臨床不可能在第一時(shí)間內(nèi)作出精確的病原學(xué)診斷。在患兒血細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果不能立即獲得的情況下，如何進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)性抗生素治療，是兒科醫(yī)生面臨的最主要難題。及時(shí)有效的經(jīng)驗(yàn)性治療往往能獲得良好的治療效果，挽救患兒的生命；不適當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)性治療不但達(dá)不到預(yù)期治療效果，影響患兒的預(yù)后，反而由于抗生素濫用和亂用，導(dǎo)致耐藥菌株產(chǎn)生。。嚴(yán)重細(xì)菌感染新生兒抗生素治療方案（1）第63頁,共139頁，2024年2月25日，星期天矛盾的機(jī)制：

新生兒重癥感染通常由細(xì)菌感染引起（可以是多種細(xì)菌的混合感染）。對于重癥細(xì)菌感染患兒，需及早進(jìn)行有效的抗生素治療。抗生素治療不當(dāng)可導(dǎo)致嚴(yán)重后果：①使嚴(yán)重病情未能控制，出現(xiàn)感染性休克、DIC和MODS等，病情迅速進(jìn)展甚至死亡；②感染持續(xù)存在，誘導(dǎo)產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，產(chǎn)生耐藥菌株。嚴(yán)重細(xì)菌感染新生兒抗生素治療方案（2）第64頁,共139頁，2024年2月25日，星期天矛盾的分析：

發(fā)現(xiàn)：對嚴(yán)重細(xì)菌感染，若起始治療不當(dāng)，再換用對致病菌敏感的抗生素并不能提高生存率；更有研究認(rèn)為，起始接受不當(dāng)抗生素治療者的預(yù)后比未接受治療者更差。結(jié)論：在嚴(yán)重感染綜合治療方案中，當(dāng)機(jī)立斷采取強(qiáng)有力的經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療至關(guān)重要。

嚴(yán)重細(xì)菌感染新生兒抗生素治療方案（3）第65頁,共139頁，2024年2月25日，星期天矛盾的處理：

降階梯療法包括早期的“重拳猛擊”和后期“目標(biāo)治療”兩個(gè)不同的階段。重拳出擊:在治療初期，根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)選用廣譜抗生素，以覆蓋所有可能引起感染的G-、G+致病菌，以期在用藥72小時(shí)內(nèi)病情得到控制，體溫下降和臨床癥狀改善；目標(biāo)治療:根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)+藥敏結(jié)果調(diào)整抗生素治療方案，選用最佳抗生素進(jìn)行針對性治療。

嚴(yán)重細(xì)菌感染新生兒抗生素治療方案（4）第66頁,共139頁，2024年2月25日，星期天降階梯療法的適應(yīng)癥并不是所有感染性疾病，抗生素的選擇應(yīng)該遵循一定的原則，同時(shí)充分考慮到抗生素選擇不當(dāng)?shù)膰?yán)重后果。在實(shí)施降階梯治療方案時(shí)，應(yīng)早期逐步進(jìn)行如下評估：是否存在細(xì)菌感染？是否存在重癥感染？是否需要降階梯治療？

降階梯治療方案前的評估第67頁,共139頁，2024年2月25日，星期天

①因感染多次住院，抗生素療效不佳，高度懷疑超廣譜β-內(nèi)酰胺酶或頭孢菌素酶致病菌感染；②需要?dú)夤懿骞艿膰?yán)重感染患兒；③長期住院，存在耐藥菌產(chǎn)生的危險(xiǎn)因素；④重癥感染伴器官功能不全或功能衰竭。

