糖皮質(zhì)激素的概念和分類(lèi)

關(guān)于糖皮質(zhì)激素的概念和分類(lèi)糖皮質(zhì)激素的概念和分類(lèi)糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)理糖皮質(zhì)激素的藥理作用糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用糖皮質(zhì)激素在腎病中的應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的用藥原則第2頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天糖皮質(zhì)激素的概念和分類(lèi)糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids)為腎上腺皮質(zhì)激素的一種，是臨床最為常用的類(lèi)固醇激素。按作用時(shí)間的長(zhǎng)短可分為：短效氫化可的松、可的松中效潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、曲安西龍(去炎松)長(zhǎng)效地塞米松、倍他米松

第3頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天20619HO11O31617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3FC6甲基化：

親脂性,快速到達(dá)作用靶位

組織滲透,靶器官濃度高

迅速起效、增加抗炎活性C1=C2雙鍵結(jié)構(gòu)：

糖皮質(zhì)激素作用

鹽皮質(zhì)激素作用

加強(qiáng)抗炎活性C11位羥基化：

才具有抗炎作用

若為酮基則需在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化肝功能不全時(shí)則不能轉(zhuǎn)化無(wú)需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化直接起效C9位氟化：

抗炎活性

對(duì)HPA軸的抑制

肌肉毒性同時(shí)增加療效和副作用糖皮質(zhì)激素第4頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3氫化可的松HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3強(qiáng)的松龍強(qiáng)的松

O1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3FHO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3地塞米松甲基強(qiáng)的松龍

CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3第5頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天C1=C2雙鍵－增加抗炎活性鹽皮質(zhì)激素活性減弱C6

甲基化

－迅速起效，

糖皮質(zhì)激素活性增加C9

未氟化

－HPA軸抑制弱肌肉毒性少C11羥基化

－使其無(wú)需肝臟轉(zhuǎn)化，減輕肝臟負(fù)擔(dān)1120617219HOO31916OHC=OCH2OHCH3CH3CH3F甲強(qiáng)龍/美卓樂(lè)分子結(jié)構(gòu)的

特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)第6頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天臨床常用糖皮質(zhì)激素的主要特點(diǎn)激素對(duì)受體的親和力半衰期（分）半效期（h）抗炎強(qiáng)度（比值）等效劑量（mg）短效（8-12h）可的松0.01908-120.825氫化可的松1908-12120中效（12-36h）潑尼松0.05>20012-363.55潑尼松龍2.2>20012-3645甲潑尼龍11.9>20012-3654曲安西龍（去炎松）1.9>20012-3654長(zhǎng)效（36-54h）地塞米松1.1>30036-54300.75倍他米松5.4>30036-5425-350.75第7頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天ShashankR,etalJClinPharmacol:1997；916-925美卓樂(lè)

為線性蛋白結(jié)合，其游離部分是與劑量成正比的。強(qiáng)的松龍為非線性蛋白結(jié)合，其游離部分與蛋白結(jié)合率有關(guān)并受其影響，尤其在劑量低于10mg...糖皮質(zhì)激素的蛋白結(jié)合率比較強(qiáng)的松龍美卓樂(lè)fi100%90%80%70%60%50%40%30%20%10%0159131721252933374145495357616569737710015第8頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天美卓樂(lè)

為線性蛋白結(jié)合，其游離部分是與劑量成正比的。強(qiáng)的松龍為非線性蛋白結(jié)合，其游離部分與蛋白結(jié)合率有關(guān)并受其影響，尤其在劑量低于10mg...糖皮質(zhì)激素的蛋白結(jié)合率比較ShashankR,etalJClinPharmacol:1997；916-925

第9頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天美卓樂(lè)

的血漿清除率穩(wěn)定，不會(huì)隨時(shí)間的延長(zhǎng)而增加對(duì)強(qiáng)的松龍而言，血漿清除率隨著時(shí)間的延長(zhǎng)而明顯增加糖皮質(zhì)激素的血漿清除率比較ShashankR,etalJClinPharmacol:1997；916-925

