細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

關(guān)于細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要性生物體的生命活動(dòng)受遺傳信息及環(huán)境變化信息的調(diào)節(jié)控制。細(xì)胞的基因表達(dá)及增殖、分化、生長(zhǎng)、衰老、死亡、代謝、神經(jīng)傳導(dǎo)、免疫等生存依賴于精巧調(diào)控的細(xì)胞間、細(xì)胞內(nèi)分子通訊網(wǎng)絡(luò)內(nèi)環(huán)境恒穩(wěn)態(tài)第2頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天對(duì)于多細(xì)胞生物來(lái)說(shuō)，為了協(xié)調(diào)和配合各組織細(xì)胞之間的功能活動(dòng)，需要對(duì)各組織細(xì)胞的物質(zhì)代謝或生理活動(dòng)進(jìn)行調(diào)節(jié)。此外當(dāng)外界環(huán)境變化時(shí)也需通過(guò)細(xì)胞間復(fù)雜的信號(hào)傳遞系統(tǒng)來(lái)傳遞信息，從而調(diào)控機(jī)體活動(dòng)。細(xì)胞信息的傳遞是由許多不同的信息物質(zhì)所組成的信息傳遞鏈來(lái)完成的。第3頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天貝時(shí)璋：根據(jù)生物物理學(xué)的觀點(diǎn)，無(wú)非是自然界三個(gè)量綜合運(yùn)動(dòng)的表現(xiàn)，即物質(zhì)、能量和信息在生命系統(tǒng)中無(wú)時(shí)無(wú)刻地在變化，這三個(gè)量有組織、有秩序的活動(dòng)是生命的基礎(chǔ)。信息流起著調(diào)節(jié)控制物質(zhì)和能量代謝的作用。

薛定諤：“生命的基本問(wèn)題是信息問(wèn)題”

貝時(shí)璋院士(1903.10.10～)，實(shí)驗(yàn)生物學(xué)家，細(xì)胞生物學(xué)家，教育家。我國(guó)細(xì)胞學(xué)、胚胎學(xué)的創(chuàng)始人之一，我國(guó)生物物理學(xué)的奠基人薛定諤（1887～1961）奧地利物理學(xué)家，概率量子力學(xué)的創(chuàng)始人第4頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天

外部環(huán)境刺激單細(xì)胞生物直接反應(yīng)多細(xì)胞生物多級(jí)調(diào)節(jié)第5頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo):化學(xué)信號(hào)是細(xì)胞分泌的各種化學(xué)物質(zhì)并用以調(diào)節(jié)自身及其他細(xì)胞的代謝和功能能調(diào)節(jié)細(xì)胞生命活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)(化學(xué)信號(hào))稱為信息物質(zhì)指特定的化學(xué)信號(hào)在靶細(xì)胞內(nèi)的傳遞過(guò)程第6頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天細(xì)胞信息傳遞方式通過(guò)相鄰細(xì)胞的直接接觸通過(guò)細(xì)胞分泌各種化學(xué)物質(zhì)來(lái)調(diào)節(jié)其他細(xì)胞的代謝和功能第7頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的一般步驟特定的細(xì)胞釋放信息物質(zhì)信息物質(zhì)經(jīng)擴(kuò)散或血循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞與靶細(xì)胞的受體特異性結(jié)合受體對(duì)信號(hào)進(jìn)行轉(zhuǎn)換并啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信使系統(tǒng)靶細(xì)胞產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)第8頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的一般步驟第9頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天

§1信息物質(zhì)SignalMolecules第10頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天

一、信息物質(zhì)（一）細(xì)胞間信息物質(zhì)(extracellularsignalmolecules)是由細(xì)胞分泌的調(diào)節(jié)靶細(xì)胞生命活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)的統(tǒng)稱，又稱作第一信使。（一）細(xì)胞間信息物質(zhì)

（二）細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì)第11頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天細(xì)胞間信息物質(zhì)的化學(xué)本質(zhì)*蛋白質(zhì)和肽類（如生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、胰島素等）*氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲狀腺素、腎上腺素等）*類固醇激素（如糖皮質(zhì)激素、性激素等）*脂肪酸衍生物（如前列腺素）*氣體（如一氧化氮、一氧化碳）等第12頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天1、神經(jīng)遞質(zhì)又稱突觸分泌信號(hào)(synapticsignal)

