缺血性腦血管病神經(jīng)保護(hù)必要性與可行性

關(guān)于缺血性腦血管病神經(jīng)保護(hù)必要性與可行性腦血管病的危害基底節(jié)區(qū)腦梗死功能受損高達(dá)90%癡呆的生活質(zhì)量損失70%然而，血管危險(xiǎn)因素是可治療的盡早發(fā)現(xiàn)無癥狀的小卒中進(jìn)行神經(jīng)保護(hù)很有必要第2頁,共32頁，2024年2月25日，星期天從神經(jīng)保護(hù)到腦保護(hù)神經(jīng)保護(hù)血管保護(hù)膠質(zhì)保護(hù)腦保護(hù)第3頁,共32頁，2024年2月25日，星期天“神經(jīng)血管單元”

血管/神經(jīng)緊密相連，應(yīng)視為完整的功能單位美國國立神經(jīng)病學(xué)與卒中研究所（NINDS）提出的一個(gè)卒中治療的概念模型包括神經(jīng)元、血管內(nèi)皮、膠質(zhì)細(xì)胞以及細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)復(fù)合體第4頁,共32頁，2024年2月25日，星期天腦梗死病灶常有腦白質(zhì)損害第5頁,共32頁，2024年2月25日，星期天腦白質(zhì)缺血的易損性白質(zhì)包含神經(jīng)元間的信號(hào)傳遞，皮層與皮層下各中樞之間的聯(lián)系，一旦病損，難以恢復(fù)穿髓動(dòng)脈細(xì)長且無側(cè)枝循環(huán)，易缺血膠質(zhì)細(xì)胞豐富，容易水腫腦白質(zhì)內(nèi)缺乏神經(jīng)細(xì)胞體、樹突和突觸，不少藥物難以進(jìn)入，因此對白質(zhì)無法發(fā)揮保護(hù)作用腦白質(zhì)不表達(dá)NMDA受體，因此NMDA受體拮抗劑對腦白質(zhì)沒有直接保護(hù)作用第6頁,共32頁，2024年2月25日，星期天皮層和白質(zhì)各占50%第7頁,共32頁，2024年2月25日，星期天缺血性腦血管病的治療目前，最倡導(dǎo)的超早期溶栓治療腦梗死的目的是挽救缺血半暗帶區(qū)部分殘留的可逆性損傷的神經(jīng)元神經(jīng)保護(hù)治療的目的同樣是降低缺血損傷程度，增加神經(jīng)元對缺血瀑布的耐受有研究提出超早期溶栓治療+神經(jīng)保護(hù)治療較任何單一治療效果要好第8頁,共32頁，2024年2月25日，星期天挽救受損傷腦細(xì)胞至于腦梗死后哪些神經(jīng)細(xì)胞可以被挽救？目前無法判斷但是可以肯定，那些抗缺氧和抗氧化能力最強(qiáng)的神經(jīng)細(xì)胞將首先被挽救第9頁,共32頁，2024年2月25日，星期天不匹配有3種：PWI/DWI；CTA；臨床與DWI第10頁,共32頁，2024年2月25日，星期天急性缺血的神經(jīng)保護(hù)概念神經(jīng)保護(hù)能降低急性缺血所至腦組織的一系列病理性損傷反應(yīng)通過干預(yù)缺血瀑布效應(yīng)環(huán)節(jié)，延長缺血神經(jīng)元存活時(shí)間各種措施和藥物治療神經(jīng)保護(hù)藥物神經(jīng)保護(hù)措施（DEFINITION）第11頁,共32頁，2024年2月25日，星期天神經(jīng)保護(hù)越早越好第12頁,共32頁，2024年2月25日，星期天腦缺血瀑布效應(yīng)圖解再灌注伴隨的炎癥反應(yīng)——白細(xì)胞黏附和浸入、細(xì)胞因子作用等——加強(qiáng)缺血的破壞作用。由于激活細(xì)胞凋亡基因?qū)е录?xì)胞程序性死亡，使缺血性半暗帶區(qū)最終與壞死融合鈣離子內(nèi)流興奮性氨基酸毒EAA神經(jīng)元去極化NMDA/AMPA-R代謝性谷氨酸-R電壓依賴性鈣通道進(jìn)入細(xì)胞蛋白酶、脂酶、各種激酶、核酸酶以及NO合成酶自身穩(wěn)定功能失調(diào)細(xì)胞骨架、線粒體細(xì)胞膜破壞自由基形成NO合成阻止鈣內(nèi)流拮抗興奮毒性調(diào)節(jié)微血管炎癥反應(yīng)清除自由基第13頁,共32頁，2024年2月25日，星期天理想的藥物能夠減少腦梗死體積有對抗自由基、鈣超載和iNOS等多重作用避免腦血管擴(kuò)張，無引發(fā)出血副作用有促進(jìn)腦代謝的功能，毒副作用輕用前無需做病因鑒別，使早期治療成為可能（期望目標(biāo)）第14頁,共32頁，2024年2月25日，星期天缺血予處理缺血予處理現(xiàn)象最初見于心臟缺血，以后在腦缺血模型也觀察到缺血予處理的保護(hù)作用是由于TIA發(fā)作啟動(dòng)機(jī)體內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制，使腦組織對缺血耐受性逐步提高。與此同時(shí)，腦缺血過程短暫，沒有形成局部壞死性損害（IschemicPreconditioning）第15頁,共32頁，2024年2月25日，星期天正常血流，星形膠質(zhì)細(xì)胞保持豐富的ATP供應(yīng)能量，神經(jīng)細(xì)胞也有充足的ATP參加能量代謝第16頁,共32頁，2024年2月25日，星期天完全無血流，星形膠質(zhì)細(xì)胞無ATP供應(yīng)能量，神經(jīng)細(xì)胞也無ATP參加能量代謝，從細(xì)胞核開始，逐漸變性壞死第17頁,共32頁，2024年2月25日，星期天再灌注損傷，溪流或滴流，星形膠質(zhì)細(xì)胞有ATP供能，神經(jīng)細(xì)胞卻沒有ATP參加能量代謝，毒性作用加速神經(jīng)細(xì)胞死亡第18頁,共32頁，2024年2月25日，星期天老年人及動(dòng)脈粥樣硬化患者

