肝膽腫瘤臨床診療實(shí)踐系列指南解讀：肝細(xì)胞癌和肝內(nèi)膽管癌

肝膽腫瘤臨床診療實(shí)踐系列指南解讀：肝細(xì)胞癌和肝疫治療)和(或)局部治療的多模式綜合方案。而隨著原發(fā)性肝癌領(lǐng)域研究的不踐指南，系統(tǒng)介紹原發(fā)性肝癌(主要包括肝細(xì)胞癌和肝內(nèi)膽管癌)的評(píng)估要點(diǎn)和型肝細(xì)胞癌-膽管癌(combinedhepatocellular-cholangiocarcinoma,cHCC-CCA)3種不同病理學(xué)類型。盡管在腫瘤學(xué)領(lǐng)域取得向治療、化學(xué)治療、免疫治療)以及(或)局部治療的綜合方案。鑒于治療的復(fù)雜性和外科技術(shù)不斷進(jìn)步，國(guó)外關(guān)于原發(fā)性肝癌實(shí)踐指023年AJCC、NCCN、歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)(Europeanassociationforthestudyoftheliver,EASL者特別結(jié)合我國(guó)《原發(fā)性肝癌診療指南(2022年版)》及《原發(fā)性肝癌診療指南之肝內(nèi)膽管癌診療中國(guó)專家共識(shí)(2022版)》,解讀國(guó)內(nèi)外最新實(shí)踐指南中關(guān)于原發(fā)性肝癌(尤其是肝細(xì)胞癌和ICC)外科治療的要點(diǎn)以及圍手術(shù)期治療的(一)篩查、診斷和分期規(guī)定期篩查[1]。大多數(shù)臨床實(shí)踐指南推薦肝臟超聲檢查和檢測(cè)AFP水平作為結(jié)節(jié)，則建議3~6個(gè)月內(nèi)復(fù)查。對(duì)于高危人群，超聲檢查、AFP檢測(cè)正常的患者應(yīng)每6個(gè)月復(fù)查1次[1]。肝細(xì)胞癌的診斷通常不需要進(jìn)行肝臟活組織病理學(xué)檢查(以下簡(jiǎn)稱活檢),尤其是肝硬化患者。包括美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)(AmericanAssociationfortheStudyofLiverDiseases,AASLD)、EASL器官獲取和移植網(wǎng)絡(luò)以及肝臟影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)在內(nèi)的幾個(gè)組織采用相同的影像學(xué)檢查標(biāo)準(zhǔn)診斷長(zhǎng)徑≥1cm結(jié)清、包膜強(qiáng)化和病灶體積增大(定義為≤6個(gè)月病灶增大≥50%)[2]。影像學(xué)肝硬化、先天性肝纖維化或繼發(fā)于血管疾病(如Budd-Chiari綜合征)的肝硬化患者，應(yīng)進(jìn)行肝穿刺空芯針活檢[1]。如果患者符合器官共享聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)的移μg/L,單個(gè)病變長(zhǎng)徑為2~5cm或2~3個(gè)病變長(zhǎng)徑為1~3cm[1]?；颊邞?yīng)評(píng)估肝功能(Child-Pugh評(píng)分)和其他實(shí)驗(yàn)室檢查，包括肝炎相關(guān)對(duì)有潛在肝功能障礙的患者應(yīng)轉(zhuǎn)診給肝病科醫(yī)師[1]。(二)手術(shù)治療或B級(jí))無(wú)門(mén)靜脈高壓癥、肝儲(chǔ)備和(或)剩余肝臟體積(futureliverrem-nant,FLR)充足的患者，當(dāng)除術(shù)[1,3]。適合手術(shù)的患者應(yīng)具備良好的肝臟儲(chǔ)備功能、單發(fā)腫瘤以及無(wú)大特定情況下考慮手術(shù)切除[1,4-6]。日本肝病學(xué)會(huì)發(fā)布的肝細(xì)胞癌臨床實(shí)踐指南推薦：肝臟儲(chǔ)備功能良好且≤3個(gè)結(jié)節(jié)的患4個(gè)腫瘤的患者行手術(shù)切除[7]。