透析患者用藥

關(guān)于透析患者用藥第1節(jié)緒論第2頁,共68頁，2024年2月25日，星期天

臨床藥理學(xué)(clinicalpharmacology)

概念：是藥理學(xué)科的分支，是研究藥物在人體內(nèi)作用規(guī)律和人體與藥物間相互作用過程的一門交叉學(xué)科。它以藥理學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)，闡述藥物代謝動力學(xué)(簡稱藥代動力學(xué)或藥動學(xué))、藥物效應(yīng)動方學(xué)(簡稱藥效學(xué))、毒副反應(yīng)的性質(zhì)和機制及藥物相互作用的規(guī)律等。第3頁,共68頁，2024年2月25日，星期天基礎(chǔ)藥理學(xué)與臨床藥理學(xué)是關(guān)系十分密切的藥理學(xué)的兩個分支?；A(chǔ)藥理學(xué)介紹藥理學(xué)的基本概念和原理，以實驗動物為研究對象，研究藥物與機體間相互作用的基本原理。藥理學(xué)的研究首先要進行動物實驗，然后外推其適應(yīng)證而進行臨床藥理學(xué)研究。第4頁,共68頁，2024年2月25日，星期天臨床藥理學(xué)任務(wù)：

?新藥開發(fā)

?藥品管理

?醫(yī)療質(zhì)量

?醫(yī)藥研究?

為臨床合理用藥提供依據(jù)，?是藥物治療學(xué)的基礎(chǔ)，?是新藥研究的最后階段，對新藥的有效性和安全性等做出評價。起重要作用第5頁,共68頁，2024年2月25日，星期天國外臨床藥理學(xué)的發(fā)展簡介概述20世紀(jì)30年代提出臨床藥理學(xué)概念1947年美國首次授予臨床藥理學(xué)代表人物HarryCold教授為院士1954年JohnHopkins大學(xué)建立第一個臨床藥理室1975年國際藥理聯(lián)合會(IUPHAR)為了促進臨床藥理學(xué)的發(fā)展特地建立了臨床藥理學(xué)會。1980年在英國倫敦召開了第一屆國際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會議第6頁,共68頁，2024年2月25日，星期天我國臨床藥理學(xué)的發(fā)展簡介建立臨床藥理研究機構(gòu)建立學(xué)術(shù)機構(gòu)、出版專著、開展學(xué)術(shù)交流活動建立藥物臨床研究基地第7頁,共68頁，2024年2月25日，星期天1、建立了臨床藥理研究機構(gòu)1980年衛(wèi)生部在北京醫(yī)學(xué)院成立臨床藥理研究所1984年衛(wèi)生部相繼建立臨床藥理培訓(xùn)中心1980年以來全國先后在北京、上海、安徽、江蘇等地的籌建臨床藥理研究或教學(xué)組織機構(gòu)第8頁,共68頁，2024年2月25日，星期天2、建立學(xué)術(shù)機構(gòu)、出版專著、開展學(xué)術(shù)交流活動

1982年在北京成立了“中國藥學(xué)會藥理學(xué)會臨床藥理專業(yè)委員會”，現(xiàn)已成為中國藥理學(xué)會二級分會，即中國藥理學(xué)會臨床藥理專業(yè)委員會。出版著作：

《臨床藥理學(xué)》(上、下冊，徐叔云等主編)《臨床藥理學(xué)》(李家泰主編)《臨床藥理學(xué)》(徐叔云主編)

1985年經(jīng)國家科委批準(zhǔn)《中國臨床藥理學(xué)雜志》創(chuàng)刊。第9頁,共68頁，2024年2月25日，星期天3、建立藥物臨床研究基地衛(wèi)生部自1983年以來先后三批在全國研究力量較強、人員素質(zhì)較高、技術(shù)設(shè)備較好的臨床研究機構(gòu)，組建了多個衛(wèi)生部臨床藥理基地。國家藥物臨床研究基地的建立，匯集了藥理學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、化學(xué)、數(shù)學(xué)、生物統(tǒng)計等鄰近學(xué)科的專業(yè)人員到臨床藥理的研究中來，形成了一支相當(dāng)活躍的臨床藥理專業(yè)隊伍。國家藥品監(jiān)督管理局組建后，逐步修訂與補充原衛(wèi)生部藥政局建立的法規(guī)與技術(shù)指導(dǎo)原則，組建了藥品審評專家?guī)?。?0頁,共68頁，2024年2月25日，星期天第2節(jié)臨床藥理學(xué)研究的內(nèi)容