降階梯療法應(yīng)用指征第68頁,共139頁，2024年2月25日，星期天附：新生兒血流感染的抗生素治療第69頁,共139頁，2024年2月25日，星期天發(fā)病及誘因靜脈導(dǎo)管留置醫(yī)院耐藥葡萄球菌感染導(dǎo)尿管留置大腸埃希菌、銅綠假單胞菌機(jī)械通氣假單胞菌屬、不動(dòng)桿菌、沙雷菌屬等G-菌靜脈輸液等長期腎上腺皮質(zhì)激素和/或廣譜抗生素應(yīng)用常合并真菌敗血癥第70頁,共139頁，2024年2月25日，星期天血流感染治療原則及早進(jìn)行病原學(xué)檢查，在給予抗菌藥物治療前應(yīng)留取血液及其他相關(guān)標(biāo)本送培養(yǎng)，并盡早開始抗菌藥物的經(jīng)驗(yàn)治療（降階梯療法）。獲病原菌后進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，按藥敏試驗(yàn)結(jié)果調(diào)整用藥?？咕幬锟蓡斡?，亦可聯(lián)合用藥，但在銅綠假單胞菌、腸球菌等敗血癥時(shí)需聯(lián)合用藥。療程一般需用藥至體溫恢復(fù)正常后7～10天，有遷徙病灶者需更長，直至病灶消失。必要時(shí)尚需配合外科引流或擴(kuò)創(chuàng)措施。治療初始階段需靜脈給藥，以保證療效；病情穩(wěn)定后可改為口服或肌注（序貫療法）。第71頁,共139頁，2024年2月25日，星期天革蘭陰性桿菌敗血癥VLBW多見，多系院內(nèi)感染易發(fā)生中毒性休克、DIC菌株之間藥敏差異大，藥物選用個(gè)體化復(fù)數(shù)菌感染病例預(yù)后差第72頁,共139頁，2024年2月25日，星期天大腸桿菌敗血癥廣譜青霉素類+氨基糖苷類；頭孢菌素類+氨基糖苷類；第3代頭孢菌素及其他β–內(nèi)酰胺類可單獨(dú)應(yīng)用；β–內(nèi)酰胺類+β–內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑；氟喹諾酮類可根據(jù)藥敏選用。

氨基糖苷類、喹諾酮類在兒童中的應(yīng)用問題？第73頁,共139頁，2024年2月25日，星期天克雷伯菌屬感染頭孢菌素類+氨基糖苷類；第3代頭孢菌素及其它β內(nèi)酰胺類可單用；廣譜青霉素類+氨基糖苷類（根據(jù)藥敏）；β–內(nèi)酰胺類+酶抑制劑合劑（根據(jù)藥敏）；碳青霉烯類適用于產(chǎn)ESBL菌株。第74頁,共139頁，2024年2月25日，星期天銅綠假單胞菌感染哌拉西林+阿米卡星；頭孢他啶或頭孢哌酮+阿米卡星；環(huán)丙沙星注射劑+阿米卡星；Timentin(替卡西林+克拉維酸)+阿米卡星；氨曲南、泰能、拉氧頭孢+阿米卡星；碳青霉烯類。第75頁,共139頁，2024年2月25日，星期天葡萄球菌敗血癥甲氧西林敏感葡萄球菌首選苯唑西林或氯唑西林對青霉素類藥物過敏患者可選用克林霉素或磷霉素耐甲氧西林的葡萄球菌首選萬古霉素或去甲萬古霉素聯(lián)合磷霉素，亦可聯(lián)合利福平依據(jù)藥敏可選藥物有替考拉寧、SMZ-TMP磷霉素、利福平可能有效，但必須聯(lián)合用藥以防耐藥性發(fā)生第76頁,共139頁，2024年2月25日，星期天肺炎鏈球菌敗血癥青霉素敏感株(MIC≤0.1mg/L)大劑量青霉素或氨芐西林低度耐藥或中介株(1mg/L≥MIC＞0.1mg/L)頭孢曲松或頭孢噻肟亞胺培南、頭孢吡肟高度耐藥株(MIC≥2mg/L)萬古霉素±利福平第77頁,共139頁，2024年2月25日，星期天靜脈導(dǎo)管相關(guān)敗血癥常見病原：金葡菌和表葡菌。首選：萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧；替換藥品為利奈唑胺。第78頁,共139頁，2024年2月25日，星期天

厭氧菌敗血癥脆弱類桿菌所致多見，臨床表現(xiàn)與需氧菌所致不易區(qū)別。及早送厭氧菌培養(yǎng)、尋找病灶、引流、清除改變厭氧環(huán)境選用藥物：甲硝唑、克林霉素、頭孢西丁、亞胺培南常與大腸桿菌混合感染，應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用氨基糖苷類或廣譜青霉素類。