特點(diǎn)由神經(jīng)元細(xì)胞分泌；通過(guò)突觸間隙到達(dá)下一個(gè)神經(jīng)細(xì)胞；作用時(shí)間較短。例如：乙酰膽堿、去甲腎上腺素等細(xì)胞間信息物質(zhì)的分類第13頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天2、內(nèi)分泌激素又稱內(nèi)分泌信號(hào)(endocrinesignal)特點(diǎn)由特殊分化的內(nèi)分泌細(xì)胞分泌；通過(guò)血液循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞；大多數(shù)作用時(shí)間較長(zhǎng)。

例如胰島素、甲狀腺素、腎上腺素等第14頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天含氮激素(蛋白質(zhì)和肽類)如腎上腺素、甲狀腺、促甲狀腺激素、胰高血糖素、胰島素、生長(zhǎng)激素等類固醇激素如性激素、皮質(zhì)醇、醛固酮等按激素受體的分布部位：胞內(nèi)受體激素:甲狀腺素、類固醇激素胞膜受體激素:除甲狀腺素外其他的含氮激素

按內(nèi)分泌激素的化學(xué)組成分為第15頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天3、局部化學(xué)介質(zhì)又稱旁分泌信號(hào)(paracrinesignal

特點(diǎn)由體內(nèi)某些普通細(xì)胞分泌；不進(jìn)入血循環(huán)，通過(guò)擴(kuò)散作用到達(dá)附近的靶細(xì)胞；一般作用時(shí)間較短。例如生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、前列腺素等。第16頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天4、氣體信號(hào)例如*NO合酶（NOS）通過(guò)氧化L-精氨酸的胍基而產(chǎn)生NO

*血紅素單加氧酶氧化血紅素產(chǎn)生的CO

等第17頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天5、其他有些細(xì)胞間信息物質(zhì)能對(duì)同種細(xì)胞或分泌細(xì)胞自身起調(diào)節(jié)作用，稱為自分泌信號(hào)(autocrinesignal)。有些細(xì)胞間信息物質(zhì)可在不同的個(gè)體間傳遞信息，如昆蟲的性激素。第18頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天第一信使物質(zhì)經(jīng)轉(zhuǎn)導(dǎo)刺激細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的傳遞細(xì)胞調(diào)控信號(hào)的化學(xué)物質(zhì)。

第二信使(secondarymessenger)：在細(xì)胞內(nèi)傳遞信息的小分子物質(zhì)，如：Ca2+、甘油二酯（DAG）、三磷酸肌醇（IP3）、腺苷-3‘,5’-環(huán)化一磷酸（cAMP）、鳥苷-3‘,5’-環(huán)化一磷酸（cGMP）、花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物等。

第三信使(thirdmessenger)：負(fù)責(zé)細(xì)胞核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì)，又稱為DNA結(jié)合蛋白，是一類可與靶基因特異序列結(jié)合的核蛋白，能調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄。如立早基因(immediate-earlygene)的編碼蛋白質(zhì)。（二）細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì)(intracellularsignalmolecules)

第19頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì)的化學(xué)本質(zhì)無(wú)機(jī)離子：如Ca2+

脂類衍生物：如DAG、Cer（神經(jīng)酰胺）糖類衍生物：如IP3核苷酸：如cAMP、cGMP信號(hào)蛋白分子RasPr第20頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天第二信使由細(xì)胞表面受體接受信號(hào)后轉(zhuǎn)換而來(lái)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)稱為第二信使第21頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、信號(hào)分子的傳遞方式（一）內(nèi)分泌信號(hào)(endocrinesignaling)傳遞（二）旁分泌信號(hào)(paracrinesignaling)傳遞（三）自分泌信號(hào)(autocrinesignaling)傳遞第22頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天.............CellA內(nèi)分泌信號(hào)：由內(nèi)分泌細(xì)胞合成并分泌到細(xì)胞外進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)的分子稱為內(nèi)分泌信號(hào)。一般為激素類物質(zhì)。這類信號(hào)分子通訊方式的距離最遠(yuǎn)，覆蓋整個(gè)生物體。第23頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天...............CellACellB旁分泌信號(hào)：分泌到細(xì)胞外后只能作用于鄰近細(xì)胞的信號(hào)分子稱為旁分泌信號(hào)。如生長(zhǎng)因子(growthfactors)蛋白

第24頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天.........