但BCLC指南建議無(wú)論腫瘤數(shù)量多少均推薦行肝臟腫瘤消融或肝移植，而不是手術(shù)切除(圖1)[3]。此外，對(duì)于初始不可術(shù)切除的絕對(duì)禁忌證包括肝外轉(zhuǎn)移或FLR不足[1]。w一圖1巴塞羅那臨床肝癌分期系統(tǒng)根據(jù)5個(gè)分期與一線治療推薦建立預(yù)后示意圖Figure1Aschematicdiagramofpatientprognosisbasedon5stagesoftheBarcelonatreatmentrecommendati肝癌手術(shù)的重要目標(biāo)是保證切緣陰性。但由于大部分?jǐn)?shù)據(jù)來(lái)自回顧性研究并且受到選擇偏倚的影響。因此，對(duì)最佳切緣寬度沒(méi)有形成共識(shí)。1項(xiàng)RCT比較肝功能良好的單發(fā)肝細(xì)胞癌患者行1cm和2cm切緣寬度的差異[8]。其結(jié)果顯示：與切緣寬度為1cm的患者比較，切緣寬度為2cm的患者術(shù)后復(fù)發(fā)率更低，生存率更高[8]。腫瘤具有沿血管轉(zhuǎn)移的傾向，而解剖性肝切除則可切除存在潛在轉(zhuǎn)移的門(mén)靜脈分支。因此，根據(jù)EASL指南，尤其是對(duì)于長(zhǎng)徑>2cm的腫瘤，在滿足手術(shù)適應(yīng)證時(shí)優(yōu)先選擇解剖性肝切除術(shù)[9]。1項(xiàng)RCT評(píng)估105例Child-PughA級(jí)單發(fā)肝細(xì)胞癌患者行解剖性肝切除術(shù)或非解剖性肝切除術(shù)的臨床療效，結(jié)果顯示：解剖性肝切除術(shù)與局部復(fù)發(fā)率下降以及出現(xiàn)復(fù)發(fā)時(shí)間延長(zhǎng)獨(dú)立相關(guān)[1除非術(shù)前影像學(xué)顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，否則不推薦行淋巴結(jié)清掃術(shù)。根據(jù)NCCN、BCLC和AASLD指南，手術(shù)可通過(guò)開(kāi)放或微創(chuàng)入路進(jìn)行[1,3,9,11],但術(shù)前必須特別關(guān)注FLR的質(zhì)量和體積[12]。根據(jù)AASLD指南，無(wú)肝硬化患者FLR應(yīng)>30%,肝硬化患者FLR應(yīng)>40%以防止術(shù)后發(fā)生肝功能不全[11,13-15]。F指南建議：FLR不足的患者在術(shù)前接受門(mén)靜脈栓塞等手術(shù)[11,16]。即使在解(三)圍手術(shù)期治療應(yīng)，從而防止病情進(jìn)展為肝硬化甚至形成肝細(xì)胞癌[1,9]。HCV感染相關(guān)的肝能與新型抗病毒藥物的直接作用有關(guān)[1,9]。NCCN指南建議：將患者轉(zhuǎn)診給或消融后輔助應(yīng)用索拉非尼的生存獲益[17]。鑒于IMbrave150試驗(yàn)顯示阿替利珠單克隆抗體(以下簡(jiǎn)稱單抗)聯(lián)合貝伐珠單抗方案在晚期肝細(xì)胞癌患者中的及通過(guò)新輔助和(或)輔助治療降低患者的腫瘤負(fù)荷或預(yù)防術(shù)后的復(fù)發(fā)[18]。正在進(jìn)行的IMbrave050試驗(yàn)是1項(xiàng)Ⅲ期RCT,旨在評(píng)估阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐中位隨訪時(shí)間為17.4個(gè)月，阿替利珠單抗和貝伐珠單抗聯(lián)合使用可顯著提高患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存率[19]。此外也有部分醫(yī)學(xué)中心的小規(guī)模新輔助相關(guān)的研究也獲得了令人滿意的結(jié)果，部分研究目前仍在進(jìn)行中[20]。