第79頁,共139頁，2024年2月25日，星期天感染+高疸新生兒抗生素的治療第80頁,共139頁，2024年2月25日，星期天

矛盾的認(rèn)定：抗生素可與血液中游離間接膽紅素競爭結(jié)合血漿白蛋白，可導(dǎo)致血漿游離間接膽紅素升高，引起膽紅素腦病。感染+高疸新生兒的抗生素治療（1）第81頁,共139頁，2024年2月25日，星期天

矛盾的機(jī)制：新生兒早期多存在黃疸（高膽血癥），新生兒感染時(shí)黃疸可進(jìn)一步加重。新生兒血漿白蛋白水平較低，血漿游離間接膽紅素需與血漿白蛋白結(jié)合后轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟進(jìn)行代謝。細(xì)菌感染新生兒應(yīng)用抗生素治療時(shí)，可以和間接膽紅素競爭結(jié)合血漿白蛋白，使血漿游離間接膽紅素水平增加，進(jìn)入血腦屏障，影響腦細(xì)胞代謝。

感染+高疸新生兒的抗生素治療（2）第82頁,共139頁，2024年2月25日，星期天

矛盾的處理：新生兒感染合并高間接膽紅素血癥時(shí)，在考慮抗生素抗菌效應(yīng)的同時(shí)，還應(yīng)顧及其蛋白結(jié)合率，最好選擇蛋白結(jié)合率低于30%的抗生素。

感染+高疸新生兒的抗生素治療（3）第83頁,共139頁，2024年2月25日，星期天肝腎功能不全新生兒抗生素的治療第84頁,共139頁，2024年2月25日，星期天

矛盾的認(rèn)定：新生兒肝腎功能本身就不成熟，存在重癥細(xì)菌感染時(shí)可進(jìn)一步損害肝腎功能，影響包括抗生素在內(nèi)的許多藥物代謝和排泄，導(dǎo)致藥物蓄積中毒。而抗生素是治療重癥細(xì)菌感染不必可少的藥物，許多抗生素在肝臟中代謝后通過腎臟排泄，某些抗生素對肝腎具有明顯毒性作用。肝腎功能不全新生兒抗生素治療（1）第85頁,共139頁，2024年2月25日，星期天

矛盾的機(jī)制：肝臟是藥物代謝的主要器官，而腎臟是藥物排泄的主要器官。新生兒肝臟酶系統(tǒng)發(fā)育尚未完善，加之感染時(shí)肝功能受損，明顯影響抗生素等藥物的體內(nèi)代謝過程；新生兒腎功能未成熟，對某些抗生素的清除率低，且嚴(yán)重感染又可進(jìn)一步損害腎功能。肝腎功能的不成熟和受損可使抗生素血半衰期延長，以至于某些具有肝腎毒性的抗生素在常規(guī)劑量和間隔下也可發(fā)生藥物蓄積，進(jìn)一步加重肝腎損害。肝腎功能不全新生兒抗生素治療（2）第86頁,共139頁，2024年2月25日，星期天

矛盾的處理：對于新生兒感染，在考慮抗菌效應(yīng)的同時(shí)，注意品種、劑量和用藥間隔的選擇，盡量選擇對肝腎功能無損害或損害小的抗生素治療，并采取綜合措施積極維持肝腎功能，治療減少藥物劑量或延長用藥時(shí)間。

肝腎功能不全新生兒抗生素治療（3）第87頁,共139頁，2024年2月25日，星期天具有嚴(yán)重不良反應(yīng)的抗生素應(yīng)用第88頁,共139頁，2024年2月25日，星期天矛盾的認(rèn)定：許多抗生素對新生兒感染具有明顯的抗菌效應(yīng)，但其毒副作用較大，限制了臨床應(yīng)用范圍。

具有嚴(yán)重不良反應(yīng)的抗生素應(yīng)用（1）第89頁,共139頁，2024年2月25日，星期天矛盾的機(jī)制：氨基糖苷類、氯霉素、氟喹酮類、磺胺類藥物等抗生素單獨(dú)或與其它抗生素合用時(shí)對敏感和耐藥菌株具有強(qiáng)大的抗菌效應(yīng)，但應(yīng)用于新生兒時(shí)可能產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，甚至導(dǎo)致死亡。