....Cell自分泌信號(hào)：局部介質(zhì)中的某些信號(hào)分子也作用于分泌細(xì)胞本身,如前列腺素(prostaglandin,PG)是由前列腺合成分泌的脂肪酸衍生物(主要是由花生四烯酸合成的),它不僅能夠控制鄰近細(xì)胞的活性,也能作用于合成前列腺素細(xì)胞自身,通常將由自身合成并作用于自身的信號(hào)分子稱為自分泌信號(hào)。

第25頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天§2

受體Receptor第26頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天受體（receptor）是一種能夠識(shí)別和選擇性結(jié)合某種配體（ligand）（信號(hào)分子）的大分子物質(zhì)，多為糖蛋白。一般至少包括兩個(gè)功能區(qū)域，與配體結(jié)合的區(qū)域和產(chǎn)生效應(yīng)的區(qū)域。當(dāng)受體與配體結(jié)合后，構(gòu)象改變而產(chǎn)生活性，啟動(dòng)一系列過(guò)程，最終表現(xiàn)為生物學(xué)效應(yīng)。第27頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天受體的分類第28頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天第29頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞內(nèi)受體通常有兩個(gè)不同的結(jié)構(gòu)域，一個(gè)是與DNA結(jié)合的結(jié)構(gòu)域，另一個(gè)是激活基因轉(zhuǎn)錄的N端結(jié)構(gòu)域。此外有兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn)，一個(gè)是與配體結(jié)合的位點(diǎn)，位于C末端，另一個(gè)是與抑制蛋白結(jié)合的位點(diǎn)。在沒(méi)有與配體結(jié)合時(shí)，則由抑制蛋白抑制了受體與DNA的結(jié)合，若是有相應(yīng)的配體，則釋放出抑制蛋白。第30頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天糖皮質(zhì)激素受體激活（a）類固醇激素通過(guò)擴(kuò)散穿過(guò)細(xì)胞質(zhì)膜；（b）激素分子與胞質(zhì)溶膠中的受體結(jié)合；（c）抑制蛋白與受體脫離，露出與DNA結(jié)合和激活基因轉(zhuǎn)錄的位點(diǎn)；（d）被激活的復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核；（e）與DNA增強(qiáng)子區(qū)結(jié)合；（f）促進(jìn)受激素調(diào)節(jié)的基因轉(zhuǎn)錄。第31頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天細(xì)胞表面受體第32頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天三種類型的細(xì)胞表面受體第33頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天離子通道偶聯(lián)受體（ino-channellinkedreceptor）具有離子通道作用的細(xì)胞膜受體稱為離子通道受體，這種受體見(jiàn)于可興奮細(xì)胞間的突觸信號(hào)傳導(dǎo)，產(chǎn)生一種電效應(yīng)。第34頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天離子通道偶聯(lián)受體與信號(hào)傳導(dǎo)①動(dòng)作電位到達(dá)突觸末端，引起暫時(shí)性的去極化；②去極化作用打開(kāi)了電位門控鈣離子通道，導(dǎo)致鈣離子進(jìn)入突觸球；③Ca2+濃度提高誘導(dǎo)分離的含神經(jīng)遞質(zhì)分泌泡的分泌，釋放神經(jīng)遞質(zhì)；④Ca2+引起儲(chǔ)存小泡分泌釋放神經(jīng)遞質(zhì)；⑤分泌的神經(jīng)遞質(zhì)分子經(jīng)擴(kuò)散到達(dá)突觸后細(xì)胞的表面受體；⑥神經(jīng)遞質(zhì)與受體的結(jié)合，改變受體的性質(zhì)；⑦離子通道開(kāi)放，離子得以進(jìn)入突觸后細(xì)胞；⑧突觸后細(xì)胞中產(chǎn)生動(dòng)作電位。第35頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天煙堿樣乙酰膽堿受體（nicotinicacetylcholinereceptor）是研究得比較清楚的離子通道偶聯(lián)受體，它存在于脊椎動(dòng)物骨骼肌細(xì)胞以及某些魚的放電器官細(xì)胞的質(zhì)膜上，受體與乙酰膽堿結(jié)合，引起Na+通道的開(kāi)放，Na+流入靶細(xì)胞，使得質(zhì)膜去極化并引起細(xì)胞的收縮。第36頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天G-蛋白偶聯(lián)受體（G-proteinlinkedreceptor）這類受體的種類很多，在結(jié)構(gòu)上都很相似∶都是一條多肽鏈，并且有7次α螺旋跨膜區(qū)。這種7次跨膜受體蛋白的超家族包括視紫紅質(zhì)（脊椎動(dòng)物眼中的光激活光受體蛋白），以及脊椎動(dòng)物鼻中的嗅覺(jué)受體。每一種G-蛋白偶聯(lián)受體都有7個(gè)α螺旋的跨膜區(qū)，信號(hào)分子與受體的細(xì)胞外部分結(jié)合，并引起受體的細(xì)胞內(nèi)部分激活相鄰的G-蛋白。第37頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天G蛋白在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用第38頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天G-蛋白偶聯(lián)受體的信息傳遞可歸納為

