藥物化學第二章藥物設計的基本原理和方法

關于藥物化學第二章藥物設計的基本原理和方法本章主要內容先導化合物的發(fā)現(xiàn)先導化合的優(yōu)化第2頁,共76頁，2024年2月25日，星期天NCE藥物設計藥物化學的根本任務是設計和發(fā)現(xiàn)新藥。新藥設計的目的是尋找高效、低毒的新化學實體(NCE).藥物設計方法學60年代前經典的藥物設計方法階段60年代后分子水平階段

(從細胞和分子水平認識疾病和藥物作用機制)第3頁,共76頁，2024年2月25日，星期天藥物研發(fā)的四個階段靶分子的確定和選擇靶分子的優(yōu)化先導化合物的發(fā)現(xiàn)（Leaddiscovery）先導化合物優(yōu)化（LeadOptimization）leaddiscoveryleadoptimization藥物化學研究重點第4頁,共76頁，2024年2月25日，星期天先導化合物Leadcompound

簡稱先導物(Lead)，又稱原型物，是通過各種途徑得到的具有一定生理活性的化學物質。有獨特的結構具有一定活性的化合物(缺陷)是現(xiàn)代新藥研究的出發(fā)點Achemicalstructureorseriesofstructuresthatshowactivityandselectivityinapharmacologicalorbiochemicallyrelevantscreen.Thestructureoftheleadcompoundisthenmodifiedbysynthesistoamplifythedesiredactivityandtominimizeoreliminatetheunwantedproperties.第5頁,共76頁，2024年2月25日，星期天§1.先導化合物發(fā)現(xiàn)的方法和途徑

Approachesforleaddiscovery第6頁,共76頁，2024年2月25日，星期天一、從天然產物活性成分中發(fā)現(xiàn)先導物天然生物活性物質來源廣泛植物微生物動物（陸地）海洋生物礦物第7頁,共76頁，2024年2月25日，星期天目前臨床應用的不少藥物是直接從植物中提取到的?？芍苯幼鳛樗幬锸褂茫瑫r又是良好的先導化合物，可發(fā)展多種合成和半合成類的藥物。天然生物活性物質的特點新穎的結構類型（分子多樣性）獨特的藥理活性資源有限及地域性差異有效成分含量很低大多數結構復雜，作用強度不同第8頁,共76頁，2024年2月25日，星期天南美洲古柯葉植物普魯卡因（Procaine）可卡因（Cocaine）第9頁,共76頁，2024年2月25日，星期天從中藥青蒿中分離抗瘧有效成分青蒿素（Artemisinin）為新型結構的倍半萜過氧化物對耐瘧原蟲有極高的殺滅作用植物10療效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低第10頁,共76頁，2024年2月25日，星期天結構修飾，優(yōu)化得到半合成的多西他賽（Taxotere）植物從紅豆杉樹皮中分離出的抗癌藥紫杉醇(含量0.07%)第11頁,共76頁，2024年2月25日，星期天微生物1929年，英國醫(yī)生Fleming發(fā)現(xiàn)青霉素，從此揭開了青霉素研究的序幕。

第12頁,共76頁，2024年2月25日，星期天動物1965年，F(xiàn)erreira從巴西毒蛇毒液中分離出九肽替普羅肽(谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯)，具有降血壓作用，不能口服。以此為先導物，發(fā)現(xiàn)了血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑卡托普利，開創(chuàng)了一類新的抗高血壓藥物。第13頁,共76頁，2024年2月25日，星期天海洋生物

海葵毒素是從海洋生物中分離出的一種劇毒物質，肽類毒素，具有強心作用，有望成為新型心血管藥物和抗癌化療藥物。129個碳，64個手性中心，7個可異構雙鍵第14頁,共76頁，2024年2月25日，星期天二、通過分子生物學途徑發(fā)現(xiàn)先導化合物