具有嚴(yán)重不良反應(yīng)的抗生素應(yīng)用（2）第90頁,共139頁，2024年2月25日，星期天矛盾的處理：不用或慎用容易引起糾紛的藥物是抗生素應(yīng)用原則之一。新生兒感染時(shí)，應(yīng)選擇治療效果好且不良反應(yīng)小的抗生素進(jìn)行治療，盡量不用具有嚴(yán)重不良反應(yīng)的抗生素（即使抗菌效應(yīng)最佳）；在無法找到有效抗生素的情況下，才慎用下列抗生素。具有嚴(yán)重不良反應(yīng)的抗生素應(yīng)用（3）第91頁,共139頁，2024年2月25日，星期天氨基糖苷類：耳腎毒性，6歲以下禁用？慎用？多肽類：耳腎毒性，非一線抗生素，監(jiān)測情況下應(yīng)用。氯霉素：灰嬰綜合征，兒科不用；四環(huán)素：牙齒黃染，兒科不用；氟喹酮類：能造成動(dòng)物負(fù)重關(guān)節(jié)退化，兒科慎用；磺胺類藥物：腎功能損傷、溶血，小嬰兒慎用或不用。萬一要用，家長簽字??！副作用大，容易引起糾紛的藥物第92頁,共139頁，2024年2月25日，星期天抗生素應(yīng)用的其它策略第93頁,共139頁，2024年2月25日，星期天大環(huán)內(nèi)酯類抗生素易引起耐藥，故主要用于支原體、衣原體、幽門螺桿菌、軍團(tuán)菌和L型細(xì)菌的感染，且最好合用。林可/克林霉素主要用于厭氧菌和骨髓感染。萬古霉素和替可拉寧，只用于嚴(yán)重G+耐藥菌感染（MRSA）。利福霉素類的利福平和利福定，只用于結(jié)核菌感染和MRSA。1.自我約束某些抗生素的應(yīng)用第94頁,共139頁，2024年2月25日，星期天輕癥、中癥感染病例，口服抗生素作為一線藥物序貫治療，盡量避免治療創(chuàng)傷。序貫治療（sequentialtherapy）：病情穩(wěn)定后，抗生素治療從靜脈改為口服，靜脈與口服都能達(dá)到相近的血濃度（喹諾酮類）。常用口服抗生素：羥氨芐、阿莫+棒酸、頭孢羥氨芐(力欣奇)、頭孢克羅(?？虅?、頭孢泊肟酯(純迪)、頭孢呋新酯(西力欣)、頭孢克肟(世福素)、頭孢地尼、頭孢拉定等。2.提倡使用口服抗生素第95頁,共139頁，2024年2月25日，星期天3.盡量作到規(guī)范治療（避免復(fù)發(fā)）支原體、衣原體感染：口服克拉霉素（力邁先）或紅霉素10～15d，然后口服阿奇霉素，服3d停4d×3次。耐藥金葡菌感染（MRSA）：敏感抗生素聯(lián)合治療，療程不短于4周。第96頁,共139頁，2024年2月25日，星期天4.正確使用抗生素-選擇最佳給藥方案（配伍禁忌）；-采用正確的劑量；-選擇合適的給藥途徑；-注意給藥間隔時(shí)間：β－內(nèi)酰胺類抗生素如一日靜滴一次，還應(yīng)作序貫治療，只有這樣才能達(dá)到最大殺菌（抑菌）效應(yīng)，并盡量減少毒副反應(yīng)。-確定恰當(dāng)?shù)寞煶?。?7頁,共139頁，2024年2月25日，星期天5.聯(lián)合應(yīng)用抗生素經(jīng)驗(yàn)告訴我們下列情況可以聯(lián)合用藥:

-病因不明的嚴(yán)重感染；

-單一抗生素不能控制的混合感染；

-針對耐藥菌株或?yàn)楸苊猱a(chǎn)生耐藥菌株者；

-聯(lián)合用藥使毒性較大的藥物得以減量者。

第98頁,共139頁，2024年2月25日，星期天抗菌藥物的作用機(jī)制

抑制核酸代謝抑制蛋白質(zhì)合成影響胞漿膜的通透性抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成第99頁,共139頁，2024年2月25日，星期天聯(lián)用抗生素的機(jī)理（1）

二者作用機(jī)理相同，作用環(huán)節(jié)或作用點(diǎn)不同：

磺胺抑制二氫葉酸合成酶使細(xì)菌葉酸代謝雙重受阻。TMP抑制二氫葉酸還原酶

青霉素作用于PBP-2使細(xì)菌成為球狀體。美西林作用于PBP-3使細(xì)菌形成絲狀體。第100頁,共139頁，2024年2月25日，星期天

二者作用機(jī)理不同，有協(xié)同作用：

β內(nèi)酰胺類作用于細(xì)菌胞壁。大環(huán)內(nèi)酯類/氨基糖苷類進(jìn)入菌體靶位對30s、50s核糖體發(fā)揮作用文獻(xiàn)例證：羧芐青霉素（氧哌嗪青霉素）＋丁胺卡那霉素對糞鏈球菌、鼠傷寒沙門氏菌、綠膿桿菌、克雷伯桿菌感染效果較好。聯(lián)用抗生素的機(jī)理（2）第101頁,共139頁，2024年2月25日，星期天6.重視抗生素的PAE和MIC□PAE：抗生素后作用□MIC：最低抑菌濃度（圖）

第102頁,共139頁，2024年2月25日，星期天抗菌藥濃度大于MIC的時(shí)間（T>MIC）MIC時(shí)間T>MIC是血藥濃度維持在最低抑菌濃度以上的時(shí)間第103頁,共139頁，2024年2月25日，星期天

藥物：氨基糖苷類、喹諾酮類抗生素。定義：當(dāng)血藥濃度超過MIC甚至達(dá)到8～10×MIC時(shí)，達(dá)到最大的殺菌效應(yīng)，即殺菌作用取決于血藥濃度的高低，故此類藥物應(yīng)用原則是將其濃度盡可能提高到允許的最大限度。

濃度依賴性抗生素第104頁,共139頁，2024年2月25日，星期天

⑴首次接觸效應(yīng)(firstexposureeffect)。⑵較長PAE，這類藥物臨床療效的關(guān)鍵是提高藥物濃度，所以給藥的關(guān)鍵是劑量，較寬的用藥間隔是合理的，給藥間隔也逐漸轉(zhuǎn)向一天一次療法。(3)藥物毒性與峰值濃度相關(guān)，故一天一次給藥時(shí)應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，以保證其安全性。濃度依賴性抗生素特點(diǎn)第105頁,共139頁，2024年2月25日，星期天-濃度依賴性抗生素，一日給藥一次的療效與一日2次靜點(diǎn)療效相同；-耳腎毒性也有所減輕，這是因?yàn)槟I臟的皮質(zhì)和內(nèi)耳的淋巴液中的藥物積聚量較小有關(guān)；-只有6歲以上可選用氨基糖甙類抗生素？濃度依賴性抗生素：氨基糖甙類第106頁,共139頁，2024年2月25日，星期天時(shí)間依賴性抗生素（1）

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藥物：β-內(nèi)酰胺類等。

-特點(diǎn)：當(dāng)4×MIC時(shí)，殺菌效應(yīng)達(dá)到了飽和的程度，再繼續(xù)增加血藥濃度，其殺菌效應(yīng)不會(huì)再增加。無首次接觸效應(yīng)，當(dāng)濃度低于MIC時(shí)，不能抑制細(xì)菌生長，濃度達(dá)到MIC時(shí)，可有效地殺滅細(xì)菌。

第107頁,共139頁，2024年2月25日，星期天-應(yīng)用時(shí)間依賴型抗生素，要求考慮其持效時(shí)間：持效時(shí)間＝超過MIC的半衰期時(shí)間＋藥物的PAE時(shí)間-應(yīng)用時(shí)間依賴型抗生素，關(guān)鍵是延長和維持藥物的有效血藥濃度的時(shí)間而不是藥物濃度。