(一)診斷和分期ICC是一種起源于肝臟內(nèi)二級(jí)及以上的膽管上皮的原發(fā)惡性腫瘤[21]?；己?或)體質(zhì)量減輕等非特異性癥狀[22]。因此，部分患者在診斷時(shí)病情已經(jīng)以及非酒精性脂肪性肝病的增加有關(guān)[23-24]。肝臟影像報(bào)告及數(shù)據(jù)系統(tǒng)的主要目的是在影像學(xué)檢查確定肝臟包塊為肝細(xì)癌的肝惡性腫瘤，如原發(fā)性ICC[25]。具有纖維化基質(zhì)的ICC的周邊細(xì)胞密度在影像學(xué)上呈現(xiàn)靶樣表現(xiàn)[25]。通常，ICC在動(dòng)脈期和門(mén)靜脈期表現(xiàn)為外周邊緣增強(qiáng)，在延遲期表現(xiàn)為腫瘤中心信號(hào)逐漸增強(qiáng)[26-28]。其他的CT檢查影像學(xué)特征還包括包膜強(qiáng)化、衛(wèi)星結(jié)節(jié)和肉眼可見(jiàn)的血管浸潤(rùn)[27]。MRI檢查影心性緩慢增強(qiáng)[25]。釓塞酸二鈉是一種增強(qiáng)MRI檢查肝臟特異性對(duì)比劑，最初周圍低信號(hào)[29-31]。升高的可能性較大[32-33]。為評(píng)估肝功能并制訂治療策略應(yīng)進(jìn)行完善的實(shí)驗(yàn)室檢查，包括肝功能、肝炎、凝血功能和血常規(guī)。胸部CT掃描檢查可用于明確應(yīng)進(jìn)行分子檢測(cè)以指導(dǎo)后續(xù)靶向精準(zhǔn)治療[34-35]。(二)手術(shù)治療對(duì)于局部可切除的ICC患者，建議進(jìn)行手術(shù)治療(圖2,3)[34-35]。病灶、解剖上可切除的病灶、足夠的FLR和無(wú)嚴(yán)重合并癥[34-35]。根據(jù)EASL指南，對(duì)于中央型腫瘤，以下情況不推薦直接手術(shù)：累肝萎縮伴對(duì)側(cè)膽管或血管受累、膽管浸潤(rùn)伴對(duì)側(cè)血管受累的腫瘤[35]。然而，EASL指南指出：對(duì)于累及肝總管或肝管分叉的腫瘤，肝切除聯(lián)合膽道切除術(shù)是CC可以實(shí)現(xiàn)RO切除則應(yīng)該進(jìn)行多學(xué)科討論以明確手術(shù)方式[35]。手術(shù)的絕對(duì)禁忌證包括晚期肝硬化和肝外轉(zhuǎn)移[34,37]。疑似肝內(nèi)膽管癌疑似肝內(nèi)膽管癌診斷·免疫組化評(píng)估外科手術(shù)分期·胸腹部CT不可切除的外科手術(shù)肝局限性疾病單個(gè)病灶>2cm或者多發(fā)病灶證據(jù)不足考慮局部或全身治療二線全身治療一線全身治療·FGFR抑制*-IDH抑制*MSI-H/dMMR的免疫檢查點(diǎn)阻斷吉西他濱/順鉑/度伐利ECOG評(píng)分>2分和(或)肝功能失代償考慮經(jīng)動(dòng)脈手術(shù)或ECOG評(píng)分<2分，肝功能正常單個(gè)病灶≤2cm肝硬化患者基因測(cè)序輔助卡培他濱最佳支持治療全身性疾病考慮肝移植可切除的Figure2Diagnosisandtreatmentprocessofintrahepaticcholan肝內(nèi)膽管癌：手術(shù)治療肝內(nèi)膽管癌：手術(shù)治療肝內(nèi)膽管癌(iCCA)是一種主要形成腫塊的肝內(nèi)膽管嗜淋巴性惡性腫瘤。它是僅次于HCC的第二大常見(jiàn)原發(fā)性肝癌。雖然相對(duì)罕見(jiàn)，但iCCA的發(fā)病率正在增加肝切除(LR)LR是iCCA唯一有效的治療方法，盡管只有12-40%的患者是可切除的。5年生存率為25-40%,腫瘤復(fù)發(fā)率為目前還不是標(biāo)準(zhǔn)療法!目前正在以更嚴(yán)格的選擇標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行回顧性研究。