以藥物作用靶點的三維結構和生物化學作用機制為基礎進行藥物設計?；跈C理的藥物設計

(Mechanism-baseddrugdesign)基于結構的藥物設計

(Structure-baseddrugdesign)第15頁,共76頁，2024年2月25日，星期天H1受體拮抗劑類的抗過敏藥H2受體拮抗劑類抗?jié)兯幬铮缥鬟涮娑。–imetidine），用于潰瘍病的治療。西咪替丁（Cimetidine）基于機理的藥物設計組胺西咪替丁第16頁,共76頁，2024年2月25日，星期天基于結構的藥物設計配體與受體相互作用的本質是分子識別。分子識別是由于兩個分子的多個特定的原子或基團性質的互補性和空間的適配所驅動的，這種特異性的本質是雙方的互補性。藥物與受體的分子識別和相互作用，大都形成非共價鍵作用，與維持機體的生物大分子的空間結構的鍵合力在本質上是相似的(氫鍵、靜電引力和疏水作用)。藥物和受體分子構象變化，誘導契合。第17頁,共76頁，2024年2月25日，星期天基于結構的藥物設計血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑羧基陽離子對結合酶起重要作用吡咯環(huán)與S2′結合2-甲基丙?；cS1′結合。巰基與Zn2+結合酰胺的羰基則可和受體形成氫鍵第18頁,共76頁，2024年2月25日，星期天1929年青霉素的發(fā)現(xiàn)異丙腎上腺素：β-受體激動劑，結構改造，發(fā)現(xiàn)β-受體阻斷劑-普萘洛爾，第一個心血管藥物。三、通過隨機機遇發(fā)現(xiàn)先導化合物異丙腎上腺素β-受體激動劑3,4-二氯腎上腺素部分β-受體激動劑丙萘洛兒β-受體阻斷劑（致癌）普萘洛兒β-受體阻斷劑αβ結構改造第19頁,共76頁，2024年2月25日，星期天四、從代謝產物中發(fā)現(xiàn)先導化合物藥物進入體內后發(fā)生的代謝過程實質上是藥物在體內發(fā)生的化學轉化過程。代謝失活：體內代謝的結果主要是產物降低或失去活性，排出體外代謝活化：有些藥物卻發(fā)生代謝產物活化或產生其它新的作用，轉化為保留活性、毒副作用小的代謝物，這樣的代謝產物可成為新的先導化合物。代謝產物可成為新的先導物化合物甚至直接得到比原來藥物更好的藥物選擇其活化形式，避免代謝失活或毒化的結構研究藥物代謝過程和發(fā)現(xiàn)活性代謝物是尋找先導化合物的途徑之一。第20頁,共76頁，2024年2月25日，星期天百浪多息（Prontosil）50多種磺胺類抗菌藥第21頁,共76頁，2024年2月25日，星期天五、從臨床藥物的副作用或者老藥新用途中

發(fā)現(xiàn)新藥藥物對機體有多種藥理作用用于治療的稱治療作用其他的作用通常稱為毒副作用藥物的毒副作用可能對另一種疾病有治療作用可從已知藥物的毒副作用出發(fā)找到新藥或將毒副作用與治療作用分開而獲得新藥第22頁,共76頁，2024年2月25日，星期天異煙肼(Isoniazid)：抗結核藥物，服用后出現(xiàn)情緒高漲(結核病人體征不相符)抑制單胺氧化酶抗抑郁先導化合物

異丙煙肼類抗抑郁藥。

異煙肼的抗抑郁副作用第23頁,共76頁，2024年2月25日，星期天異丙嗪的鎮(zhèn)靜“副作用”

異丙嗪(Promethazine)是抗過敏藥，研究其構效關系時發(fā)現(xiàn)，將支鏈的異丙基用直鏈的丙基替代時，抗過敏作用下降，而精神抑制副作用增強，由此啟發(fā)找到了新的先導化合物氯丙嗪，開發(fā)出吩噻嗪類抗精神病藥物。

異丙嗪(抗過敏藥)氯丙嗪(安定)吩噻嗪類抗精神病藥物第24頁,共76頁，2024年2月25日，星期天六、從藥物合成的中間體中發(fā)現(xiàn)先導化合物

異煙醛與硫代氨基脲縮合得到目的物，將合成過程的中間體異煙肼同時進行藥理活性實驗時，發(fā)現(xiàn)異煙肼的抗結核活性超過目的物，故放棄目的物的研究，將異煙肼推上臨床。