第10頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天臨床常用糖皮質(zhì)激素的主要特點(diǎn)糖皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素活性糖代謝（比值）氫化可的松21潑尼松23.5潑尼松龍14甲強(qiáng)龍/美卓樂(lè)05倍他米松030~35地塞米松030第11頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天糖皮質(zhì)激素的概念和分類(lèi)糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)理糖皮質(zhì)激素的藥理作用糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用糖皮質(zhì)激素在腎病中的應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的用藥原則第12頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天糖皮質(zhì)激素的細(xì)胞作用機(jī)理基因性調(diào)控經(jīng)典作用途徑由糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)通過(guò)調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄發(fā)揮作用發(fā)揮效應(yīng)相對(duì)較慢非基因性調(diào)控可能有多種受體、激酶、信號(hào)分子參與效應(yīng)發(fā)生時(shí)間短，往往在數(shù)秒到數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生作用第13頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天糖皮質(zhì)激素基因性調(diào)控機(jī)制糖皮質(zhì)激素受體（GCR）廣泛分布于各類(lèi)細(xì)胞的胞漿內(nèi)通過(guò)激素-受體復(fù)合物影響靶基因轉(zhuǎn)錄現(xiàn)已知10-100個(gè)基因啟動(dòng)子中具有糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件（GCresponseelements,GRE）位點(diǎn)直接上調(diào)或下調(diào)靶基因轉(zhuǎn)錄間接通過(guò)核轉(zhuǎn)錄因子(如NF-B)影響相關(guān)基因表達(dá)影響轉(zhuǎn)錄后過(guò)程mRNA翻譯、蛋白質(zhì)合成及蛋白質(zhì)分泌第14頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天NF-

B調(diào)節(jié)的基因細(xì)胞因子:

TNF

、IL-1、IL-6、IL-8、GM-CSF免疫受體:

Ig

鏈、TCR、IL-2R、MHCI、II粘附分子:

ELAM-1、VCAM-1、ICAM-1其它:

NOS,金屬蛋白酶第15頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天糖皮質(zhì)激素的概念和分類(lèi)糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)理糖皮質(zhì)激素的藥理作用糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用糖皮質(zhì)激素在腎病中的應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的用藥原則第16頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天糖皮質(zhì)激素的藥理作用抗炎作用早期：減輕滲出、水腫、毛細(xì)血管擴(kuò)張、白細(xì)胞浸潤(rùn)及吞噬反應(yīng)；后期：抑制毛細(xì)血管和纖維母細(xì)胞的增生，延緩肉芽組織生成，防止粘連及瘢痕形成，減輕后遺癥。免疫抑制作用對(duì)免疫過(guò)程的許多環(huán)節(jié)均有抑制作用抗休克多用于嚴(yán)重休克，超大劑量時(shí)有效，尚有爭(zhēng)論其他作用刺激造血興奮中樞促進(jìn)胃酸和胃蛋白酶分泌增多……第17頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天糖皮質(zhì)激素的抗炎作用機(jī)理抑制促炎癥因子IL-1~IL-6,IL-13,GM-CSF,TNF

減少炎癥部位白細(xì)胞聚集通過(guò)抑制促炎癥因子、NK-B抑制黏附因子E-selectin,VCAM-1,ICAM-1抑制烷酸產(chǎn)物如白三烯（leukotriene）降低血管通透性第18頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天糖皮質(zhì)激素的抗炎機(jī)制研究進(jìn)展RhenT,etal.NEnglJMed.2005;353:1711-23.第19頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天認(rèn)識(shí)糖皮質(zhì)激素的抗炎機(jī)制RhenT,etal.NEnglJMed.2005;353:1711-23.糖皮質(zhì)激素與受體高度結(jié)合通過(guò)三種機(jī)制發(fā)揮抗炎作用：直接基因調(diào)控激素-受體復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核，調(diào)節(jié)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄間接基因調(diào)控激素-受體復(fù)合物調(diào)節(jié)其他糖皮質(zhì)激素-反應(yīng)基因，包括激素-受體復(fù)合物與NF-κB的相互作用等非基因調(diào)控糖皮質(zhì)激素通過(guò)膜相關(guān)受體和二級(jí)信使產(chǎn)生作用第20頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天糖皮質(zhì)激素的