第11頁,共68頁，2024年2月25日，星期天藥效學(xué)研究藥動學(xué)與生物利用度研究毒理學(xué)研究臨床試驗藥物相互作用研究第12頁,共68頁，2024年2月25日，星期天1、藥效學(xué)(pharmacodynamics)研究

定義：研究藥物對人體(包括老、幼、正常人與病人)生理與生化功能的影響和臨床效應(yīng)，以及藥物的作用原理。簡言之，即研究藥物對人體的影響。第13頁,共68頁，2024年2月25日，星期天藥效學(xué)研究目的：確定人體的治療劑量，以便在每個病人身上能得到最大的療效和最少的副作用；觀察劑量、療程和不同給藥途徑與療效之間的關(guān)系。第14頁,共68頁，2024年2月25日，星期天

lowhightoxicterminationdurationonsetTherapeuticresponseSignsoftoxicityNoidentifiableresponseDrugconcentrationatbloodplasma時量（效）曲線：藥物的血漿濃度（或藥效）隨時間的推移而發(fā)生變化的曲線.time第15頁,共68頁，2024年2月25日，星期天量反應(yīng)量效曲線ECminEC50Emax效價效能第16頁,共68頁，2024年2月25日，星期天2、藥動學(xué)(pharmacokinetics)與

生物利用度(bioavailability)研究

藥動學(xué)研究藥物在正常人與患者體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的規(guī)律性簡言之，即研究機體對藥物的處理。通常用房室模型進行模擬。

第17頁,共68頁，2024年2月25日，星期天生物利用度用藥代動力學(xué)原理來研究和評價藥物吸收進入血液循環(huán)的速度與程度，是評價一種制劑的有效性的常用指標(biāo)。藥物生物利用度常受藥物的劑型與患者對藥物的吸收和肝臟首關(guān)效應(yīng)的影響。分類：絕對生物利用度：被試口服制劑與其靜脈注射劑 的曲線下面積之比相對生物利用度：被試藥制劑與其參比制劑口服 后的曲線下面積之比第18頁,共68頁，2024年2月25日，星期天?

遺傳特征制定個體化給藥方案，肝藥代謝酶在不同基因型個體的活性不同。奧美拉唑、蘭索拉唑、雷倍拉唑，t1/2個體相差數(shù)倍。?磺胺嘧啶（SD）和其他短效磺胺藥，每日用藥3～

4次，每次0.5g，研究后SD的t1/2

﹦11～12h，現(xiàn)為每日2次（每12h1次）

?

