解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥藥理學

關于解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥藥理學第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

Antipyretic-analgesicandanti-inflammatorydrugs

要求：掌握阿司匹林藥理作用、應用及主要不良反應。熟悉對乙酰氨基酚、保泰松的藥理作用、應用及主要不良反應。了解其他有機酸類藥物（布洛芬）的作用特點、應用及不良反應。第2頁,共38頁，2024年2月25日，星期天概念

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛，而且多數(shù)具有抗炎、抗風濕作用的藥物。

非甾體抗炎藥（nonsteroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）

由于其特殊抗炎作用，與糖皮質激素（甾體抗炎藥）區(qū)別前列腺素抑制藥阿司匹林類藥氫化可的松甾體的一般結構阿司匹林第3頁,共38頁，2024年2月25日，星期天藥物發(fā)展史1828年：從柳樹皮中提取出水楊苷，水解后為水楊酸和葡萄糖1853年：用水楊酸和醋酐合成乙酰水楊酸1899年：拜耳（Bayer）藥廠合成阿司匹林（乙酰水楊酸），開創(chuàng)了NSAIDs發(fā)展的先河20世紀50年代：合成了吡唑酮類（保泰松）20世紀60年代：合成了吲哚乙酸類（吲哚美辛）20世紀70年代：合成了丙酸類（布洛芬）、苯乙酸類等第4頁,共38頁，2024年2月25日，星期天NSAIDs作用機制花生四烯酸代謝途徑及主要代謝物生物活性和藥物作用環(huán)節(jié)coxloxPLA2LTs5-HPETE第5頁,共38頁，2024年2月25日，星期天抑制體內環(huán)氧酶（COX）—PG合成酶的生物活性，使PG的合成減少，發(fā)揮解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用。COX有2個同工酶：NSAIDs作用機制不良反應第6頁,共38頁，2024年2月25日，星期天鎮(zhèn)痛作用一、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥共同作用特點抗炎、抗風濕作用解熱作用第7頁,共38頁，2024年2月25日，星期天373638戰(zhàn)栗肌緊張肌肉運動內分泌腺活動基礎代謝糖類蛋白脂類不感蒸發(fā)出汗皮膚血流換衣著環(huán)境條件傳導輻射3935產(chǎn)熱散熱下丘腦的體溫調節(jié)中樞（有冷敏神經(jīng)原和熱敏神經(jīng)原）感受溫度的刺激，調節(jié)產(chǎn)熱過程和散熱過程，維持體溫的恒定。解熱作用正常體溫調節(jié)—下丘腦第8頁,共38頁，2024年2月25日，星期天解熱作用外源性致熱源（病原體及其毒素）↓進入機體刺激中性粒細胞產(chǎn)生、釋放內熱原(IL-1、IL-6、TNF等)

↓進入中樞內熱原作用于下丘腦前部

↓COX-2

前列腺素(PG)合成與釋放↑

↓PG作用于體溫調節(jié)中樞,使體溫調定點上調至37℃以上

↓產(chǎn)熱↑

散熱↓↓體溫↑發(fā)熱及NSAIDs解熱機制

NSAIDsPG合成減少體溫調定點恢復至正常散熱↑產(chǎn)熱↓體溫降至正?！ǎ嶒炞C明，將微量PG尤其是PGE2注入動物腦室內，動物也會發(fā)熱；我們對其使用NSAIDs，動物的體溫會降至正常么？為什么？第9頁,共38頁，2024年2月25日，星期天降低發(fā)熱者體溫，對正常體溫無影響。解熱機制是抑制下丘腦體溫調節(jié)中樞環(huán)氧酶(COX，前列腺素合成酶)活性，從而抑制前列腺素(PG)的合成。與抗精神病藥氯丙嗪區(qū)別：NSAIDs解熱特點解熱作用第10頁,共38頁，2024年2月25日，星期天NSAIDs氯丙嗪作用機制抑制(或減少)PGs的合成與釋放，體溫調定點恢復至正常，散熱↑產(chǎn)熱↓。直接抑制下丘腦體溫調節(jié)中樞使其調節(jié)功能減弱，隨外界溫度變化而調節(jié)體溫。作用僅降低發(fā)熱者體溫，對正常體溫無影響。配合物理降溫，不僅可降低發(fā)熱者體溫，也可使正常體溫降到正常以下。用途用于各種發(fā)熱。用于低溫麻醉、人工冬眠不良反應胃腸道反應等，如惡心、嘔吐、腹瀉、胃潰瘍錐體外系統(tǒng)反應等，如藥源性帕金森綜合癥NSAIDs與氯丙嗪對體溫的作用區(qū)別第11頁,共38頁，2024年2月25日，星期天“非典”治療方案氧療：低氧血癥支持對癥治療：糖皮質激素、抗感染藥物、增強免疫功能的藥物、中藥輔助治療發(fā)熱超過38.5℃者，可使用解熱鎮(zhèn)痛藥。高熱者給予物理降溫。兒童忌用阿司匹林，因該藥有可能引起Reye綜合征。紀念人類戰(zhàn)勝“非典”第12頁,共38頁，2024年2月25日，星期天中度鎮(zhèn)痛

