肝癌診療新進(jìn)展：指南引領(lǐng)規(guī)范 創(chuàng)新賦能精準(zhǔn)

肝癌診療新進(jìn)展：指南引領(lǐng)規(guī)范創(chuàng)新賦能精準(zhǔn)靶向藥物(以下簡稱靶免聯(lián)合治療)在肝癌中的突破性進(jìn)展開創(chuàng)了肝癌治療新時(shí)原發(fā)性肝癌是我國發(fā)病率排第4位、死亡率排第2位的惡性腫瘤[1]。據(jù)估計(jì)，到2025年，我國新發(fā)患者病例數(shù)將達(dá)46萬例/年，將是嚴(yán)重威脅我國人民生命健康的重大疾病[2]。肝細(xì)胞癌(以下簡稱肝癌)占原發(fā)性肝癌的75%~85%,我國肝癌多數(shù)以HBV相關(guān)肝病為疾病背景，以腫瘤低分化、進(jìn)展迅速、預(yù)后不良為特征[3]。我國國家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布《原發(fā)性肝癌診療指南(2022年版)》(以下簡稱中國指南)以來，在肝癌規(guī)范化診斷與治療基礎(chǔ)上，其療帶來新希望[4]。筆者闡述肝癌臨床和轉(zhuǎn)化治療研究創(chuàng)新進(jìn)展，以期為學(xué)界對于肝臟儲(chǔ)備功能良好的中國肝癌臨床分期(Chinalivercancerstaginnaseinhibitors,TKI)聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immunecheckpointinhibitor,ICIs)治療肝癌因高應(yīng)答率可使23%~43%患者實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化切除效果[5-8]。1infusionchemotherapy,HAIC)可使患者轉(zhuǎn)化率進(jìn)一步提高至46%~50%[9-小病灶或增加手術(shù)切緣從而降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。我國1項(xiàng)Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示：HAIC新輔助治療可顯著提高超米蘭標(biāo)準(zhǔn)可切除肝癌的總生存時(shí)間和疾病無進(jìn)展生存時(shí)間[12]。免疫治療等系統(tǒng)治療在新輔助治療中的作用目前正處于臨床Ⅱ期研究中，尚缺乏Ⅲ期研究高級別證據(jù)[13-16]。治療達(dá)到客觀緩解或疾病穩(wěn)定3~4個(gè)月后再行手術(shù)切除[17]。主要病理學(xué)反應(yīng)是指經(jīng)轉(zhuǎn)化治療后，存活腫瘤細(xì)胞的占比，不同研究定義不同(≤10%或≤30%),但卻是預(yù)測術(shù)后復(fù)發(fā)以及生存預(yù)后的重要指標(biāo)[13-16]。關(guān)于系統(tǒng)治療作為轉(zhuǎn)的患者預(yù)后顯著優(yōu)于未達(dá)到主要病理學(xué)反應(yīng)的患者[5,13-16]。1項(xiàng)關(guān)于納武利尤單克隆抗體聯(lián)合伊匹木單克隆抗體雙免疫新輔助治療肝癌的研究結(jié)果顯示病灶緩解[16]。如何基于影像組學(xué)檢查，外周血游離DNA或腸道菌群檢測等究的重點(diǎn)[13,18]。此外，轉(zhuǎn)化治療聯(lián)合手術(shù)切除后，肝癌患者仍有較高的復(fù)體聯(lián)合貝伐珠單克隆抗體治療后，行手術(shù)切除的有效性200例患者完成藥物誘導(dǎo)期治療，其中36.3%患者被評價(jià)為適合RO切除并接受隨肝癌術(shù)后5年復(fù)發(fā)率高達(dá)60%~70%,是影響患者術(shù)后長期生存的主要因素。肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)分為早期復(fù)發(fā)和晚期復(fù)發(fā)。早期復(fù)發(fā)定義為術(shù)后2年內(nèi)肝癌復(fù)發(fā)，移、術(shù)后AFP和(或)異常凝血酶原持續(xù)異常等是肝癌早期復(fù)發(fā)的中高危因素。共識(shí)(2023版)》,對于肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)中高危人群且肝功能恢復(fù)良好，建議術(shù)見，可選擇的方案包括TACE、靶向、免疫或免疫治療聯(lián)合靶向藥物(以下簡稱靶免聯(lián)合治療)。不同研究由于納入人群不同，研究結(jié)果有顯著差異。在2項(xiàng)納入HBV相關(guān)肝癌的RCT中，術(shù)后4~6周輔助TACE治療可顯著延長中危(單發(fā)、腫瘤長徑>5cm)和高危復(fù)發(fā)(單發(fā)腫瘤合并微血管侵犯或2~3個(gè)病灶)人群的無復(fù)發(fā)生存時(shí)間和總生存時(shí)間[20-21]。