20世紀(jì)60年代前上市的藥物，受歷史條件限制，未進行藥動學(xué)研究?！?/p>

重新確定已上市藥物的給藥方案●

新藥給藥方案的制定：獲得藥動學(xué)參數(shù)Cmax、Tmax、

t1/2

、CL制定給藥方案。1）利用藥動學(xué)制定合理用藥方案第19頁,共68頁，2024年2月25日，星期天

●

競爭血漿蛋白或競爭腎清除率的藥物—血藥濃度變化?！衤?lián)合用藥時，有酶誘劑或酶抑制劑者?！?/p>

藥物代謝異常，如異煙肼?！?/p>

治療指數(shù)小、個體差異大的藥物，強心苷類、抗心率失常藥物。

通過分析體液中藥物濃度，利用藥代動力學(xué)原理、公式調(diào)整給藥劑量、用藥間隔

——實現(xiàn)個體化給藥。（therapeuticdrugmonitoring，TDM）：2）治療藥物監(jiān)制第20頁,共68頁，2024年2月25日，星期天①提高生物利用度：通過藥動學(xué)研究，了解藥物吸收、分布和消除過程，找出藥物療效差、毒性多的原因。?氨芐西林口服生物利用度低（30～50%）苯環(huán)上加上羥基（阿莫西林）后F﹦0.9?頭孢呋辛、頭孢他美、頭孢泊肟口服不易吸收→與酯結(jié)合成前體藥，可口服。3）藥動學(xué)在新藥開發(fā)的應(yīng)用：第21頁,共68頁，2024年2月25日，星期天?亞胺培南（碳青霉素烯類抗生素）：體外試驗有效，但體內(nèi)試驗療效不佳。藥動學(xué)研究發(fā)現(xiàn)被脫氫酶代謝失活，并對腎臟有一定毒性—加入脫氫肽酶抑制劑西司他丁（1：1）提高療效，毒性下降。?非索非那丁是第二代抗組胺藥；特非那丁經(jīng)肝代謝后的活性代謝物，療效比原藥強，但心臟毒性明顯降低②提高療效或降低不良反應(yīng)：改變藥物體內(nèi)代謝環(huán)節(jié)，提高療效或降低不良反應(yīng)是新藥開發(fā)的另一途徑3）藥動學(xué)在新藥開發(fā)的應(yīng)用：第22頁,共68頁，2024年2月25日，星期天3、毒理學(xué)(toxicology)研究

定義：在研究藥物療效時應(yīng)同時觀察藥物可能發(fā)生的副作用、中毒反應(yīng)、過敏反應(yīng)和繼發(fā)性反應(yīng)等。在用藥過程中應(yīng)詳細(xì)記錄受試者的各項主、客觀癥狀，并進行生化檢查，出現(xiàn)反應(yīng)時，應(yīng)分析其發(fā)生原因，提出可能的防治措施。第23頁,共68頁，2024年2月25日，星期天4、臨床試驗研究(clinicaltrial)

評價新藥的療效和毒性，均必須通過臨床試驗做出最后判斷第24頁,共68頁，2024年2月25日，星期天Ⅰ期臨床試驗：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)；Ⅱ期臨床試驗：隨機盲法對照臨床試驗。對新藥有效性及安全性做出初步評價，推薦臨床給藥劑量；第25頁,共68頁，2024年2月25日，星期天Ⅲ期臨床試驗：擴大的多中心臨床試驗。應(yīng)遵循隨機對照原則，進一步評價有效性、安全性；Ⅳ期臨床試驗：新藥上市后監(jiān)測。在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(yīng)(注意罕見不良反應(yīng))。第26頁,共68頁，2024年2月25日，星期天5、藥物相互作用(druginteraction)研究

定義：指兩種或兩種以上的藥物合并或先后序貫使用時，所引起的藥物作用和效應(yīng)的變化。藥物相互作用可以是藥物作用的增強或減弱，作用時間延長或縮短，從而導(dǎo)致有益的治療作用，或者是產(chǎn)生有害的不良反應(yīng)。注意：一般所謂的藥物相互作用是指兩藥在人體內(nèi)相遇而產(chǎn)生的不良反應(yīng)。第27頁,共68頁，2024年2月25日，星期天強力結(jié)合藥被置換藥結(jié)果長效磺胺藥、水楊酸類、香豆素類磺酰脲類血糖過低保泰松、水楊酸類香豆素類凝血時間延長、出血乙胺嘧啶奎寧奎寧霉素性增強速效磺胺類、水楊酸類甲氨喋呤甲氨喋呤毒性增強臨床上常見藥物相互作用第28頁,共68頁，2024年2月25日，星期天影響藥物吸收的相互作用pH胃排空、腸運動復(fù)合物形成較快或較慢不完全或更完全吸收機制結(jié)果DrugBDrugADrugB+DrugA第29頁,共68頁，2024年2月25日，星期天聯(lián)合用藥數(shù)(種)不良反應(yīng)發(fā)生率(%)2-546-101011-152816-2054聯(lián)合用藥種類數(shù)量和藥物不良反應(yīng)發(fā)生率第30頁,共68頁，2024年2月25日，星期天第3節(jié)臨床藥理學(xué)的職能

第31頁,共68頁，2024年2月25日，星期天概述：新藥的臨床研究與評價市場藥物的再評價藥物不良反應(yīng)監(jiān)測承擔(dān)臨床藥理教學(xué)與培訓(xùn)工作開展臨床藥理服務(wù)第32頁,共68頁，2024年2月25日，星期天一、新藥的臨床研究與評價2002.9.15《藥品管理法實施條例》：是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品。2001.2.28修訂的《藥品管理法》：指我國未生產(chǎn)過的藥品。新藥的定義