激素

受體Ｇ蛋白酶

第二信使蛋白激酶酶或其他功能蛋白

生物學(xué)效應(yīng)第39頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天酶聯(lián)受體（enzymelinkedreceptor）這種受體蛋白既是受體又是酶，一旦被配體激活即具有酶活性并將信號(hào)放大，又稱催化受體（catalyticreceptor）。按照受體的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域是否具有酶活性將此類受體分為兩大類：缺少細(xì)胞內(nèi)催化活性的酶聯(lián)受體和具有細(xì)胞內(nèi)催化活性的酶聯(lián)受體。第40頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天缺少細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶的酶聯(lián)受體非酪氨酸激酶受體（nonreceptortyrosinekinases）就是缺少細(xì)胞內(nèi)催化活性的酶聯(lián)受體。雖然這種受體本身沒(méi)有酶的結(jié)構(gòu)域，但實(shí)際效果與具有酶結(jié)構(gòu)域的受體是一樣的。受體與酪氨酸激酶是分開(kāi)的，配體與受體結(jié)合后，受體形成二聚體，兩個(gè)酪氨酸激酶分別與受體結(jié)合并被激活。第41頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天具有細(xì)胞內(nèi)催化結(jié)構(gòu)域的酶聯(lián)受體細(xì)胞內(nèi)具有催化結(jié)構(gòu)域的酶聯(lián)受體有很多種類型，包括具有鳥苷環(huán)化酶活性受體酪氨酸磷酸酶的活性受體絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶活性受體酪氨酸蛋白激酶的活性受體第42頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天受體的功能識(shí)別特異的信號(hào)物質(zhì)--配體，識(shí)別的表現(xiàn)在于兩者結(jié)合。把識(shí)別和接受的信號(hào)準(zhǔn)確無(wú)誤的放大并傳遞到細(xì)胞內(nèi)部，啟動(dòng)一系列胞內(nèi)生化反應(yīng)，最后導(dǎo)致特定的細(xì)胞反應(yīng)。使得胞間信號(hào)轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)信號(hào)。第43頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天受體的主要特征受體與配體結(jié)合的特異性高度的親和力配體與受體結(jié)合的飽和性靶組織特異性結(jié)合可逆性配體濃度受體飽和度（％）第44頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天§3信息的傳遞途徑SignalTransductionPathway第45頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天

一、細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的信息傳遞cAMP-蛋白激酶途徑–cGMP-蛋白激酶途徑Ca2+-依賴性蛋白激酶途徑

酪氨酸蛋白激酶途徑

核因子途徑TGF-β（轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β）途徑第46頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天（一）cAMP-蛋白激酶Ａ途徑組成胞外信息分子，受體，G蛋白，腺苷酸環(huán)化酶(adenylatecyclase，AC)，cAMP，蛋白激酶A(proteinkinaseA，PKA)第47頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天胞外信號(hào)受體G蛋白ACcAMPPKA蛋白質(zhì)磷酸化生物學(xué)效應(yīng)該信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的級(jí)聯(lián)反應(yīng)為:第48頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天

磷酸化酶激酶ｂ磷酸化酶激酶ａATP磷酸化酶ｂ磷酸化酶ａATP

PPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶H2OPPi

PKA抑制物Ｉa抑制物Ｉb

ATP磷蛋白磷酸酶PPi腎上腺素對(duì)糖原代謝的影響

腎上腺素＋受體

腎上腺素·受體復(fù)合物激活Ｇ蛋白激活A(yù)CATPcAMPPKA

糖元分解,血糖升高第49頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天1.cAMP的合成與分解PPiATPACMg2+cAMP5′-AMP