此外，術(shù)后1~2個(gè)周期的FOLOFX聯(lián)合HAIC治療可顯著延長合并微血管侵犯高危復(fù)發(fā)人群的無復(fù)發(fā)生存時(shí)間[22-23]。或消融術(shù)后患者的無復(fù)發(fā)生存時(shí)間和總生存時(shí)間[24]。但由于STORM研究納入輔助治療領(lǐng)域的研究。1項(xiàng)Ⅱ期研究結(jié)果顯示：阿者術(shù)后輔助治療的中位無復(fù)發(fā)生存時(shí)間為7.6個(gè)月[25]。另1項(xiàng)研究結(jié)果顯示：侖伐替尼術(shù)后輔助治療CNLCⅡb期、Ia期患者的中位無復(fù)發(fā)生存時(shí)間為16.5個(gè)月[26]。在靶免聯(lián)合治療方面，1項(xiàng)Ⅲ期IMbrave050研究的中期研究結(jié)果顯示：貝伐珠單克隆抗體聯(lián)合阿替利珠單克隆抗體輔助治療1年可顯著延長高?；颊?手術(shù)切除腫瘤長徑>5cm、腫瘤病灶≥4個(gè)、3~4級低分化腫瘤、合并微血管侵犯或≥2級門靜脈分支侵犯，消融治療單發(fā)腫瘤且長徑>2cm或2~4個(gè)病灶)的無復(fù)發(fā)生存時(shí)間[27]。IMbrave050研究是目前為止唯一在肝癌術(shù)后輔助治療領(lǐng)域獲得能夠獲益。帕博利珠單克隆抗體(KEYNOTE-937研究)、納武利尤單克隆抗體 (Checkmate9DX研究)、特瑞普利單克隆抗體(JUPITER-04研究)、度伐利尤單克隆抗體聯(lián)合貝伐珠單克隆抗體(EMERALD-2研究)用于合并高危復(fù)發(fā)因和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4雙靶點(diǎn)抗體卡度尼利作為高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)肝癌的術(shù)后輔助治療(美國臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫注冊號NCTO5489289)目前正在開展Ⅲ期RCT。范圍[28-30]。2022年，BCLC指南推薦對于彌漫性、浸潤性、多發(fā)BCLCB期肝癌，系統(tǒng)治療優(yōu)于TACE治療[30]。由于我國肝癌在病因?qū)W、生物學(xué)行為以性結(jié)果[31-33]。TACTICS研究以出現(xiàn)TACE抵抗或無法繼續(xù)TACE治療定義為癌可顯著延長患者無復(fù)發(fā)生存時(shí)間(22.8個(gè)月比13.5個(gè)月，P=0.020)[34]。間均優(yōu)于單純TACE治療(54.1%比25.0%,10.6個(gè)月比6.4個(gè)月，17.8個(gè)月比1聯(lián)方案從理論機(jī)制走向臨床實(shí)踐[37]。其他關(guān)于TACE聯(lián)合侖伐替尼+帕博麗珠相較于日本學(xué)者的順鉑和(或)5-FU+HAIC方案，我國學(xué)者改良的FOLFOX陽性結(jié)果[38-41]。對于未合并血管侵犯或肝外轉(zhuǎn)移的不可切除巨塊肝癌(腫總生存時(shí)間方面均顯著提高(46%比18%,9.6個(gè)月比5.4個(gè)月，23.1個(gè)月比16.1個(gè)月，P均<0.001)[38]。對于局部進(jìn)展期(CNLCIa期)或合并門靜脈侵非尼(41%比3%,51%比3%,16.3個(gè)月比6.5個(gè)月，13.4個(gè)月比7.1個(gè)月，P均<0.001)[39-40]。1項(xiàng)Ⅱ期研究結(jié)果顯示：HAIC聯(lián)合阿帕替尼、卡瑞利珠單克隆抗體治療肝癌的客觀緩解率和疾病控制率分別為77.1%和97.1%[41]。盡自2020年IMBrave150研究公布阿替利珠單克隆抗體聯(lián)合貝伐珠單克隆抗體一線治療不可切除肝癌的總生存時(shí)間顯著優(yōu)于索拉非尼的結(jié)果后(19.2個(gè)月比13.4個(gè)月，P<0.001),肝癌的系統(tǒng)治療開啟以TKI單藥治療為主轉(zhuǎn)換為以免疫治療為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療為主[42]。關(guān)于信迪利單克隆抗體聯(lián)合貝伐珠單克隆抗體類似物IBI305一線治療肝癌的ORIENT-32研究結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證PD-1和(或)PD-L1單克隆抗體聯(lián)合血管內(nèi)皮生長因子受體單克隆抗體相較于索拉非尼的優(yōu)越性[43]。RESCUE臨床研究結(jié)果也顯示：卡瑞麗珠單克隆抗體聯(lián)合阿帕替尼一線治療肝癌的生存獲益顯著優(yōu)于索拉非尼(22.1個(gè)月比15.2個(gè)月，P<0.001)[44]。