嚴重劇痛及內臟絞痛無效

慢性鈍痛如牙、頭、神經(jīng)、肌肉、月經(jīng)痛等有良效無藥物依賴性，無成癮性,無呼吸抑制作用部位主要在外周，抑制PG合成和釋放鎮(zhèn)痛作用第13頁,共38頁，2024年2月25日，星期天疼痛及NSAIDs鎮(zhèn)痛機制

組織損傷、炎癥或過敏致痛化學物質生成、釋放↑

組織胺、緩激肽PG

（PGE1、PGE2、PGF2a）

致痛

痛覺感受器

疼痛痛覺增敏致痛（—）

NSAIDs鎮(zhèn)痛作用第14頁,共38頁，2024年2月25日，星期天NSAIDs協(xié)同作用（—）組織胺、緩激肽、5-HT等釋放PG合成↑非特異性致炎物質和抗原擴張血管、毛細血管通透性↑致痛、痛覺增敏

炎癥（紅、腫、熱、痛）抗炎、抗風濕作用

NSAIDs（除苯胺類）具有抗炎、抗風濕作用，對控制風濕性和類風濕性關節(jié)炎的癥狀有肯定的療效，首選。

炎癥及NSAIDs機制第15頁,共38頁，2024年2月25日，星期天非選擇性環(huán)氧酶抑制劑

常用藥物：水楊酸類（阿司匹林）、苯胺類（對乙酰氨基酚）、吡唑酮類（保泰松）、其他有機酸類（吲哚美辛）選擇性環(huán)氧酶-2抑制劑

常用藥物：塞來昔布、羅非昔布、尼美舒利等。二、常用藥物分類第16頁,共38頁，2024年2月25日，星期天阿司匹林(aspirin)，又稱乙酰水楊酸【體內過程】p.o.吸收快，1-2h達峰，迅速水解為水楊酸。分布廣：可進入關節(jié)腔、腦脊液、胎盤。血漿蛋白結合率高（80%-90%）。肝臟代謝，肝臟代謝水楊酸的能力有限。

小劑量(<1g)，一級動力學消除，t1/22-3h；大劑量(>1g)，零級動力學消除，t1/215-30h。腎臟排泄，堿化尿液，排除增加

堿性尿中可排泄85%，在酸性尿中僅排泄5%）。三、水楊酸類（salicylates)第17頁,共38頁，2024年2月25日，星期天1．解熱、鎮(zhèn)痛及抗風濕常用劑量（0.5g）—解熱、鎮(zhèn)痛用于頭痛、牙痛、肌肉痛、神經(jīng)痛、關節(jié)痛、痛經(jīng)及感冒發(fā)熱等。大劑量（3-5g）—抗風濕

類風濕性關節(jié)炎首選藥。急性風濕熱治療和鑒別診斷?！舅幚碜饔眉皯谩俊狝spirin第18頁,共38頁，2024年2月25日，星期天2．影響血栓形成小劑量（50-100mg/日）—防止血栓形成機制：小劑量抑制血小板中的環(huán)氧酶，使TXA2的合成減少，抑制血小板聚集，阻止血栓形成。應用：預防心梗，腦血栓，缺血性心臟病的發(fā)作；降低腦缺血中風的發(fā)生率，死亡率；大劑量(100-200mg)—促進血栓形成

機制：抑制血管壁內皮細胞的環(huán)氧酶，使PGI2的生成減少，使其抑制血小板聚集的作用減弱，促進血栓的形成?！舅幚碜饔眉皯谩俊狝spirin第19頁,共38頁，2024年2月25日，星期天1.胃腸道反應

最常見，口服直接刺激胃粘膜引起上腹不適，惡心、嘔吐。

對策：飯后服用、同服抗酸藥、或選用腸溶片?？癸L濕劑量（高濃度）可刺激延腦催吐化學感受區(qū)（CTZ）致惡心、嘔吐。PGs對胃粘膜有保護作用，抑制PGs合成可誘發(fā)潰瘍病，故潰瘍病患者禁用?！静涣挤磻?Aspirin正常胃粘膜胃粘膜潰瘍第20頁,共38頁，2024年2月25日，星期天2.凝血障礙