時(shí)間依賴性抗生素（2）第108頁,共139頁，2024年2月25日，星期天

-采用延長其排出的藥物：泰能=亞胺培南+西司他?。╟ilastatin）艾羅迪=氨芐青霉素+丙磺舒（probenecid）-低劑量多次給藥；-持續(xù)靜脈給藥；

-選用長半衰期而作用相等的β－內(nèi)酰胺類抗生素

-先靜滴后口服同類抗生素（序貫治療）。延長β-內(nèi)酰胺類抗生素血藥濃度的方法第109頁,共139頁，2024年2月25日，星期天時(shí)間+濃度依賴性抗生素□包括碳青霉素類、萬古霉素、大環(huán)內(nèi)酯類和克林霉素；□殺菌作用主要取決于藥物濃度超過MIC的時(shí)間；□有一定的PAE，故用藥間隔可以適當(dāng)延長。第110頁,共139頁，2024年2月25日，星期天7.熟悉新生兒抗生素代謝特點(diǎn)

肝臟酶系統(tǒng)的發(fā)育尚未完善，影響抗生素的體內(nèi)代謝；

細(xì)胞外液容積較大，藥物排泄較慢，藥物半衰期延長；

血漿白蛋白水平和與藥物的結(jié)合能力低，血液和組織中游離藥物濃度增加；

膽紅素可與某些藥物競爭性結(jié)合白蛋白；

腎小球?yàn)V過和腎小管分泌功能較差，對某些抗生素的清除率低。第111頁,共139頁，2024年2月25日，星期天耐藥細(xì)菌的防治對策第112頁,共139頁，2024年2月25日，星期天耐藥機(jī)制：細(xì)菌產(chǎn)生滅活抗生素的酶β-內(nèi)酰胺酶青霉素耐藥－青霉素酶頭孢類耐藥－ESBLs酶抑制劑耐藥－AmpC型酶碳青霉烯耐藥－金屬酶金葡耐藥－耐甲氧西林酶MRSA對萬古耐藥－PBPs亞類第113頁,共139頁，2024年2月25日，星期天非β-內(nèi)酰胺酶氯霉素：乙酰轉(zhuǎn)移酶、核苷轉(zhuǎn)移酶;氨基糖苷類：純化酶、磷酸轉(zhuǎn)移酶、腺苷轉(zhuǎn)移酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶;氟喹酮類：DNA旋轉(zhuǎn)酶A、B亞基;大環(huán)內(nèi)酯類：乙酰轉(zhuǎn)移酶。耐藥機(jī)制：細(xì)菌產(chǎn)生滅活抗生素的酶第114頁,共139頁，2024年2月25日，星期天

已超過300種1990年Ambler根據(jù)酶分子結(jié)構(gòu)的不同分為A、B、C、D四型：A、B、D類酶活性基團(tuán)是絲胺酸；C類酶的活性基團(tuán)是鋅。其中A、D類酶可被β－內(nèi)酰胺酶抑制劑所抑制。1995年Bush將β－內(nèi)酰胺酶分為四型：其中重要者為Ⅰ和Ⅱ型β－內(nèi)酰胺酶第115頁,共139頁，2024年2月25日，星期天

由染色體介導(dǎo)的AmpC型酶－由陰溝桿菌、綠膿桿菌、枸櫞酸桿菌和沙雷氏菌等產(chǎn)生。由質(zhì)粒介導(dǎo)的AmpC型酶－由肺炎克雷伯桿菌和大腸桿菌產(chǎn)生。Ⅰ型酶：AmpC酶（1）第116頁,共139頁，2024年2月25日，星期天

AmpC型酶能使廣譜頭孢菌素、廣譜青霉素和氨曲南等都失去抗菌活性。AmpC型酶不能被β－內(nèi)酰胺酶抑制劑所抑制（克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦），由這種耐藥菌引起的感染，病死率很高。