在PD-1和(或)PD-L1聯(lián)合TKI靶向一線治療肝癌中，盡管侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單克隆抗體(LEAP-002研究)以及卡博替尼聯(lián)合阿替利珠單克隆抗體(COSMIC-312研究)一線治療肝癌的客觀緩解率和無復(fù)發(fā)生存時(shí)間均顯點(diǎn)[45-46]。值得注意的是，盡管LEAP-002研究由于設(shè)計(jì)因素等導(dǎo)致陰性結(jié)為26.3個(gè)月，顯著長于侖伐替尼單藥治療[45]。另1項(xiàng)HIMALAYA研究則首次證實(shí)雙免疫治療PD-L1抑制劑度伐利尤單克隆抗體聯(lián)合細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4抑制劑替西木單克隆抗體一線治療肝癌的患者預(yù)后顯著優(yōu)于索拉非尼單藥治療(16.4個(gè)月比13.8個(gè)月，P<0.001)[47]。在精準(zhǔn)篩選ICIs治療獲益人群方面，目前認(rèn)為炎癥信號、干擾素及抗原遞呈信號、T細(xì)胞應(yīng)答信方面的基因標(biāo)記有助于識(shí)別對ICIs單藥或聯(lián)合治療的有效人群[48-49]。穩(wěn)固了前2者在一線治療中的指南推薦[50-51]。在LEAP-002研究中，侖伐替尼單藥組作為對照，患者中位總生存時(shí)間長達(dá)19.2個(gè)月，這反映了侖伐替尼單藥治療的抗腫瘤效果[45]。除瑞戈非尼外，阿帕替尼、卡博替尼、雷莫蘆單克隆抗體(限于AFP>400μg/L)以及針對PD-1的卡瑞利珠單克隆抗體、替雷二線治療[52-57]。目前尚缺乏靶免聯(lián)合治療、雙免疫治療以及侖伐替尼單藥均有效[58]。雷莫蘆單克隆抗體用于非索拉非尼治療后腫瘤進(jìn)展的二線治療也具有安全性與有效性[59]。~Ⅱ期研究中也嶄露頭角。在過繼細(xì)胞治療方面，嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法 中部分患者表現(xiàn)出持久應(yīng)答[60-62]。針對AFP、GPC3、HBsAg陽性的細(xì)胞治治療的早期臨床研究也在進(jìn)行中，將為后線治療帶來更多希望[63]。應(yīng)答率為20%~40%。原發(fā)性耐藥以及治療過程中的獲得大突破和創(chuàng)新，筆者認(rèn)為將聚焦在以下4個(gè)方面：(1)新的ICIs靶點(diǎn)，比如靶布等共價(jià)藥物在肺癌中的成功能否在肝癌中得到重現(xiàn)目前尚不得知。(4)新舊rsin185countries[J].CACancerJClin,2021,322/caac.21660.[2]InternationalAgeatory:cancertomorrow[EB/OL].(2020-11)[2024-[3]LlovetJM,KelleyRK,VillanuevaA,etma[J].NatRevDisPrimers,2021,7(1):6.DOI:10.1038/s41572-[4]中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會(huì)醫(yī)政醫(yī)管局.原發(fā)性肝癌診療指南20[5]ZhuXD,HuangC,ShenYH,etal.Dtiallyunresectablehepatoceibitorandanti-PD-1antibodycombinations[J].Label,non-randomized,phaseIVstudydvancedhepatocellularcarcinoma:asingabel,phase2study[J].JClinOncol,2022,40(4_ncol,2022,33(supp1_7):S323-S330.DOI:10.1016/annonc/annonc1057. chemotherapyforinitiallyunresectablehepatocellularc[10]LiuD,MuH,Liu(HAIC)combinedwithsintilimabandbevacizumabbiosimilar(IBI305)forinitialunresectablehepatocellularcarcinoma(HCC):aprospective,single-armphaseItrial[J].JClinOncol,20[11]ZhangX,ZhuX,LiuC,etal.Tterialchemoembolization(TACE)+lenvatinib+programmedcelldeathprotma[J].JClinOncol,2022,40(4_suppl):453.DOI:hemotherapywithFOLFOXcouldimproveoutcomesofresectabterimanalysisofamulti-center,phase3,randomized,contronicaltrial[J].JClinOncol,2021,39(15_suppl):4008-4008.DOI:1[13]XiaY,Tangbplusapatinibduringellularcarcinoma:asingle-arm,openla[J].JImmunotherCancer,2022,10(4):e0046[15]MarronTU,FielMI,Hatrial[J].LancetGastroenterolHepatol,2022,7(3):219-229.DOI:10.10herapyversusnivolumabplusipilimumabinresectablehepatocellularcarcinoma:arandomised,openlabel,phase2134-138.DOI:10.16139/j.1007-9610[18][18]D'AlessioA,PaiM,Spaicallyquantifiableresponsesthroughmodulationofthetumourmicroeemoembolizationaftercurativeresectionforhepatocellularcarcpatientswithsolitarytumorandmicrovascularinvasion:arandomize38(1):61.DOI:10.1186/s4infusionchemotherapywithFOLFOXcouldimproveoutcomesofhepllularcarcinomapatientswreportofaphaseⅢI,randomizedcontrithmicrovascularinvasion:amulticenter,phaseⅢ,randomizedstudy[J].JClinOncol,2023,41(10):1898-1908.DOI:10.1200/JC0.22.01142.[24]BruixJ,TakayamaT,MazzaferroV,etal.Adjue3,randomised,double-blind,placebocontrolledtrial[J].LancetOncsis:aphaseIItrial[J].AnnTranslMed,2020,8(20):1301.DOI:10.210alresectioninpatientswithhepatocellunaryanalysisofaprospective,multi-center,single-armstudy[J].J[27]QinS,ChenM,ChengAL,etal.Atezolizumabskhepatocellularcarcinoma(IMbrulticentre,phase3trial[J].Lancet,2023,402([28]SingalAG,LlovetJM,YarchoanM,etonprevention,diagnosis,andtreatmentofhepatocellularcarc[29]VogelA,MartinelliE.Updatedtreatmentrecommendat[30]ReigM,FornerA,RimolaJ,eredictionandtreatmentrecommendation:the2022update[J].JHepatol,[31]LencioniR,LlovetJM,HanG,etal.SACEtrial[J].JHepatol,2016,64(5):1090-1098.DOI:10.1016/j.jhep.201withunresectablehepatocellularcarcinoma[J].EurJCancer,2011,47(1sarterialchemoembolisationinpatientslarcarcinoma(TACE2):arandomisedplacebo-controlled,double-blind,phase3trial[J].LancetGastroeI:10.1016/S2468-1253(17)[34]KudoM,UeshimaK,IkedaM,etal.Randomised,multicentreprospectivetrialoftransarterialchemoembolisation(TACE)plussorafeniba:TACTICStrial[J].Gut,2020,69(8):1492-1501[35]KudoM,UeshimaK,IkedaM,etal.Finalresulandomized,prospectivetrialcomparingwithunresectablehepatocellularcarcinoma[J].Liv[36]PengZ,FanW,ZhuB,etal.Lenvatinibcombinedwithtularcarcinoma:aphaseⅢ,randomizedclinicaltrial(LAUNCH)[J].JClinOncol,2023,41(1):117-127.DOI:10.1200/JC0.22.00392.[37]AstraZeneca.Imfinziplusbevacizumabrogression-freesurvivalinlivercancereligEMERALD-1phaseⅢtrial[EB/OL].