一項(xiàng)主要研究發(fā)現(xiàn)，單個(gè)腫瘤≤2cm的移植后5年總生存率·發(fā)病率正在增加·通常在晚期診斷在iCCA中使用肝移植和這些患者的選擇標(biāo)準(zhǔn)正在積極研究中。肝移植適用于由于位置原因無(wú)法切除、肝功能障礙或雙葉疾病的患者禁忌證·不可切除(例如合并肝硬化FLR)·極早期的iCCA(孤立的腫瘤≤2cm)·腹膜或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移·局部晚期的iCCA-新輔助治療有效-良好的腫瘤生物學(xué)外科手術(shù)手術(shù)技術(shù)是研究的焦點(diǎn)，以改善預(yù)后和提高可切除性活體供肝移植對(duì)比死亡供肝移植解剖性肝切除血管切除·類似的結(jié)果適應(yīng)證-孤立的iCCA(低發(fā)病率/死亡率)·血管侵犯·肝外轉(zhuǎn)移·淋巴結(jié)擴(kuò)散·局部晚期iCCA-新輔助治療無(wú)效不好的腫瘤生物學(xué)·低質(zhì)量的FLR(脂肪變性，萎縮，肝硬化，纖維化)肝臟切除的選擇是基于腫瘤、患者和肝臟相關(guān)因素外科手術(shù)考慮供體肝臟的來(lái)源和移植前淋巴結(jié)的獲取重復(fù)切除可接受的發(fā)病率/死亡·遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移.中央位置(相對(duì)的)(高發(fā)病率/死亡率)淋巴結(jié)清掃術(shù)(≥6枚淋巴結(jié)以便于分期》肝門(mén)部淋巴結(jié)分期與預(yù)后腹腔鏡切除外科手術(shù)外科手術(shù)理想…Figure3Surgicaltreatmentofintrahepatiec大約1/3的肝膽惡性腫瘤患者存在隱匿性轉(zhuǎn)移或局部晚期狀態(tài)[38-39]。NCCN指南指出：在明確手術(shù)方案后優(yōu)先進(jìn)行腹腔鏡探查以檢測(cè)腹膜轉(zhuǎn)移情況或局部晚期程度，避免不必要的開(kāi)腹手術(shù)[34]。意大利、EASL和美國(guó)肝胰膽協(xié)會(huì)指南更為具體地指出：盡管不建議進(jìn)行常規(guī)腹腔鏡探查，但應(yīng)聯(lián)合腹腔鏡超聲檢查以確定多發(fā)性腫瘤、高CA19-9水平、可疑血管侵犯或疑似腹膜轉(zhuǎn)移患者的可切除性[35,40-41]。當(dāng)患者存在多發(fā)腫瘤時(shí)，如何選擇在手術(shù)切除后獲得最大腫瘤學(xué)益處，同時(shí)又能平衡發(fā)病率和死亡率仍然不清楚。最近，歐洲膽管癌研究網(wǎng)絡(luò)提議：增加1個(gè)新的Mla期，包括肝轉(zhuǎn)移(多發(fā)腫瘤，伴或不伴血管侵犯)[42]。目前將沒(méi)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多發(fā)腫瘤患者分類為早期疾病，但這類患者的預(yù)后通常比單發(fā)腫瘤患者差，但比肝外轉(zhuǎn)移患者預(yù)后好。NCCN指南不建議對(duì)多發(fā)腫瘤患者行手術(shù)切除[34]。但EASL指南指出：經(jīng)過(guò)MDT評(píng)估手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和新輔助治療后，可以考慮對(duì)多發(fā)腫瘤并局限于肝臟單葉內(nèi)的ICC患者進(jìn)行手術(shù)。經(jīng)過(guò)新輔助化療后，切除與非解剖切除的重要性仍然存在爭(zhēng)議[34-35]。根據(jù)EASL指南，對(duì)于局累及多個(gè)肝段的患者應(yīng)行解剖性肝切除術(shù)[35,43]。這些建議部分基于Si等[44]的研究。該研究使用傾向評(píng)分匹配法評(píng)估702例ICC患者，并發(fā)現(xiàn)與非解生存率[44]。與非解剖性切除術(shù)比較，解剖性肝切除術(shù)并未帶來(lái)生存優(yōu)勢(shì)。