抗炎機(jī)制RhenT,etal.NEnglJMed.2005;353:1711-23.黑線表示激活紅線表示抑制紅色虛線表示抑制紅X表示阻斷mRNA產(chǎn)生皮質(zhì)醇NF-κB-活性信號(hào)TNF-α白介素-1脂多糖病毒蛋白膜結(jié)合受體細(xì)胞膜內(nèi)皮細(xì)胞Iκ降解的IκB細(xì)胞質(zhì)可的松2型11β-羥甾類(lèi)脫氫酶非基因組激動(dòng)糖皮質(zhì)激素受體糖皮質(zhì)激素受體抗炎癥蛋白誘導(dǎo)抑制炎癥蛋白基因信號(hào)傳導(dǎo)抑制糖皮質(zhì)激素反應(yīng)單元細(xì)胞核DNA依賴性調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素受體NF-κB單元無(wú)mRNA蛋白質(zhì)干擾機(jī)制糖皮質(zhì)激素受體mRNA,HSPHSP第21頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天綠線表示激活紅線表示抑制虛線表示抑制糖皮質(zhì)激素的抗炎信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制細(xì)胞素細(xì)菌病毒自由基紫外線IκB激酶皮質(zhì)醇糖皮質(zhì)激素受體細(xì)胞素細(xì)胞素受體化學(xué)趨化蛋白黏附分子膜聯(lián)蛋白磷脂花生四烯酸MAPK磷酸酯合成酶I前列腺素炎癥白三烯通過(guò)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)單元負(fù)反饋實(shí)現(xiàn)抑制促腎上腺皮質(zhì)素釋放素促阿片-黑素細(xì)胞皮質(zhì)素原骨鈣素

增值蛋白白細(xì)胞介素-1β細(xì)胞素細(xì)胞因子受體化學(xué)趨化蛋白黏附分子膠原酶基質(zhì)金屬蛋白酶細(xì)胞素生長(zhǎng)因子分裂素細(xì)菌病毒紫外線Jun-N端激酶細(xì)胞素激素分裂素內(nèi)毒素抗原MAPK交互作用激酶酶鈣激酶Ⅱ鈣調(diào)蛋白依賴性激酶II鈣蛋白激酶抑制蛋白次要通路主要通路蛋白磷酸酶炎癥轉(zhuǎn)錄因子RhenT,etal.NEnglJMed.2005;353:1711-23.第22頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天糖皮質(zhì)激素的概念和分類(lèi)糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)理糖皮質(zhì)激素的藥理作用糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用糖皮質(zhì)激素在腎病中的應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的用藥原則第23頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用替代療法用于急、慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥嚴(yán)重感染或炎癥嚴(yán)重急性感染：應(yīng)用有效的抗菌藥物治療感染的同時(shí)，可用糖皮質(zhì)激素作輔助治療-尚有爭(zhēng)論

防止某些炎癥后遺癥：早期應(yīng)用可防止疤痕粘連的發(fā)生自身免疫性疾病及過(guò)敏性疾病自身免疫性疾?。猴L(fēng)濕熱、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、SLE、皮肌炎、自身免疫性貧血和腎小球腎炎等，異體器官移植手術(shù)后的抗排異反應(yīng)過(guò)敏性疾病：蕁麻疹、支氣管哮喘和過(guò)敏性休克等第24頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用（續(xù)）抗休克治療感染中毒性休克時(shí)，有效抗菌的同時(shí)，及早、短時(shí)間突擊使用大劑量糖皮質(zhì)激素血液病急性白血病、再生障礙性貧血、粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥和過(guò)敏性紫癜等的治療，但停藥后易復(fù)發(fā)