容易形成低灌注性腦缺血改變第19頁,共32頁，2024年2月25日，星期天第20頁,共32頁，2024年2月25日，星期天第21頁,共32頁，2024年2月25日，星期天70歲女性，高血壓病，T2-weightedimage左內(nèi)囊后肢腔梗FLAIR像胼胝體低灌注缺血損害，腦小動(dòng)脈病管理血壓，神經(jīng)保護(hù)，糾正低灌注第22頁,共32頁，2024年2月25日，星期天神經(jīng)保護(hù)研究>49neuroprotectiveagents>114stroketrials動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有效臨床試驗(yàn)無效第23頁,共32頁，2024年2月25日，星期天血管保護(hù)治療第24頁,共32頁，2024年2月25日，星期天多靶點(diǎn)保護(hù)（雞尾酒保護(hù)治療）第25頁,共32頁，2024年2月25日，星期天急性期治療策略溶栓劑＋神經(jīng)保護(hù)劑如rt–PA加用氧自由基清除劑依達(dá)拉奉、鈣拮抗劑、胞二磷膽堿、銀杏制劑等，可能達(dá)到延長治療時(shí)間窗、增強(qiáng)溶栓效果的作用第26頁,共32頁，2024年2月25日，星期天第27頁,共32頁，2024年2月25日，星期天Interactionwithinischemicpathophysiologyofthecurrentlymostpromisingcandidatesforamultimodalneuroprotectiveapproach第28頁,共32頁，2024年2月25日，星期天結(jié)果：swe/9細(xì)胞產(chǎn)生A并在細(xì)胞中形成A聚體EGb761?可以抑制swe/9細(xì)胞中A單體聚集為A多聚體

抑制A聚體形成(A=A單聚體;nA=A寡聚體)Luoetal.CellBiology2002Western

blot1μm酪酸誘導(dǎo)swe/△9細(xì)胞產(chǎn)生

A

Lane1：純A

Lane2：Wt細(xì)胞

Lane3：Wt細(xì)胞＋EGb761Lane4：swe/△9細(xì)胞Lane5：swe/△9＋EGb761第29頁,共32頁，2024年2月25日，星期天保護(hù)線粒體功能結(jié)果：EGb761?

能夠顯著保護(hù)swe/9細(xì)胞的線粒體，減少細(xì)胞凋亡.a)酪酸誘導(dǎo)swe/9

細(xì)胞（12h）b)未受酪酸誘導(dǎo)的Wt細(xì)胞c)EGb761?＋誘導(dǎo)的

swe/9

細(xì)胞(48h)d)Vit.E＋誘導(dǎo)后swe/9

細(xì)胞(48h)

Luoetal.CellBiology20021μM酪酸誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡紅色熒光=功能正常的線粒體

綠色熒光=功能異常的線粒體第30頁,共32頁，2024年2月25日，星期天swe/9-cellswildtype-cells降低caspase-3活性結(jié)果：A增加caspase－3的激活，提高其活性；EGb761?由于能夠降低細(xì)胞中A的表達(dá)從而降低caspase3的活性，減少細(xì)胞凋亡p<0,05n.s.n.s.比色法定量分析caspase3的活性Western

blot對照細(xì)胞+酪酸(激活caspase)細(xì)胞+酪酸+EG