相反，切緣狀態(tài)(即R0或1cm寬度)與長(zhǎng)期生存獨(dú)立相關(guān)[45]。盡管在最佳切緣寬度上沒(méi)有達(dá)成共識(shí)，但一致認(rèn)為RO切除可以改善長(zhǎng)期生存，值得推薦[46南建議：切除≥6枚淋巴結(jié)以確保分期的準(zhǔn)確[34-35]。第8版AJCC分期指南還建議：根據(jù)ICC的解剖位置對(duì)不同的淋巴結(jié)區(qū)域進(jìn)行清掃[53]。腫瘤位于的患者應(yīng)對(duì)肝十二指腸韌帶、十二指腸周圍和胰周圍淋巴結(jié)進(jìn)行清掃[54]。根術(shù)方式[34-35]。已有研究結(jié)果顯示：不同大小和位置的腫瘤選擇微創(chuàng)手術(shù)進(jìn)行治療，其預(yù)后沒(méi)有差異[35]。(三)圍手術(shù)期治療助治療[55]。BILCAP試驗(yàn)是1項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，將膽道癌患者隨機(jī)分配到切除術(shù)后接受卡培他濱輔助治療組或觀察組。對(duì)總生存時(shí)間的按照方案分析(PP分析)顯示：兩組研究比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(卡培他濱組為51.1個(gè)月，觀察組為36.4個(gè)月，P<0.05)。長(zhǎng)期隨訪評(píng)估的意向性分析(ITT分析)也證實(shí)了上述結(jié)果[56]。目前，NCCN和美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南也推薦卡培他濱作為輔助治療方案[34,57]。值得注意的是，有2項(xiàng)獨(dú)立的隨機(jī)Ⅲ期試驗(yàn)評(píng)估了基于吉西他濱輔助治療方案在膽管癌中的應(yīng)用，但并未觀察到生存差異[58-59]。2022年發(fā)表的TOPAZ-1試驗(yàn)比較了轉(zhuǎn)移性膽道癌患者使用度伐利尤單抗或無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間和客觀緩解率[60]。Ⅱ期單臂NEO-GAP試驗(yàn)評(píng)估了吉西他濱+順鉑+白蛋白結(jié)合型紫杉醇新輔助治療對(duì)可切除的高危ICC患者(定義為腫瘤長(zhǎng)徑>5cm、多發(fā)性、主要血管侵犯或淋巴結(jié)侵犯)中的治療價(jià)值[61]。該方案被認(rèn)為是安全的且對(duì)手術(shù)結(jié)果沒(méi)有不良影響。已有研究結(jié)果顯示：局部晚期ICC患者可以通過(guò)新輔助化療降低分期[62]。此外，聯(lián)合局部治療與全身治療的可能會(huì)使部分患者降期從而獲得手術(shù)機(jī)會(huì)[62]。表1國(guó)內(nèi)外關(guān)于肝細(xì)胞癌和肝內(nèi)膽管癌的臨床實(shí)踐指南對(duì)比Table1Comparisonofclinicalpracticeguidelinesforhepatocellularcarcinomaandintrah國(guó)外臨床實(shí)踐指南中國(guó)臨床實(shí)踐指南肝細(xì)胞癌3,肝內(nèi)膽管癌435.3肝細(xì)胞癌肝內(nèi)膽管癌]相對(duì)：腫瘤數(shù)目>3個(gè)、門(mén)靜相對(duì)：多發(fā)腫瘤否是否是不推薦，除非影像檢查提是(6枚淋巴結(jié))是(6枚淋巴結(jié))示目前沒(méi)有新輔助治療的目前沒(méi)有可切除腫瘤的推薦，但可以考慮新輔助治療，嘗試將患者降期為可切除腫瘤。正在研究目前沒(méi)有，但研究正在進(jìn)行中炎病毒治療，可以應(yīng)用中推薦一線全身治療方案，eGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines@).Hepatobiliaryersion1.2023[EB/OL].