局部應(yīng)用接觸性皮炎、濕疹等第25頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天糖皮質(zhì)激素最常用的臨床疾病糖皮質(zhì)激素哮喘自體免疫疾病美國(guó)成人：2190萬(wàn)兒童：890萬(wàn)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎Graves病腎小球腎炎1型糖尿病多發(fā)性硬化病SLE銀屑病……膿毒癥RhenT,etal.NEnglJMed.2005;353:1711-23.第26頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天糖皮質(zhì)激素的概念和分類(lèi)糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)理糖皮質(zhì)激素的藥理作用糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用糖皮質(zhì)激素在腎病中的應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的用藥原則第27頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天糖皮質(zhì)激素在腎病中的應(yīng)用原發(fā)性及某些繼發(fā)性腎小球疾病的病因和發(fā)病機(jī)理涉及很多免疫學(xué)范疇，目前以糖皮質(zhì)激素治療為主；激素的治療機(jī)理主要為抗炎作用，其次為免疫抑制作用原發(fā)性腎病綜合征急進(jìn)性腎炎IgA腎病表現(xiàn)為腎病綜合征者及腎功能惡化較快者狼瘡性腎炎血管炎腎損害過(guò)敏性紫癜引起的腎損害肺出血-腎炎綜合征何敏華,葉任高.醫(yī)師進(jìn)修雜志.2002;25(2):57-9.原發(fā)性腎小球疾病繼發(fā)性腎小球疾病第28頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天糖皮質(zhì)激素：腎病治療的重要藥物T－淋巴細(xì)胞生長(zhǎng)激素受體單核巨噬細(xì)胞免疫反應(yīng)免疫復(fù)合物

沉積組織損傷啟動(dòng)炎性反應(yīng)IL1，2，3，6TNF-aINF-a炎癥因子轉(zhuǎn)錄P釋放炎癥介質(zhì)第29頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天糖皮質(zhì)激素的概念和分類(lèi)糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)理糖皮質(zhì)激素的藥理作用糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用糖皮質(zhì)激素在腎病中的應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的用藥原則第30頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天糖皮質(zhì)激素的常見(jiàn)用法一般劑量長(zhǎng)期療法結(jié)締組織病、腎小球腎炎、頑固性支氣管哮喘等小劑量替代療法用于垂體前葉功能減退、阿狄森病及腎上腺皮質(zhì)次全切除術(shù)后大劑量沖擊療法

搶救危重癥治療累及重要臟器的活動(dòng)性自身免疫性或過(guò)敏性疾病隔日療法

將一日或兩日的總藥量在隔日早晨一次給予，符合皮質(zhì)激素的分泌的晝夜節(jié)律性第31頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天腎臟病的激素治療：沖擊治療超大劑量、脈沖式靜脈注射用于重癥和進(jìn)展迅速疾病，快速糾正嚴(yán)重免疫炎癥反應(yīng)優(yōu)點(diǎn)是不抑制HPA軸，也不產(chǎn)生骨質(zhì)疏松適應(yīng)癥:

急進(jìn)性腎炎(Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型)重癥狼瘡性腎炎(Ⅲ型、Ⅳ型)重癥紫癜性腎炎系統(tǒng)性血管炎腎移植超急性/急性排異甲強(qiáng)龍

沖擊治療方案：500-1000mg/d×3d間隔3-5天繼續(xù)第2、3個(gè)療程強(qiáng)的松1.5-2.0mg/kg/d或美卓樂(lè)