：第33頁,共68頁，2024年2月25日，星期天

是指用于治療、預(yù)防和診斷疾病的化學(xué)活性物質(zhì)。藥物（drug）：◆

與人的健康、疾病、生命直接相關(guān)。◆

使用必須注意◆

使用對象是病人◆

不能通過外觀判別藥物◆

對人體是一種異物——“是藥三分毒”。藥物的特殊性：因此研制的藥物必須是安全、有效第34頁,共68頁，2024年2月25日，星期天藥物研制過程天然化合物合成化合物生物工程產(chǎn)品試驗動物毒理學(xué)藥效學(xué)藥動學(xué)劑型、處方研究人體試驗藥效學(xué)藥動學(xué)臨床ⅠⅡ、Ⅲ期試驗臨床Ⅳ期試驗藥物不良反應(yīng)藥物再評價

臨床試驗臨床應(yīng)用藥物上市臨床藥理研究藥物制劑研究藥理學(xué)研究

臨床前試驗

活性物質(zhì)

臨床前試驗

第35頁,共68頁，2024年2月25日，星期天HighRiskProcess:11-15Years,$800MM+臨床前藥理學(xué)臨床前毒理學(xué)篩選數(shù)百萬化合物IdeaDrug11-15Years1–2個產(chǎn)品PhaseIPhaseIIPhaseIII015510臨床藥理學(xué)和毒理學(xué)~100設(shè)計方案Pre-clinical第36頁,共68頁，2024年2月25日，星期天新藥的臨床研究與評價是臨床藥理學(xué)研究的重點新藥臨床試驗分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期必須獲國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，由研制單位在已確定的藥物臨床研究基地中選擇臨床研究負(fù)責(zé)單位和承擔(dān)單位新藥的臨床研究必須要遵循赫爾辛基宣言原則必須符合中國GCP的要求注意：最基本的要求是安全、有效及各項數(shù)據(jù)的可靠性，并應(yīng)正確地應(yīng)用合適的統(tǒng)計方法。第37頁,共68頁，2024年2月25日，星期天新藥的臨床研究與評價生物等效性評價臨床試驗第38頁,共68頁，2024年2月25日，星期天臨床藥理研究階段是新藥研究的關(guān)鍵階段①只有通過臨床藥理研究階段，才能確定新藥是否安全有效②發(fā)現(xiàn)新藥或老藥新用途和某些罕見不良反應(yīng)③是藥政管理部門批準(zhǔn)新藥的最終依據(jù)第39頁,共68頁，2024年2月25日，星期天我國的新藥臨床試驗分四期：Ⅰ期臨床試驗是在人體進行新藥研究的起始期，主要目的是研究人對新藥的耐受程度，了解新藥在人體內(nèi)的藥代動力學(xué)過程，提出新藥安全有效的給藥方案。

Ⅱ期臨床試驗為隨機盲法對照臨床試驗，由藥物臨床基地組織有條件的醫(yī)院進行臨床試驗。其目的是確定藥物的療效適應(yīng)證，了解藥物的毒副反應(yīng)，對該藥的有效性安全性作出初步評價。第40頁,共68頁，2024年2月25日，星期天Ⅲ期臨床試驗是Ⅱ期臨床試驗的延續(xù)，目的是在較大范圍內(nèi)進行新藥療效和安全性評價。要求在Ⅱ期臨床試驗的基礎(chǔ)上除增加臨床試驗的病例數(shù)之外，還應(yīng)擴大臨床試驗單位。多中心臨床試驗單位應(yīng)在臨床藥理基地中選擇，一般不少于3個。每個中心的病例數(shù)據(jù)不得少于20例。對此階段的各項要求與Ⅱ期基本相似，但一般不要求雙盲法。第41頁,共68頁，2024年2月25日，星期天Ⅳ期臨床試驗也稱上市后監(jiān)察(postmarketingsuneillance)