(2023-03-10)[2023-06-30].https://[2]ChernyakV,FowlerKJ,DoR,etal.LI-RADSgforward[J].Radiology,2023,307(1):e222801.DOI:10.1148/radiol.2228[3]ReigM,FornerA,Rimoledictionandtreatmentrecommendation:the2022update[J].JHepatol,hepatocellularcarcinoma[J[5]AbdallaEK,DenysA,HasegawaK,et5.DOI:10.1245/s10434-007-9727-7.[6]TrutyMJ,VautheyJN.Surgicalresectionofhigh-riskhepatoclarcarcinoma:patientselection,preoperativeconsiderations,andop45/s10434-010-0976-5.[7]KokudoN,TakemuraN,HasegawaK,etal.Clinic17(4thJSH-HCCguidelines)109-1113.DOI:10.111[8]ShiM,GuoRP,LinXJ,etal.Partialhepatectomyospectiverandomizedtrial[J].Ann97/01.sla.0000231758.07868.71.arcinoma[J].JHepatol,2018,69(1):182-236.DOI:10.1016/j.jhep.2018.0[10]FengX,SuY,Zhengmizedtrialcomparingtheeffectofanatomicversuctiononhepatocellularcar[11]SingalAG,LlovetJM,Yaonprevention,diagnosis,andtreatmentofhepatocellularcarcinoma[12]BrouquetA,AndreouA,ShindohJ,etal.Methctabilityofhepatocellularcarcinom013,190:57-67.DOI:10.1007/978-3-6[13]ShindohJ,TzengCW,AloiaTA,etolorectallivermetastases[J].AnnSurgOnpatotoxicityandsurgeryforcolorectallivermetasg,2007,94(3):274-286.DOI:10.1002/bjs.5719.[15]ThirunavukarasuP,Aloiaationofthefutureliverremnant[J].SurgClinNorthAm,2016,96[16]RassamF,OlthofPB,vanLiendenKP,etal.Comonalandvolumetricincreaseofthefutureremnantliverandpostoperativeoutcomesafterportalveinembolizationanassociatingliverpartitionandportatectomy(ALPPS)[J].AnnTranslMed,2020,8(7):43[17]BruixJ,TakayamaT,MazzaferroV,ete3,randomised,double-blind,placebocontrolleunresectablehepatocellularcarcinoma[J].NEnglJMed,2020,1894-1905.DOI:10.1056/Nrsusactivesurveillanceinpatientulticentre,phase3trial[J].Lancet,2023,402([20]BrownZJ,Tsil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