1.2-1.6mg/kg/d第32頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天MP沖擊治療是皮質(zhì)激素治療的特殊手段極短時(shí)間內(nèi)超過(guò)通?？诜┝?0倍的用量，充分發(fā)揮其抗炎及免疫抑制效應(yīng)，抑制細(xì)胞因子、粘附分子和趨化因子等多種炎癥介質(zhì)的釋放，使炎癥反應(yīng)可以控制；其作用快速、強(qiáng)大，甚至直接誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡，減少抗體形成沖擊療法激素療法血漿中激素濃度對(duì)比(pg/dl)1.000500100501091236912369AMNPMMNAM20mg20mg20mgPSL第33頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天甲強(qiáng)龍

沖擊治療的給藥方式給藥的各種方式

-1g

甲強(qiáng)龍

連續(xù)三天靜脈給藥…

-1g

甲強(qiáng)龍

連續(xù)三次靜脈隔日給…

-

1g

甲強(qiáng)龍

每月一次靜脈給藥，連續(xù)3至6個(gè)月…1g稀釋于100-250cc生理鹽水，緩慢給藥(至少30’)，嚴(yán)密觀察，注意心血管系統(tǒng)癥狀。唯一適用于沖擊治療的糖皮質(zhì)激素第34頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天甲強(qiáng)龍

沖擊治療的優(yōu)勢(shì)MP在眾多GC中，與GR親和力最強(qiáng)，是潑尼松的23倍，潑尼松龍的6倍，大劑量MP可迅速抑制一些酶的活性，并使激素特異性受體達(dá)到飽和

（腎臟病與透析腎移植雜志2002.11（5）：440）大劑量MP治療獲得良好療效，并非僅是劑量增加的效果，而可能是另一種性質(zhì)不同的非基因效應(yīng)在起重要作用

（ArthritisRheum1998.41.761）第35頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天嚴(yán)格掌握沖擊治療的適應(yīng)癥把握沖擊治療的最佳時(shí)機(jī)沖擊前最好明確病理類(lèi)型，擇情用藥沖擊前查心臟、相關(guān)檢查電解質(zhì)、肝功，防止由低鉀及電解質(zhì)紊亂引發(fā)惡性心律失常及急性心衰，避免肝功進(jìn)一步損害沖擊前最好使用胃粘膜保護(hù)劑，避免消化道潰瘍惡性高血壓患者應(yīng)在沖擊前控制血壓在較平穩(wěn)狀態(tài)感染患者沖擊前應(yīng)控制感染，沖擊后仍需使用抗生素一段時(shí)間年齡大于65歲以上患者慎用甲強(qiáng)龍

沖擊療法的注意事項(xiàng)第36頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天腎臟病的激素治療：一般治療標(biāo)準(zhǔn)劑量、長(zhǎng)程口服用于治療大多數(shù)免疫性疾病，維持長(zhǎng)期緩解適應(yīng)癥:

腎病綜合征（MCD、MsPGN、MN、FSGS）急進(jìn)性腎炎（Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型）狼瘡性腎炎紫癜性腎炎

系統(tǒng)性血管炎腎移植慢性排異第37頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天腎臟病的激素治療：一般治療用法：誘導(dǎo)緩解：強(qiáng)的松1mg/kg/d（或美卓樂(lè)

0.8mg/kg/d），分次口服，連續(xù)8-12周維持緩解：強(qiáng)的松10－15mg/d（或美卓樂(lè)

8－12mg/d），頓服，連續(xù)6－12月/終生

第38頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天分類(lèi)劑量GR占有率小劑量強(qiáng)的松：<0.15mg/kg或<7.5mg/日美卓樂(lè)

：<0.12mg/kg或<6mg/日50%中劑量強(qiáng)的松：0.15~0.6mg/kg或7.5~30mg/日美卓樂(lè)

：0.12~0.48mg/kg或6~24mg/日50~100%大劑量強(qiáng)的松：0.6~2mg/kg或30~100mg/日美卓樂(lè)

：0.48~1.6mg/kg或24~80mg/日100%超大劑量強(qiáng)的松：>2mg/kg或>100mg/日