治療量：抑制血小板聚集，出血時間延長。大劑量、長期：抑制凝血酶原形成，加重出血（Vitk對抗）。

注意：凝血功能障礙者禁用，術前停用【不良反應】-Aspirin3.過敏反應

少數(shù)出現(xiàn)蕁麻疹，血管神經(jīng)性水腫、過敏性休克。哮喘患者易出現(xiàn)“阿司匹林哮喘”。

原因：抑制cox途徑，使lox途徑加強，LTs生成過多。治療：腎上腺素無效。用抗組胺藥、糖皮質激素治療。

哮喘患者禁用。第21頁,共38頁，2024年2月25日，星期天4.水楊酸反應

劑量過大（5g/d）時，可出現(xiàn)頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、聽力減退，總稱水楊酸反應，是水楊酸類中毒的表現(xiàn)。嚴重者出現(xiàn)過度呼吸、酸堿平衡失調，甚至精神錯亂。應立即停藥、i.v.碳酸氫鈉堿化尿液，加速排泄。【不良反應】-Aspirin5.瑞夷反應綜合征（Reye’ssyndrome）國外報道，病毒感染伴發(fā)熱的兒童或青少年服用Aspirin有發(fā)生Reye綜合癥危險，表現(xiàn)為肝衰竭合并腦病。雖少見，但可致死，宜慎用。第22頁,共38頁，2024年2月25日，星期天阿司匹林置換血漿蛋白中的雙香豆素類抗凝血藥甲苯磺丁脲類降血糖藥糖皮質激素類出血低血糖反應誘發(fā)潰瘍阿司匹林甲氨蝶呤從腎小管分泌排泄阻礙增強其毒性呋塞米、青霉素與阿司匹林競爭腎小管分泌水楊酸蓄積中毒【藥物相互作用】-Aspirin第23頁,共38頁，2024年2月25日，星期天阿斯匹林現(xiàn)在和未來全世界每年消耗45000噸。中英科學家組織37個國家近千家醫(yī)院參加大規(guī)模臨床試驗，治療急性缺血性中風（即腦梗塞）具肯定療效。預防和治療急性心肌梗塞療效顯著。阿斯匹林和降低膽固醇的藥物“斯塔丁”并用，可降低患結腸癌的危險。阿斯匹林可防止一些廉價抗生素造成的耳聾。第24頁,共38頁，2024年2月25日，星期天

非那西?。╬henacetin）使用最早，因腎損害，少用。

對乙酰氨基酚（acetaminophen，又名撲熱息痛，paracetamol）為非那西丁活性代謝產(chǎn)物，是目前應用量最大的解熱鎮(zhèn)痛藥物之一。四、苯胺類（anilines)非那西丁對乙酰氨基酚代謝物第25頁,共38頁，2024年2月25日，星期天【體內過程】p.o.易吸收，肝代謝，t1/22-3小時，肝功不良者延長?！舅幚碜饔眉皯谩?/p>

抑制中樞PG的強度≈aspirin，外周作用弱；

解熱、鎮(zhèn)痛作用強，抗炎抗風濕作用弱；主要作為解熱鎮(zhèn)痛藥，用于感冒發(fā)熱、神經(jīng)痛，肌肉痛及對aspirin不能耐受者或過敏者?！静涣挤磻胺乐巍恐委熈浚荷伲瑹o胃刺激。偶見皮疹、藥熱等過敏反應。久用：慢性肝、腎損害。過量：10~15g/次，急性中毒，產(chǎn)生肝壞死。肝腎患者慎用。勿大量、久用。對乙酰氨基酚第26頁,共38頁，2024年2月25日，星期天五、吡唑酮類【體內過程】保泰松（Phenylbutazone）p.o.，作用持久（t1/250-65h）；可穿透滑液膜，在滑液膜間隙內的濃度可達血濃度的50%，停藥后，關節(jié)組織中保持較高濃度達3周之久?！舅幚碜饔眉皯谩恳种芇G生物合成；抗炎、抗風濕作用強，解熱鎮(zhèn)痛作用弱；用于風濕性、類風濕關節(jié)炎、強直性脊柱炎、急性痛風（促進尿酸排泄）第27頁,共38頁，2024年2月25日，星期天【不良反應】發(fā)生率:10％-45％，不宜長期、大量使用。