一些藥物合成的中間體，由于與目的化合物結構上有相似性，經過篩選也可發(fā)現(xiàn)先導化合物。如早期在尋找抗結核藥物時，F(xiàn)ox設計合成硫代縮氨脲的衍生物，其合成路線如下：第25頁,共76頁，2024年2月25日，星期天抗腫瘤藥物安西他濱(環(huán)胞苷)的發(fā)現(xiàn)阿糖胞苷（Cytarabie）是干擾DNA合成的抗腫瘤藥物，其合成是以D-阿拉伯糖為起始原料，經多步反應生成環(huán)胞苷，再用氨水開環(huán)得到的。后來發(fā)現(xiàn)其中間環(huán)胞苷不僅具有抗腫瘤作用，且副作用輕，在體內代謝速度比阿糖胞苷慢，故作用時間長，可用于各種白血病的治療。第26頁,共76頁，2024年2月25日，星期天利用計算機輔助藥物篩選的方法稱為虛擬篩選(Virtualscreening)。用一系列“基于知識的濾片”對虛擬庫“篩選”，以“濃縮”出能夠滿足預定標準的化合物。這些濾片包括類藥性(druglike)、藥代動力學性質、毒性、知識產權問題以及與受體的互補性或與配體的相似性等，是通過數據庫搜尋和計算化學實現(xiàn)的。

七、通過計算機輔助藥物篩選尋找先導化合物第27頁,共76頁，2024年2月25日，星期天類藥性Lipinski歸納的“類藥5規(guī)則”(RuleofFive)，概括了類藥的最低標準:相對分子質量在500以下；計算的脂水分配系數(正辛醇-水系統(tǒng))ClogP值小于5；氫鍵的給體不超過5個:X-H(OH、NH2、RNH)氫鍵的接受體不超過10個:帶孤對電子的N、O、F、S可旋轉鍵的數量不超過10個。(刪去)第28頁,共76頁，2024年2月25日，星期天ADMET

ADMET(藥物的吸收、分配、代謝、排泄和毒性)藥物動力學方法是當代藥物設計和藥物篩選中十分重要的方法。A：吸收AbsorptionD：分配DistributionM：代謝MetabolismE：排泄ExcretionT：毒性Toxcity第29頁,共76頁，2024年2月25日，星期天八、通過其他方法得到先導化合物組合化學是利用一些基本的小分子單元如氨基酸、單核苷酸、單糖及各種有機小分子化合物通過化學或生物合成的方法，系統(tǒng)地反復以共價鍵裝配成不同的組合，構建結構多樣性的化合物庫。組合化學能高效、大批量地合成化合物，配合高通量篩選，大大加速了先導化合物的發(fā)現(xiàn)速度。1.組合化學第30頁,共76頁，2024年2月25日，星期天分子水平和細胞水平的實驗方法(篩選模型)是實現(xiàn)高通量篩選藥物篩選的技術基礎。高通量篩選的特點快速-每天篩選數萬藥次微量-篩選樣品需要量為微克級靈敏-準確判斷篩選樣品的活性和選擇性(自動化操作系統(tǒng))經濟-篩選費用低高通量篩選第31頁,共76頁，2024年2月25日，星期天2．反義寡核苷酸

反義寡核苷酸（Antisenseoligonucleotides，ASON）是發(fā)現(xiàn)先導化合物的新途徑之一。Izant等人于1984年首次提出反義寡核苷酸技術，該技術是根據核酸間堿基互補原理，利用一小段外源性的人工或生物合成的特異互補RNA或DNA片斷，與靶細胞中的mRNA或DNA通過堿基互補結合，通過這種寡核苷酸鍵抑制或封閉其基因的表達。與反義寡核苷酸相似的是反義DNA，是用一小段人工會成的約8～23堿基組成的脫氧核苷酸單鏈，與靶mRNA形成堿基配對的DNA-mRNA雜交鏈，從而封閉某一特定基因片段。

反義核酸堿基配對是反義核酸作用的基礎mRNA抑制mRNA剪接第32頁,共76頁，2024年2月25日，星期天這種可與DNA或信使RNA結合的互補鏈稱作反義寡核苷酸。能夠與DNA或信使RNA發(fā)生特異性結合，分別阻斷核酸的轉錄或翻譯功能，阻止與病理過程相關的核酸或蛋白質的生物合成。反義寡核苷酸（Antisenseoligonucleotides）第33頁,共76頁，2024年2月25日，星期天反義寡核苷酸（Antisenseoligonucleotides）反義寡核苷酸的分子大小是設計的重要環(huán)節(jié)。12-25個堿基范圍，15-20較佳，超過25難以通過細胞膜反義寡核苷酸作為藥物的條件制備方法簡便、經濟具有一定的穩(wěn)定性具有較強的細胞通透性能在靶細胞內保持一定的濃度能在靶細胞內特點位點作用不與其他生物大分子作用第34頁,共76頁，2024年2月25日，星期天3．綜合技術平臺目前最快速的發(fā)現(xiàn)先導化合物的途徑是被各國稱為綜合技術平臺的方法，簡單說就是用液相串聯(lián)質譜（

