工藝風(fēng)險評估、驗證及狀態(tài)維護

工藝風(fēng)險評估、驗證及狀態(tài)維護2024/4/1法規(guī)要求企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進行的驗證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認(rèn)或驗證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險評估來確定。企業(yè)應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法進行生產(chǎn)、操作和檢驗，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立工藝驗證和分析方法驗證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達到預(yù)定的目標(biāo)。2024/4/1工藝質(zhì)量風(fēng)險管理的流程工藝風(fēng)險評估應(yīng)建立在系統(tǒng)/設(shè)備風(fēng)險評估的基礎(chǔ)上，尤其是關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)的確定。1.劑型、產(chǎn)品說明2.列出劑型、產(chǎn)品的預(yù)定用途和注冊要求。3.列出劑型或產(chǎn)品的工藝流程圖，確定工藝步驟4.列出各工藝步驟需控制的關(guān)鍵質(zhì)量屬性5.列出各工序步驟詳細(xì)的過程圖，確定工藝子步驟6.列出工藝參數(shù)，確定關(guān)鍵工藝參數(shù)7.輸入關(guān)鍵參數(shù)故障事件8.描述事件造成的最差影響9.描述當(dāng)前控制措施10.通過選項確定嚴(yán)重性、可能性和可檢測性。11.計算風(fēng)險優(yōu)先等級12.判定風(fēng)險是否可以接受13.不可接受的風(fēng)險的控制措施14.剩余風(fēng)險的評估2024/4/1關(guān)鍵質(zhì)量屬性的判定關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）系指為了保證產(chǎn)品質(zhì)量、產(chǎn)品效力、患者安全性、數(shù)據(jù)完整性而需要控制（直接或間接）的物理、化學(xué)、生物性質(zhì)或特性。在確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性時，請根據(jù)關(guān)鍵質(zhì)量屬性評估的3個問題進行評估。對任何工藝的質(zhì)量屬性，3個問題中問題1與問題2的答案是“是”，問題3的答案是“否”,就將該質(zhì)量屬性確定為關(guān)鍵質(zhì)量屬性，否則，應(yīng)確定為一般質(zhì)量屬性。關(guān)鍵質(zhì)量屬性需要進行驗證。序號關(guān)鍵質(zhì)量屬性評估問題結(jié)果1若工藝控制失效是否會影響到某類質(zhì)量屬性？該質(zhì)量屬性是什么？是□