胃腸反應：飯后服用減輕。潰瘍病患者禁用。

水鈉潴留：促進氯化鈉、水重吸收—水腫。忌鹽。高血壓、心功能不全患者禁用。

過敏反應：皮疹、剝脫性皮炎、粒細胞↓、血小板↓、再障?？芍滤?，見粒細胞↓停藥+抗菌藥防感染。

肝腎損害：肝、腎功能不全者禁用。

甲狀腺腫大及粘液性水腫：抑制甲狀腺攝碘所致。第28頁,共38頁，2024年2月25日，星期天六、其他抗炎有機酸類吲哚美辛(Indomethacin，消炎痛)【藥理作用及應用】

最強的PG合成酶抑制藥之一

；解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用強?？寡鬃饔脼閍spirin的10~40倍；不良反應多，僅用于其他藥物不能耐受或療效不顯著者。風濕性、類風濕性關節(jié)炎及痛風性關節(jié)炎。關節(jié)強直性脊椎炎。癌性發(fā)熱。第29頁,共38頁，2024年2月25日，星期天發(fā)生率30％-50％。大多數(shù)與劑量過大有關。

胃腸反應。

CNS反應：25％-50％，頭疼、眩暈、精神失常。

造血系統(tǒng)：粒細胞↓、血小板↓、再障。

過敏反應：皮疹、哮喘。

孕婦、兒童、機械操作人員、精神失常、潰瘍病、癲癇、帕金森病、腎病、“阿司匹林哮喘”者禁用?！静涣挤磻俊窘砂Y】第30頁,共38頁，2024年2月25日，星期天藥物特點舒林酸作用同吲哚美辛，強度僅1/2，作用持久，不良反應少雙氯芬酸強效抗炎鎮(zhèn)痛藥。解熱、鎮(zhèn)痛及抗炎作用強于吲哚美辛和阿司匹林。布洛芬（芬必得）作用似阿司匹林；主要用于抗風濕治療，現(xiàn)也用于鎮(zhèn)痛、降溫。胃腸反應輕，易耐受。萘普生與布洛芬同類藥，其作用、用途均相似。吡羅昔康解熱鎮(zhèn)痛抗炎強（類似吲哚美辛）。作用持久，t1/236-45h，（1次/天）。其他第31頁,共38頁，2024年2月25日，星期天抗炎作用增加，不良反應減少七、選擇性環(huán)氧酶-2抑制劑藥物特點美洛昔康較強的消炎、止痛、退熱作用。用于類風濕關節(jié)炎等。不良反應同吲哚美辛，尚有心血管系統(tǒng)（血壓升高）塞來昔布抑制COX-2較抑制COX-1高出375倍。用于風濕、類風濕性關節(jié)炎，骨關節(jié)炎、術后鎮(zhèn)痛、牙痛、痛經(jīng)等。不良反應少，偶有心臟毒性。羅非昔布主要治療骨關節(jié)炎。胃腸道反應輕。心血管風險。尼美舒利新型NSAID，抗炎作用強、不良反應小。主要用于類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、術后疼痛、痛經(jīng)。第32頁,共38頁，2024年2月25日，星期天八、解熱鎮(zhèn)痛藥的復方配伍成分與含量（g/片）名稱阿司匹林對乙酰氨基酚非那西丁氨基比林咖啡因苯巴比妥用法復方阿司匹林片0.22680.1620.0351~2片/次，3次/日去痛片0.150.150.050.0151~2片/次，3次/日氨啡咖片0.150.10.031~2片/次，3次/日速效感冒膠囊0.250.0151粒/次，2次/日常與中樞抑制藥巴比妥類（鎮(zhèn)靜/催眠）、咖啡因（縮腦血管）等配伍，緩解頭痛和感冒等癥狀。復方常含有非那西丁（腎損害）、氨基比林（血液毒性）等，應警惕。常用復方解熱鎮(zhèn)痛藥成分第33頁,共38頁，2024年2月25日，星期天九、治療類風濕性關節(jié)炎的藥物類風濕關節(jié)炎：是一種病因未明的慢性、以炎性滑膜炎為主的系統(tǒng)性疾病。其特征是手、足小關節(jié)的多關節(jié)、對稱性、侵襲性關節(jié)炎癥，經(jīng)常伴有關節(jié)外器官受累及血清類風濕因子陽性，可以導致關節(jié)畸形及功能喪失。

抗風濕藥分四類：非甾體抗炎藥—一線藥物（改善癥狀藥）類固醇激素—二線慢作用藥起效前的過渡藥，不宜久用慢作用抗風濕藥—二線藥物（病情改善藥—通過免疫抑制和/或抗炎作用）抗瘧藥（氯喹）、金制劑、青霉胺、柳氮磺胺吡啶免疫抑制劑—環(huán)磷酰胺、雷公藤等。第34頁,共38頁，2024年2月25日，