LCMS／MS）作為化合物的分離和分析結構的工具，與藥理學、組合化學的高通量篩選、計算機輔助設計、分子生物學、受體（酶）學，及化學基因組學等學科結合起來，可迅速而大量地確定具有不同活性藥物的基本母核（scaffold），作為先導化合物。化學基因組學是近年發(fā)展的基因組與藥物設計相交叉的學科，基本思路是基于靶標活性部位的抑制劑的設計及合成。目前，隨著人類基因組的研究，大量的疾病相關基因被發(fā)現(xiàn)，使得藥物作用的靶標分子急劇增加，為藥物設計開辟了廣闊前景。

第35頁,共76頁，2024年2月25日，星期天§2.先導化合物的優(yōu)化

LeadOptimization第36頁,共76頁，2024年2月25日，星期天對先導化合物進行合理的結構修飾，這種過程和方法稱為先導化合物的優(yōu)化。傳統(tǒng)藥物化學的優(yōu)化方法烷基鏈或環(huán)結構改造生物電子等排前藥軟藥硬藥孿藥現(xiàn)代藥物化學的優(yōu)化方法計算機輔助藥物設計(CADD)3D定量構效關系(3D-QSAR)先導化合物的優(yōu)化第37頁,共76頁，2024年2月25日，星期天一、烷基鏈或環(huán)的結構改造對先導物優(yōu)化最簡單的方法是對化合物烷基鏈作局部的結構改造，得到先導物的衍生物或類似物。1.同系物同系化原理，通過對同系物增加或減少飽和碳原子數，改變分子的大小來優(yōu)化先導化合物。對單烷基，同系物的設計方法是：R-XR-CH2-XR-CH2-CH2-X對環(huán)烷烴化合物，同系物的設計方法是：第38頁,共76頁，2024年2月25日，星期天一、烷基鏈或環(huán)的結構改造1.同系物在同系物的設計中，增加1個到數個CH2時，可能得到活性類似的結構，碳原子增加的數目與活性的關系常常有一種拋物線的關系，其峰值就是優(yōu)化最佳的化合物。環(huán)的大小IC50/(nmol/L)n=219000n=31700n=419n=54.8n=68.1第39頁,共76頁，2024年2月25日，星期天若母體化合物表達為：A-EI=E2

那么，插烯后的化合物表達為：A-BI=B2-EI=E2插烯2.插烯原理對烷基鏈作局部結構改造的另一個方法是減少雙鍵或引入雙鍵，稱為插烯原理。插烯原理是在1935年由美國有機化學家Fuson總結出來的一條經驗規(guī)則，他提出以下規(guī)則：第40頁,共76頁，2024年2月25日，星期天3.環(huán)結構的變換對于結構復雜、環(huán)系較多的先導物，在進行優(yōu)化時，往往是分析藥效團，逐漸進行結構簡化。天然產物一般是多環(huán)化合物，與環(huán)的改造相關的方法是把環(huán)狀分子開環(huán)或把鏈狀化合物變成環(huán)狀物。（1）環(huán)的分裂變化：先導物的不同環(huán)系分別剖裂也是一種常用的方法。ABCDEDCBE第41頁,共76頁，2024年2月25日，星期天（2）開環(huán)和閉環(huán)設計開環(huán)和閉環(huán)類似物原則：開環(huán)化合物在體內代謝時可以環(huán)化，把開環(huán)化合物視為原藥的前體藥物開環(huán)和閉環(huán)與代謝無關，但在結構中有相似的構象、相同的藥效團。中樞降壓藥可樂定可樂定開環(huán)衍生物第42頁,共76頁，2024年2月25日，星期天4.官能團的改變相似結構的化合物，改變功能基團的位置或方向，或者改變先導化合物某個取代基的電性，也是優(yōu)化先導化合物的一個手段。林可霉素克林霉素第43頁,共76頁，2024年2月25日，星期天二、生物電子等排(Bioisosteris)電子等排體具有相同原子數和價電子的原子或分子有相同的電子數和排列方式，具有相同的性質。擴大到外層電子數相等的原子或原子團?！吧镫娮拥扰朋w”外層電子數目相同或排列相似，具有相似的物理和化學性質，又能產生相似或拮抗(相反)的生物活性的基團或分子。生物電子等排體可分為經典電子等排和非經典的電子等排。第44頁,共76頁，2024年2月25日，星期天二、生物電子等排(Bioisosteris)經典的電子等排體：是以氫化物置換規(guī)則為基礎，從周期表中的第四列起，任何一個元素的原子與一個或幾個氫原子結合成分子或原子團后，其化學性質和與其鄰近的較高族元素相似，互為電子等排體。非經典的電子等排體：盡管不符合電子等排體的定義，但在相互替代時同樣產生相似或拮抗的活性。最常見的相互替代可具有相似活性的基團有-CH=CH-，-S-，-O-，-NH-，-CH2-等。