磷酸二酯酶H2OMg2+第50頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天1、cAMP的合成與分解第51頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天cAMPATPACPPiAMPPDEH2O磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)腺苷酸環(huán)化酶(adenylatecyclase,AC)第52頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天2．cAMP的作用機(jī)理激活cAMP依賴性蛋白激酶（PKA）第53頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天3．PKA的作用⑴對(duì)代謝的調(diào)節(jié)作用通過(guò)對(duì)效應(yīng)蛋白的磷酸化作用，實(shí)現(xiàn)其調(diào)節(jié)功能。.對(duì)肝臟的作用.對(duì)肌肉的作用.對(duì)脂肪組織的作用.對(duì)心臟的作用第54頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天第55頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天受cAMP調(diào)控的基因中，在其轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)有一共同的DNA序列(TGACGTCA)，稱為cAMP應(yīng)答元件(cAMPresponseelement,CRE)?？膳ccAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白

(cAMPresponseelementboundprotein,CREB)相互作用而調(diào)節(jié)此基因的轉(zhuǎn)錄。(2)對(duì)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用第56頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天GsACATPcAMPCCRRCC

蛋白磷酸化RR2cAMP2cAMPCREBNPiPiPi

轉(zhuǎn)錄活化域DNA結(jié)合域細(xì)胞膜核膜第57頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天ＣＣ結(jié)構(gòu)基因ＣＲＥＢＣＲＥＢ細(xì)胞核PiPiＣＲＥＢPiＣＲＥＢPiＣＲＥDNA蛋白質(zhì)第58頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）cGMP-蛋白激酶G途徑受體，鳥苷酸環(huán)化酶(guanylatecyclase,GC)，cGMP,蛋白激酶G(proteinkinaseG，PKG)組成1、cGMP的合成和降解

GTPGＣMg2+PPicGMP

磷酸二酯酶H2OCa2+或Mg2+5′-GMP第59頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)為:ANPNO,CO可溶性GCPKGcGMP受體型GC第60頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天

第61頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天屬于單跨膜α螺旋受體第62頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天使有關(guān)蛋白或酶類的絲、蘇氨酸殘基磷酸化3、PKG的功能NOGCPKG

蛋白質(zhì)磷酸化GCG蛋白GTPcGMP激素R胞膜生理效應(yīng)：ANP：松弛血管平滑肌、利尿利鈉、降血壓。

NO：松弛血管平滑肌、擴(kuò)張血管。第63頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天（三）Ca2+－依賴性蛋白激酶途徑1.Ca2+－磷脂依賴性蛋白激酶途徑*、組成胞外信息分子，G蛋白蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC)磷脂酶C(phospholipaseC,PLC)甘油二脂(diacylglycerol,DAG)三磷酸肌醇(inositol1,4,5triphosphate,IP3)第64頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天信號(hào)傳導(dǎo)途徑為：配體受體PLCPIP2(4,5二磷酸磷脂酰肌醇)IP3Ca2＋PKCDAGG蛋白內(nèi)質(zhì)網(wǎng)酶或功能蛋白磷酸化生物學(xué)效應(yīng)配體為乙酰膽堿、血管緊張素等第65頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天(1)DAG，IP3的生物合成和功能PIP2PLCDAG+IP３第66頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天第67頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天第68頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天內(nèi)質(zhì)網(wǎng)

肌質(zhì)網(wǎng)（Ca2+儲(chǔ)存器）

第69頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天

DAG，IP3的功能IP3：與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌質(zhì)網(wǎng)上的受體結(jié)合，促使細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放DAG：在磷脂酰絲氨酸和Ca2+協(xié)同下激活PKC第70頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天(2)PKC的結(jié)構(gòu)與生理功能*、結(jié)構(gòu)與分型：其氨基酸序列有四個(gè)保守區(qū)（C1、C2、C3、C4)和可變區(qū)（Ｖ），其保守區(qū)分為調(diào)節(jié)域和催化域。C1：富含Cys（胱氨酸），DAG、TPA（血纖維蛋白溶酶原激活劑）結(jié)合部位C2：Ca2+