否□CQA

2該工藝步驟能否將工藝失效發(fā)生的顯著危害的可能性消除或降至可接受水平嗎？是□

否□3后一工藝步驟能消除已辨明的危害，或?qū)l(fā)生危害的可能性降低到可以接受的水平嗎？是□

否□2024/4/1關(guān)鍵質(zhì)量控制點識別2024/4/1關(guān)鍵控制點的判定關(guān)鍵控制點判定樹形圖關(guān)鍵控制點確認(rèn)表子步驟和危害Q1Q2Q3Q4Q5CCP/CPCQP/QP做此判斷的理由2024/4/1關(guān)鍵工藝參數(shù)關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）系指發(fā)生改變之后會影響到某項質(zhì)量屬性因而需要進行控制以保證工藝能夠達到所需質(zhì)量的工藝參數(shù)。針對系統(tǒng)/設(shè)備的過程圖以及組件的關(guān)鍵質(zhì)量屬性列出列出工藝參數(shù)，確定關(guān)鍵工藝參數(shù)。關(guān)鍵工藝參數(shù)需要進行驗證。2024/4/1工藝過程風(fēng)險評估示例關(guān)鍵工藝FMEA風(fēng)險評估表凍干粉針劑軋蓋風(fēng)險評估示例2024/4/1工藝驗證與工藝優(yōu)選工藝驗證—證明工藝在預(yù)期參數(shù)范圍內(nèi)運行時，能有效地、重復(fù)地生產(chǎn)出符合預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量屬性的產(chǎn)品的有文件記錄的一系列活動。工藝優(yōu)選—工藝開發(fā)的一個階段，對工藝條件的優(yōu)化過程。2024/4/1工藝驗證（PV）證明工藝在已確定的參數(shù)范圍內(nèi)運轉(zhuǎn)時，能夠有效運行，并能夠重復(fù)生產(chǎn)出符合預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量屬性的中間產(chǎn)品、API或成品。前驗證是首選的驗證方法。特殊情況下無法進行前驗證的可以采用實質(zhì)上是前驗證的驗證方案對工藝進行驗證，但個別批次可以在所有驗證批次生產(chǎn)完成前予以放行，這就是同步驗證。對于不經(jīng)常生產(chǎn)的現(xiàn)有產(chǎn)品，可以采用同步驗證的方式進行再驗證。2024/4/1FDA工藝驗證指南FDA2011年1月頒布工藝驗證：一般原則和規(guī)范。第一階段：工藝設(shè)計第二階段：工藝確認(rèn)第三階段：持續(xù)的工藝核實2024/4/1最差條件與挑戰(zhàn)性試驗最差條件—在SOP范圍內(nèi)，由工藝參數(shù)的上、下限和相關(guān)因素組成的一個或一系列條件。與理想條件相比時，最差條件使產(chǎn)品或者生產(chǎn)工藝失敗的幾率為最大，但這類最差條件不一定必然導(dǎo)致產(chǎn)品或工藝的不合格。挑戰(zhàn)性試驗—確定某一個工藝過程或一個系統(tǒng)的某一組件，如一個設(shè)備、一個設(shè)施在設(shè)定的苛刻條件下能否確保達到預(yù)定的質(zhì)量要求的試驗。2024/4/1工藝驗證的批次和批量所有驗證批次生產(chǎn)完成之前，可以對每個獨立的批次進行放行。然而，所有早于獨立批次的驗證批次生產(chǎn)的組合數(shù)據(jù)都應(yīng)記錄在過渡報告中，并且在每批產(chǎn)品放行之前由質(zhì)量部門對數(shù)據(jù)進行審批。同步驗證中，最后一批產(chǎn)品的過渡期報告應(yīng)包括所有驗證批次的數(shù)據(jù)，并將其作為最終報告進行管理。PV驗證批次設(shè)計時，應(yīng)考慮工藝的復(fù)雜程度、驗證設(shè)計的復(fù)雜程度、以及工藝變更的重要性等內(nèi)容，一般建議至少進行連續(xù)三批的驗證。PV驗證批量應(yīng)與預(yù)期商業(yè)化生產(chǎn)的規(guī)模和預(yù)期的產(chǎn)品批量相通。同時驗證批次應(yīng)符合關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）和前處理標(biāo)準(zhǔn)（CFP）的要求，同時符合工藝規(guī)程（PFD）中描述的其他控制參數(shù)以及相關(guān)范圍要求。2024/4/1工藝驗證批次領(lǐng)航批：1批，用于數(shù)理統(tǒng)計。中試批：3批，比正常批量小。研發(fā)批次的放大確認(rèn)。商業(yè)化生產(chǎn)批：3批，標(biāo)準(zhǔn)批量。規(guī)?；a(chǎn)確認(rèn)。2024/4/1工藝驗證的報告PV方案至少包括：⑴工藝描述和PFD參考資料；⑵該項目工藝驗證研究的預(yù)期目標(biāo)；⑶所有設(shè)備和設(shè)施的清單；⑷所有分析方法的清單；⑸CPP和CFP，⑹需要實施的分析檢測；⑺可接受標(biāo)準(zhǔn)（包括產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和可接受標(biāo)準(zhǔn)、在線控制和驗證的可接受標(biāo)準(zhǔn)，以及附加檢測的可接受標(biāo)準(zhǔn)；⑻取樣計劃和樣品處理規(guī)程；⑼結(jié)果記錄和評估方法；⑽驗證小組的角色和職責(zé)；（11）包含或參考時間。2024/4/1工藝參數(shù)的確定弄清原始數(shù)據(jù)的定義：反映最初觀察或?qū)嵤┙Y(jié)果的任何記錄、圖表、工作表、備忘錄、筆記等。原始數(shù)據(jù)可以是紙張形式或電子形式的。進行觀察的人必須是填寫原始數(shù)據(jù)的人，不要撕毀任何原始記錄！修改之處劃一條線，簽名及日期，劃線之處能夠辨認(rèn)文字。2024/4/1工藝參數(shù)的確定數(shù)據(jù)的記錄：根據(jù)現(xiàn)場儀器儀表的分度值，確定記錄數(shù)據(jù)的有效數(shù)字位數(shù)，即最初觀察到幾位有效位數(shù)，就在記錄上填寫幾位有效位數(shù)。工藝參數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)：⑴可以根據(jù)法規(guī)規(guī)定的數(shù)值作為標(biāo)準(zhǔn)，不得低于法規(guī)規(guī)定；⑵根據(jù)驗證確定工藝參數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)，驗證的標(biāo)準(zhǔn)一般應(yīng)與現(xiàn)場記錄時的有效位數(shù)一致。工藝參數(shù)的判定：數(shù)據(jù)記錄可以和工藝參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)的有效位數(shù)應(yīng)盡量保持一致。如有效位數(shù)不一致，應(yīng)將原始數(shù)據(jù)進行科學(xué)修約使有效位數(shù)一致后進行判定。2024/4/1工藝參數(shù)的確定凡在設(shè)備上設(shè)置參數(shù)的，操作規(guī)程上應(yīng)寫明設(shè)置參數(shù)以及控制范圍。如以溫度和時間為控制標(biāo)準(zhǔn)的滅菌設(shè)備：滅菌溫度設(shè)定為122℃，溫度控制范圍為121℃-123℃。滅菌時間設(shè)定為40min;如以溫度和F0值為控制標(biāo)準(zhǔn)的滅菌設(shè)備：滅菌溫度設(shè)定為122℃，溫度控制范圍為121℃-123℃。F0值設(shè)定9，控制范圍為9-11。2024/4/1影響驗證狀態(tài)的變更包括起始物料的變更（包括物理性質(zhì)，如密度、粘度，或可能影響工藝或產(chǎn)品的粒徑分布）；起始物料生產(chǎn)商的變更：將生產(chǎn)轉(zhuǎn)移到不同的場所（包括廠房的變更和影響工藝的安裝）；內(nèi)包裝材料的變更（如用塑料替代玻璃）；設(shè)備變更（如增加自動檢測系統(tǒng)、安裝新設(shè)備、機器或裝置有較大的改動以及故障）；生產(chǎn)區(qū)和配套支持系統(tǒng)的變更（如區(qū)域重新布局，或采用新的水處理方法）；出現(xiàn)不良的質(zhì)量趨勢；基于新知識而出現(xiàn)的新情況，如新技術(shù)；改變配套支持系統(tǒng)2024/4/1驗證狀態(tài)維護實施與持續(xù)監(jiān)測。生產(chǎn)過程（物料采購、生產(chǎn)管理、質(zhì)量檢驗）控制，在工藝漂移出控制狀態(tài)之前發(fā)現(xiàn)問題并及時反應(yīng)。控制圖趨勢分析。技術(shù)評估與對策。APR（年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧）是非常