疏水性、電性和空間效應等重要參數類似的電子等排體。第45頁,共76頁，2024年2月25日，星期天藥物設計中常用的生物電子等排體生物電子等排體的分類可相互替代的等排體一價原子和基團類電子等排體F，H-NH2,-OH-F,-CH3,-NH2,H-OH,-SH-Cl，-Br,-CF3，CN-i-Pr-t-Bu二價原子和基團類電子等排體-CH2-，-O-，-NH-，-S-,-CONH-，-CO2--C＝O，-C＝S，-C＝NH，-C＝C-三價原子和基團類電子等排體-CH=,-N=,-P=，-As=四價原子類電子等排體環(huán)內等排體-CH=CH-，-S-，-O-，-NH--CH=-N=等價體環(huán)類其他-COOH，-SO3H，-SO2NHR第46頁,共76頁，2024年2月25日，星期天生物電子等排體原理設計優(yōu)化先導化合物特點：

第一，用生物電子等排體替代時，往往可以得到相似的藥理活性。通過藥物設計可以得到新的化學實體或類似物。me-toodrug第47頁,共76頁，2024年2月25日，星期天“Me-too”藥物特指具有自己知識產權的藥物其藥效和同類的突破性的藥物相當以現(xiàn)有的藥物為先導物進行研究避開“專利”藥物的產權保護的新藥研究

比全新結構藥物的創(chuàng)制研究難度低、風險小、成功率高是新藥研究的一條重要途徑,是由仿制向創(chuàng)制轉軌的捷徑。Ame-toodrugisacompoundthatisstructurallyverysimilartoalreadyknowndrugs,withonlyminorpharmacologicaldifferences.“Me-better”第48頁,共76頁，2024年2月25日，星期天第二，用生物電子等排體替代后，可能產生拮抗的作用，常常應用這種原理設計代謝拮抗劑類的藥物。第三，用生物電子等排體替代后得到的化合物，毒性可能會比原藥低。生物電子等排體原理設計優(yōu)化先導化合物特點：