結(jié)合部位

調(diào)節(jié)域C3：ATP結(jié)合部位C4：結(jié)合底物并進(jìn)行磷酸化轉(zhuǎn)移的場(chǎng)所

催化域第71頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天②調(diào)節(jié)基因表達(dá)PKC對(duì)基因的活化分為早期反應(yīng)和晚期反應(yīng)。*PKC的生理功能①調(diào)節(jié)代謝活化的PKC引起一系列靶蛋白的絲、蘇氨酸殘基磷酸化。靶蛋白包括：質(zhì)膜受體、膜蛋白和多種酶。第72頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天肝細(xì)胞中兩個(gè)第二信使的協(xié)同作用，促進(jìn)糖原分解并抑制糖原合成第73頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天PKC對(duì)基因的早期活化和晚期活化早期反應(yīng)：磷酸化立早基因(immediate-earlygene)的反式作用因子，加速立早基因表達(dá)，合成第三信使。

晚期反應(yīng)：第三信使受磷酸化修飾后，最終活化晚期反應(yīng)基因并導(dǎo)致細(xì)胞增生或核型變化。目錄第74頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天2.Ca2+－鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶途徑受體、G蛋白、PLC、IP3、Ca2+、鈣調(diào)蛋白、CaM-PK(Ca2+－CaM激酶途徑)組成第75頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天鈣調(diào)蛋白(calmodulin,CaM)（鈣受體蛋白）為鈣結(jié)合蛋白，由一條肽鏈組成，有四個(gè)Ca2+結(jié)合位點(diǎn)。與Ca2+結(jié)合后成為4Ca2+.CaM的活性形式并可激活CaM激酶，能磷酸化多種功能蛋白質(zhì)的絲、蘇氨基酸殘基。第76頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天CaM與靶蛋白結(jié)合鈣調(diào)蛋白(calmodulin,CaM)（鈣受體蛋白）為鈣結(jié)合蛋白，由一條肽鏈組成，有四個(gè)Ca2+結(jié)合位點(diǎn)。與Ca2+結(jié)合后成為4Ca2+.CaM的活性形式并可激活CaM激酶，能磷酸化多種功能蛋白質(zhì)的絲、蘇氨基酸殘基。第77頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天

Ca2+－CaM激酶途徑的級(jí)聯(lián)反應(yīng)包括：第78頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天磷脂酰絲氨酸

磷脂酶C-β三磷酸肌醇

二磷酸肌醇

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)

第79頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天Ca2+－依賴性蛋白激酶途徑第80頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天

（四）酪氨酸蛋白激酶途徑(tyrosine–proteinkinase,TPK)酪氨酸蛋白激酶分類受體型TPK（位于細(xì)胞質(zhì)膜上）如胰島素受體、生長(zhǎng)因子受體等非受體型TPK（位于胞漿）如JAK—STAT途徑第81頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天受體酪氨酸激酶的激活及細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物的形成

第82頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天1.受體型TPK-Ras-MAPK途徑GRB2(growthfactorreceptorboundprotein2）SH2域

(srchomology2domain)

細(xì)胞內(nèi)某些連接物蛋白共有的氨基酸序列，與原癌基因src編碼的酪氨酸蛋白激酶區(qū)同源，該區(qū)域能識(shí)別磷酸化的酪氨酸殘基并與之結(jié)合。

組成：催化性受體，GRB2,SOS,Ras蛋白,Raf蛋白，MAPK系統(tǒng)SH2SH3第83頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天Ras蛋白原癌基因產(chǎn)物，類似于G蛋白的Gα亞基，因其分子量小而被稱為小G蛋白。SOS(sonofsevenless)一種鳥苷酸釋放因子，富含脯氨酸，可與Ras、SH3結(jié)構(gòu)域結(jié)合，促使GTP與GDP的交換。第84頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天

Raf蛋白：具有絲／蘇氨酸蛋白激酶活性MAPK系統(tǒng)(mitogen-activatedproteinkinase)包括MAPK、MAPK激酶（MAPKK）、MAPKK激酶（MAPKKK），是一組酶兼底物的蛋白分子。目錄第85頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天