其目的在于進一步考查新藥的安全有效性，即在新藥上市后，臨床廣泛使用的最初階段，對新藥的療效、適應(yīng)證、不良反應(yīng)、治療方案可進一步擴大臨床試驗，以期對新藥的臨床應(yīng)用價值做出進一步評價，進一步了解的療效、適應(yīng)證與不良反應(yīng)情況，指導(dǎo)臨床合理用藥。第42頁,共68頁，2024年2月25日，星期天Ⅳ期臨床試驗的內(nèi)容應(yīng)包括：①擴大臨床試驗②特殊對象臨床試驗：針對特殊人群（小兒、孕婦、哺乳期婦女、老人及肝腎功能不全的患者）的不同情況，設(shè)計臨床試驗方案③補充臨床試驗：重點是適應(yīng)證的有效性觀察或不良反應(yīng)考察第43頁,共68頁，2024年2月25日，星期天

志愿書簽署合格的研究人員道德委員會批準(zhǔn)臨床問題

統(tǒng)計學(xué)設(shè)計有效解決按計劃草案執(zhí)行

藥物質(zhì)量檢驗證明不良反應(yīng)報告質(zhì)量保證資料收集與核實

準(zhǔn)確的總結(jié)

可靠的統(tǒng)計分析

研究草案開發(fā)計劃上市銷售申請試驗監(jiān)督Ⅰ-

Ⅲ期試驗記錄準(zhǔn)確研究報告書第44頁,共68頁，2024年2月25日，星期天臨床試驗方法學(xué)原則：隨機、對照、重復(fù)對照：隨機平行對照、交叉對照、序貫對照隨機：分層隨機、均衡順序隨機盲法：單盲、雙盲安慰劑第45頁,共68頁，2024年2月25日，星期天1、對照設(shè)置對照是為受試新藥提供可以比較的參比值。對照組必須做到與受試藥組同時、同地和同條件。第46頁,共68頁，2024年2月25日，星期天對照的必要性

---沒有比較就沒有鑒別疾病的自愈傾向感冒、哮喘等100名感冒患者體溫、鼻塞流涕情況1周后觀察：體溫下降和鼻塞流涕緩解狀況服用感冒藥A結(jié)論：該藥能有效治療感冒，改善鼻塞流涕狀況？第47頁,共68頁，2024年2月25日，星期天隨機平行對照試驗

將受試對象隨機、均衡地分為二組或多組，各組分別用藥進行比較。優(yōu)點：方法簡單易行；實驗條件如能嚴(yán)格控制，基本可排除與藥物作用無關(guān)的因素的干擾；可用于多種藥物療效的比較；病例來源較為方便。缺點：所需病例較多；條件均一性差；所需病例數(shù)多，試驗規(guī)模大、耗時久、花費大，第48頁,共68頁，2024年2月25日，星期天交叉對照試驗

同一患者進行自身對照試驗，也可在不同患者中進行組間交叉對照試驗。優(yōu)點：易于實施；可保持試驗條件的均一，雖有可能產(chǎn)生順序的影響，但通過交叉可使之得到平衡缺點：受試藥的藥效應(yīng)是顯效迅速者；延長總的治療周期不至于縮小各藥物效應(yīng)之間差距；患者必須對所接受的藥物不致出現(xiàn)不同的反應(yīng)(如過敏等)；用藥時間較長，病例中途脫落的可能性增加第49頁,共68頁，2024年2月25日，星期天序貫對照試驗

將受試者配對后隨機分配到兩個處理組，每得到一對試驗結(jié)果就進行一次統(tǒng)計分析，直至以一定的顯著性水平得出結(jié)論，即可結(jié)束試驗。優(yōu)點：例數(shù)最少，耗時最短的情況下得到確切結(jié)論并中止試驗；可以盡快判別出無療效或療效差的藥物并中止試驗缺點：在實行雙盲試驗時保密性差；兩藥療效差別較大者較適用第50頁,共68頁，2024年2月25日，星期天2、隨機目的：將患者均勻地分配到各組而不受試驗者主觀意志或客觀條件的影響。注意：隨機并非隨意，但有時絕對隨機并非能滿足設(shè)計需要第51頁,共68頁，2024年2月25日，星期天感冒的例子200名感冒患者服用藥物A1W后體溫下降，癥狀緩解不服用藥物A1W后體溫下降，癥狀緩解