(2023-11-9)[204-1-11]./media-centre/press-releases/2023improves-pfs-in-liver-cplatin,fluorouracil,andleucovor1[J].JClinOncol,2022,40(2):150[39]ZhengK,ZhuX,FuS,etal.Sorafenibplushepaticarteriausionchemotherapyversussorafenibfmajorportalveintumorthrombosis:arandomizedtrial[J].Radiology,onofoxaliplatin,fluorouracil,andleucovorinvssorafenibalonefoinicaltrial[J].JAMAOncol,2019,5(7):953-960.DOI:10.1001/jamaoncol.plusapatinib(anVEGFR-2inhibitor)andhepaticarteryinfusionchemotherapyforhepatocellularcarciner,2023,8(1):413.DOI:10.1038/s41392-023-01663-6.[42]FinnRS,QinS,IkedaM,etal.Atezolizumabunresectablehepatocellularcarcinoma[J].NEnglJMed,2020,1894-1905.DOI:10.1056/N[43]RenZ,XuJ,BaiY,etal.Sintilimabpluslar(IBI305)versussorafenibinunresectablehepatocellularcarcinoma(ORIENT-32):arandomised,openlabel,phascol,2021,22(7):977-990.DOI:10.1016/S1470-2045(21)00252-7.lularcarcinoma(uHCC):arandomized,phaseⅢtrial[J].AnnOncol,20[45]FinnRS,KudoIIILEAP-002study:lenvatinibpluspembrolizumabversuslsfirst-line(1L)therapyforadvancedhepatoc312):amulticentre,open-label,randomised,phase3abel,multicenterstudyoftremelimumab(T)anst-linetherapyinpatients(pts)withunresectablehepatocellularcarcinoma(uHCC):HIMALAYA[J].JClinOncol,20[48]SangroB,MeleroI,WadhawanS,etal.Associationofinfrybiomarkerswithclinicthadvancedhepatocellularcarcinoma[J].JHepatol,2020,73(6):1460-[49]HaberPK,CastetF,Torres-MartinM,etal.Molecularmarkersofresponsetoanti-PD1therapyinadvaGastroenterology,2023,164(1):72-88.el8.DOI:10.1053/jrst-linetreatmentofpatientswithunresectablehepatocellularcarcietreatmentofunresectableormetastatichrandomized,open-label,parallel-controlledphaseⅡ-Ⅲtrial[J].JClinOncol,2021,39(27):3002-3011.DOI:10.1200/JC0.21.00163.pyinpatientswithadvancedhepatocellularcarcinoma(AHELP):amulticentre,double-blind,randomised,placebo-controlled,phaseS2468-1253(21)00109-6.[53]Abou-AlfaGK,MeyerT,Chenwithadvancedandprogressinghepatocellularcarcinoma[J].NEnglJMed,2018,379(1):54-63.DOI:10.1056/NEJMoa1717002.[54]ZhuAX,KangYK,YenCJ,etal.roteinconcentrations(REACH-2):arandomised,double-blind,placebo-0.1016/S1470-2045(18)30937-9.[55]QinS,RenZ,MengZ,etal.Camrelizumablabel,parallel-group,randomised,phase2