細(xì)胞外信號(hào)EGF、PDGF等具TPK活性的受體GRB2

PSOS

PRas-GTP

PRaf調(diào)節(jié)其他蛋白活性MAPKKMAPK

P

P

P細(xì)胞核反式作用因子調(diào)控基因表達(dá)細(xì)胞膜二聚化第86頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天2.JAKs-STAT途徑*非催化性受體*JAKs(januskinases)*信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激動(dòng)子

(signaltransductorsandactivatorsoftranscription，STAT)組成第87頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天配體非催化性受體JAKsSTAT基因的轉(zhuǎn)錄第88頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天干擾素誘導(dǎo)JAK、STAT復(fù)合體核內(nèi)轉(zhuǎn)移及調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄機(jī)制目錄第89頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天（五）核因子

B途徑核因子

B(nuclearfactor-

B,NF-

B)

TNFCer

等激酶系統(tǒng)病毒感染、脂多糖、活性氧中間體、佛波酯、雙鏈RNA等PKA、PKC等激活NF-

B第90頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天NF-

B的激活過(guò)程示意圖目錄第91頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天該途徑主要涉及機(jī)體防御反應(yīng)、組織損傷和應(yīng)激、細(xì)胞分化和凋亡，以及腫瘤生長(zhǎng)抑制過(guò)程的信息傳遞。第92頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天（六）TGF-β（轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β）途徑第93頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天

二、細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信息傳遞細(xì)胞內(nèi)受體存在于細(xì)胞漿或細(xì)胞核內(nèi)，通常為單純蛋白質(zhì)，屬配體依賴的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。主要包括：類固醇激素受體家族：如糖皮質(zhì)激素受體(GR)、鹽皮質(zhì)激素受體(MR)、雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、雄激素受體(AR)。除雌激素受體位于核內(nèi)，其余均位于核外與熱休克蛋白（heatshockprotein,HSP）結(jié)合存在，處于非活化狀態(tài)。甲狀腺激素受體家族：如維生素D3受體(VDR)、甲狀腺激素受體(TR)和維甲酸受體。此類受體位于核內(nèi)，不與HSP結(jié)合，配體入核與受體結(jié)合后，激活受體調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。第94頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天通過(guò)細(xì)胞內(nèi)受體傳遞信息的第一信使有：①類固醇激素：包括糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素、雌激素、孕激素、雄激素等。②維生素：1,25-(OH)2D3、視黃酸。③甲狀腺激素：三碘甲腺原氨酸（T3）和四碘甲腺原氨酸（T4）。第95頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天細(xì)胞內(nèi)受體的結(jié)構(gòu)細(xì)胞內(nèi)受體通常有兩個(gè)不同的結(jié)構(gòu)域，一個(gè)是與DNA結(jié)合的結(jié)構(gòu)域，另一個(gè)是激活基因轉(zhuǎn)錄的N端結(jié)構(gòu)域。此外有兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn)，一個(gè)是與配體結(jié)合的位點(diǎn)，位于C末端，另一個(gè)是與抑制蛋白結(jié)合的位點(diǎn)。在沒(méi)有與配體結(jié)合時(shí)，則由抑制蛋白抑制了受體與DNA的結(jié)合，若是有相應(yīng)的配體，則釋放出抑制蛋白。第96頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天類固醇激素受體激活（a）類固醇激素通過(guò)擴(kuò)散穿過(guò)細(xì)胞質(zhì)膜；（b）激素分子與胞質(zhì)溶膠中的受體結(jié)合；（c）抑制蛋白與受體脫離，露出與DNA結(jié)合和激活基因轉(zhuǎn)錄的位點(diǎn)；（d）被激活的復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核；（e）與DNA增強(qiáng)子區(qū)結(jié)合；（f）促進(jìn)受激素調(diào)節(jié)的基因轉(zhuǎn)錄。第97頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天激素進(jìn)入細(xì)胞后，有些可與其胞核內(nèi)的受體相結(jié)合形成激素-受體復(fù)合物,有些則先與其在胞漿內(nèi)的受體結(jié)合,然后以激素-受體復(fù)合物的形式進(jìn)入核內(nèi)，作用于染色體DNA，調(diào)節(jié)基因表達(dá)，從而影響細(xì)胞的物質(zhì)代謝和生理活動(dòng)。第98頁(yè),共111頁(yè)，2024年2月25日，星期天類固醇激素與甲狀腺素通過(guò)胞內(nèi)受體