AmpC型酶可被第四代頭孢菌素和碳青霉烯類抑制。Ⅰ型酶：AmpC酶（2）第117頁,共139頁，2024年2月25日，星期天

Ⅱ型酶是由質(zhì)粒介導(dǎo)的ESBLs，包括TEM-1、2和SHV-1的變異體等8個(gè)亞型TEM＝從一個(gè)病人的大腸桿菌中分離到的耐藥酶63種SHV＝硫化氫抑制劑酶41種OXA＝苯唑青霉素水解酶12種CTX-M=17種PSE＝假單胞菌相關(guān)酶133種主要由肺炎克雷伯桿菌、大腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌、沙雷氏菌屬和沙門屬產(chǎn)生。Ⅱ型酶：ESBLs（1）第118頁,共139頁，2024年2月25日，星期天ESBLs作用于大多數(shù)青霉素、第1-3代頭孢菌素和單環(huán)類（氨曲南），使其水解，失去抗菌活性。第四代頭孢菌素和碳青霉烯類不受該酶作用。ESBLs能被β－內(nèi)酰胺酶抑制劑（克拉維酸和舒巴坦）所抑制。ESBLs可將耐藥質(zhì)?？梢赞D(zhuǎn)化、傳導(dǎo)、整合、易位、轉(zhuǎn)座等方式傳播給其它細(xì)菌，從而導(dǎo)致多種細(xì)菌都產(chǎn)生耐藥性。Ⅱ型酶：ESBLs（2）第119頁,共139頁，2024年2月25日，星期天耐藥菌的防治對策1.應(yīng)用含酶抑制劑復(fù)合抗生素β－內(nèi)酰胺酶抑制劑〔抑制ESBLs〕：酶抑制劑都具有β-內(nèi)酰胺環(huán)，可以與β-內(nèi)酰胺酶競爭性結(jié)合，但不具有或較小抗菌活性

-克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦,主要抑制II型酶(ESBLs)

-Syn2190、Ro48-1220，主要抑制I型酶(AmpC型)第120頁,共139頁，2024年2月25日，星期天ESBLs抑制劑的復(fù)方制劑克拉維酸/阿莫西林舒巴坦/氨芐西林舒巴坦/頭孢哌酮舒巴坦/哌拉西林他唑巴坦/哌拉西林第121頁,共139頁，2024年2月25日，星期天Syn2190:單環(huán)類β－內(nèi)酰胺酶抑制劑，對I型酶作用強(qiáng)，是他巴唑的220-850倍。Syn2190/頭孢他定聯(lián)用，對耐頭孢他定的銅綠假單胞菌的體外活性比單用頭孢他定強(qiáng)2-16倍。Ro48-1220：烯基青霉烷砜，對I型酶即（AmpC型酶）的抑制作用強(qiáng)于他巴唑15倍，并有較好的ESBLs抑制作用。AmpC抑制劑第122頁,共139頁，2024年2月25日，星期天

2.選用碳青霉烯類或頭霉素類抗生素：對ESBL產(chǎn)生菌和AmpC酶產(chǎn)生菌有良好的抗菌作用碳青霉烯類的第一代有亞胺培南(Imipenem)和帕尼培南(Penipenem)，需與去氫肽酶抑制劑合用(+西司他丁=泰能)；第二代有美羅培南(Meropenem)和百阿培(Biapenem)，可以單獨(dú)使用。

頭霉素類抗生素:頭孢西丁、頭孢美唑。丁胺卡那與亞胺培南合用具有拮抗作用。第123頁,共139頁，2024年2月25日，星期天

3.應(yīng)用第四代頭孢菌素：

它可以很快地穿透革蘭陰性桿菌外膜的微孔通道，使細(xì)菌的胞內(nèi)藥物濃度高。頭孢吡肟、頭孢匹羅第124頁,共139頁，2024年2月25日，星期天第4代頭孢菌素

□不易誘導(dǎo)耐藥：細(xì)菌對第3代頭孢菌素只需經(jīng)過一次突變，便可產(chǎn)生的耐藥性，而對第4代頭孢菌素需要經(jīng)過多次突變產(chǎn)生耐藥。因其不易誘導(dǎo)耐藥產(chǎn)生，故在治療上可維持其敏感性。□增加抗菌譜：加強(qiáng)了對G+菌的抗菌作用，故它具有抗G+和G-細(xì)菌的活性，□耐藥菌株有效：對Ⅰ型AmpC酶的親和力低，能夠