隨機服藥組100人不服藥組100人治療前癥狀差別無統(tǒng)計學(xué)意義治療1天時體溫差別有統(tǒng)計學(xué)意義1天后體溫降至正常3天后體溫降至正常分析：設(shè)計：結(jié)論：第52頁,共68頁，2024年2月25日，星期天單純隨機抽樣

最簡便的隨機法是擲幣法或投骰子法。隨機數(shù)字表法也是常用的單純隨機化方法。其使用方法是預(yù)先規(guī)定各組數(shù)碼，將病人按出現(xiàn)的數(shù)碼順序分配到各組。第53頁,共68頁，2024年2月25日，星期天均衡隨機

又稱分層隨機其原則是先將易控且對實驗影響大的因素人為地使各組達到均衡一致。而對那些難控且對實驗影響小的因素隨機處理。第54頁,共68頁，2024年2月25日，星期天均衡順序隨機

主要特點：可使主要因素得到均衡處理，次要因素隨機處理，增加了可比性，減少了主觀性。具體方法：先將可能影響試驗的一些主要因素(如病情、病程、年齡、性別等)進行均衡處理，其他次要因素(如體重、體質(zhì)、職業(yè)等)僅作記錄，不作為分組依據(jù)。然后依照病人就診(入院)順序依次按均衡的層次交替進行分組。第55頁,共68頁，2024年2月25日，星期天3、盲法試驗分類：雙盲和單盲⑴雙盲法的目的是為了排除病人及醫(yī)務(wù)人員主觀偏因?qū)υ囼灲Y(jié)果的影響⑵單盲法，僅對病人保密而不對醫(yī)生保密臨床試驗中以雙盲法作為優(yōu)先選擇的方法。第56頁,共68頁，2024年2月25日，星期天4、安慰劑定義：它是指沒有藥理活性的物質(zhì)如乳糖、淀粉等制成與試驗藥外觀、氣味相同的制劑，作為臨床對照試驗中的陰性對照物。主要是因為試驗中患者的心理因素對病情變化、藥物療效都會產(chǎn)生較大的影響。第57頁,共68頁，2024年2月25日，星期天主要作用1．排除醫(yī)師、患者精神因素在藥物治療 中的干擾

2．排除治療過程中疾病自身變化因素

3．作為陰性對照用于隨機對照試驗，使 新藥在盲法條件下得到確切評價

4.在有陽性對照時，安慰劑對照以監(jiān)控 測試方法的靈敏度第58頁,共68頁，2024年2月25日，星期天

是通過受試制劑參比制劑的相對生物利用度（吸收程度和吸收速度）的比較，評價兩種制劑是否等效。2、生物等效性試驗

●GCP規(guī)定，必須獲準(zhǔn)臨床研究批文，藥物檢驗合格方可進行臨床研究。

●

節(jié)省人力、經(jīng)費、時間。

●

是直接觀察藥物的療效和安全性——主要用于血藥濃度與療效、毒性具相關(guān)性的藥物。

●是一種評價藥物有效性和安全性的間接方法。第59頁,共68頁，2024年2月25日，星期天2、市場藥物的再評價評價已上市的藥品在社會人群中的不良反應(yīng)、療效、用藥方案、穩(wěn)定性及費用是否符合安全、有效、經(jīng)濟的合理用藥原則藥物再評價的結(jié)果也是遴選國家基本藥物、非處方藥物等的重要依據(jù)第60頁,共68頁，2024年2月25日，星期天市場藥物的再評價工作分類：根據(jù)上市藥物已存在的問題，設(shè)計臨床研究方案進行對比研究是進行流行病學(xué)調(diào)查研究，對再評價品種的安全有效性進行評價第61頁,共68頁，2024年2月25日，星期天3、藥物不良反應(yīng)監(jiān)測要合理、安全、有效地用藥，首先必須對藥物可能發(fā)生的不良反應(yīng)(adversedrugreactions，ADRs)譜有明確的認(rèn)識。由于新藥臨床前各種因素的制約，對其ADRs譜的認(rèn)識非常局限，必須通過藥物的上市后監(jiān)察，