第49頁,共76頁，2024年2月25日，星期天第四，用生物電子等排體替代后，還能改善原藥的藥代動力學性質。生物電子等排體原理設計優(yōu)化先導化合物特點：

血藥濃度增加，作用時間延長第50頁,共76頁，2024年2月25日，星期天3.生物電子等排體設計的主要方法(1)經典的生物電子等排體：見各章(2)環(huán)等當體：一些不相同的芳香環(huán)和雜環(huán)相互替換后，可產生相似的生物活性，這些環(huán)稱為環(huán)等當體。第51頁,共76頁，2024年2月25日，星期天3.生物電子等排體設計的主要方法(2)環(huán)等當體：H2受體拮抗劑，抑制胃酸。第52頁,共76頁，2024年2月25日，星期天3.生物電子等排體設計的主要方法(3)環(huán)與非環(huán)的等排體第53頁,共76頁，2024年2月25日，星期天3.生物電子等排體設計的主要方法(4)極性效果相似的基團：酯類結構以酰胺替代羧酸酰胺結構以磺酰胺、磷酰胺替代脲、硫脲和胍是生物電子等排體羧酸是酸性的極性基團。常以異羥肟酸、磺酰胺基以及酸性雜環(huán)四唑、羥基噻唑替代。第54頁,共76頁，2024年2月25日，星期天3.生物電子等排體設計的主要方法(5)官能團的反轉：思路類似于同分異構第55頁,共76頁，2024年2月25日，星期天三、前藥（Prodrug）藥物分子進入人體要面臨的其中一關就是肝臟，因為要在這里被代謝轉化?；蛘哒f“解毒”，被“解毒”的藥物分子多半就沒有了藥理活性，這個效應也被稱為“首過效應”。在體內起作用的物質稱為原藥。前藥修飾是藥物“潛伏”化方法的一種。第56頁,共76頁，2024年2月25日，星期天前藥的概念前藥：指一類體外活性較小或無活性，在體內經酶或非酶作用，釋放出活性物質而產生藥理作用的化合物。載體連接前藥（carrier-linkedprodrug）生物前體（bioprecursor）第57頁,共76頁，2024年2月25日，星期天前藥的概念載體連接前藥：活性化合物與通常是親脂性起運輸作用的結構部分暫時性結合，在適當時候，通過簡單的水解作用裂解掉起運輸作用的載體。生物前體藥物：不是活性化合物和載體暫時性結合，而是活性成分本身分子結構改變的結果。通過結構修飾可以產生作為代謝酶底物的新化合物，其代謝產物就是所期待的活性化合物。非甾抗炎藥舒林酸（sulindac）的還原性生物活化第58頁,共76頁，2024年2月25日，星期天前體藥物載體前體藥物生物前藥構成活性成分+載體無載體基團親脂性變化很大略有改變生物活性水解氧化或還原催化化學催化或酶催化只有酶催化第59頁,共76頁，2024年2月25日，星期天前藥前藥的特征：前藥應無活性或活性低于原藥前藥與載體一般以共價鍵連接，但到體內可斷裂形成原藥（酸、堿水解或酶促轉化）既可以設計前藥在體內快速轉化為原藥，也可設計代謝速度緩慢的前藥，延長作用時間。制備前藥的一般方法醇類：酯、縮醛或縮酮、醚羧酸類：酯、酰胺、酸酐胺類：酰胺、亞胺、偶氮、氨甲基化脒類：氨基甲酸酯羰基類：席夫堿、肟、縮醛(酮)第60頁,共76頁，2024年2月25日，星期天前藥設計目的及作用：利用前藥原理，可使先導化合物的藥代動力學性質得到改善，但一般不增加其活性提高藥物的選擇性增加藥物的穩(wěn)定性延長藥物作用時間改善藥物的吸收，提高生物利用度改善藥物的溶解性降低藥物的毒副作用第61頁,共76頁，2024年2月25日，星期天前藥設計目的及作用：提高藥物的選擇性5-氨基水楊酸潰瘍性結腸炎的常用藥，口服后在胃和小腸完全吸收，到達結腸的藥量極少。做成前藥后在胃和小腸不吸收，到達結腸后水解為5-氨基水楊酸。第62頁,共76頁，2024年2月25日，星期天前藥設計目的及作用：增加藥物的穩(wěn)定性

前列腺素E2中C-11位羥基不穩(wěn)定，易消除成前列腺素A2，做成前藥，穩(wěn)定性增加。11第63頁,共76頁，2024年2月25日，星期天前藥設計目的及作用：延長藥物作用時間作用一天藥效持續(xù)2-4周，適用于需要長期用藥及不合作的精神分裂癥患者。第64頁,共76頁，2024年2月25日，星期天雌二醇在體內迅速代謝，作用時間短暫。與長鏈脂肪酸形成酯，制成延效制劑。

–可在體內緩慢水解，釋放出母體藥物而延長療效；

–作用時間可持續(xù)數周。

雌二醇雌二醇戊酸酯苯甲酸雌二醇延長藥物作用時間：雌二醇成酯第65頁,共76頁，2024年2月25日，星期天改善藥物的吸收，提高生物利用度生物利用度20-30%生物利用度95%第66頁,共76頁，2024年2月25日，星期天前藥設計目的及作用：改善藥物的溶解性抗皰疹病毒藥水溶性差水溶性增大18倍用作滴眼液、注射劑第67頁,共76頁，2024年2月25日，星期天前藥設計目的及作用：降低藥物的毒副作用伯胺類