他汀新進(jìn)展課件

*2021年他汀新進(jìn)展河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心內(nèi)科祖秀光2021中國成人膽固醇治療狀況最新流調(diào)報(bào)告：

中國成人高膽固醇知曉率、治療率及控制率均較低TC升高或邊緣升高百分比%Circulation.2021;125:2212-2221.中國46239成人的膽固醇治療的知曉率、治療率和控制率2021年中國門診患者血脂達(dá)標(biāo)率現(xiàn)狀調(diào)查顯示：

門診患者血脂達(dá)標(biāo)率不理想REALITY-CHINASURVEY.危險(xiǎn)分層與LDL-C達(dá)標(biāo)率按照低危、中危、高危和極高危分層后，門診患者的達(dá)標(biāo)率分別為38.1%、29.7%、19.9%和21.1%。尤其高危和極高?；颊哌_(dá)標(biāo)率反而是最不理想的。REALITY-CHINASURVEY.2021ACCpresentedonMarch26,2021,atChicago.心腦血管疾病最新指南降脂目標(biāo)更嚴(yán)格EuropeanHeartJournal.2021;32:1769-1818.在中國日趨嚴(yán)峻的健康問題下，他汀一直起著至關(guān)重要的作用，那么2021年他汀有哪些重要進(jìn)展呢？2021年他汀進(jìn)展他山之石——他汀抗冠心病患者抑郁3山重水復(fù)——他汀引起新發(fā)糖尿病1柳暗花明——他汀逆轉(zhuǎn)膽固醇結(jié)晶2山重水復(fù)——他汀引發(fā)糖尿病12021年2月28日FDA更新他汀平安標(biāo)簽肝酶檢測糖尿病風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)知功能洛伐他汀肌肉損傷FDA他汀安全標(biāo)簽更新FDA他汀平安性標(biāo)簽更新內(nèi)容他汀引起血糖水平升高和2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加有研究人員報(bào)道應(yīng)用他汀可能會升高血糖水平。FDA也分析了多項(xiàng)他汀相關(guān)的臨床研究，發(fā)現(xiàn)使用他汀類藥物的患者治療后血糖水平升高，并且他們的2型糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有少許增加。新標(biāo)簽將會告誡醫(yī)療保健人員和患者這個(gè)潛在的風(fēng)險(xiǎn)。FDA認(rèn)為他汀治療可能引發(fā)糖尿病的依據(jù)FDA:他汀和糖尿病PROVE

IT-TIMI22Sattar等在Lancet發(fā)表的薈萃分析JUPITER研究?柳葉刀?2021年：他汀與糖尿病的薈萃分析該薈萃分析納入了包含91,140例患者參與的ASCOT-LLA、JUPITER、WOSCOPS等13項(xiàng)他汀的臨床研究，對這些研究中患者進(jìn)行他汀治療前后糖尿病的發(fā)生進(jìn)行了回憶性分析分析結(jié)果顯示他汀能夠引發(fā)糖尿病事件Lancet2021;375:735-42.13項(xiàng)心血管病研究中他汀和糖尿病事件的關(guān)系JUPITER：JUPITER是最大的他汀類藥物用于心血管疾病一級預(yù)防的試驗(yàn)。該研究隨即入選了17,802例在基線時(shí)沒有心血管疾病或糖尿病的人群，分別給予瑞舒伐他汀每日20毫克或撫慰劑治療。但該試驗(yàn)被提前終止，主要是由于瑞舒伐他汀組出現(xiàn)了一個(gè)意想不到的結(jié)果：醫(yī)生報(bào)告的健康人群在接受瑞舒伐他汀治療后增加了26%的新發(fā)糖尿病患者。安全性和耐受性瑞舒伐他?。╪=9801）對照組（n=9801）P值不良事件（%）任何SAE15.215.50.60肌無力，肌痛16.015.40.34肌病0.10.10.82肌溶<0.10.1——新腫瘤3.43.50.51腫瘤死亡0.40.70.02胃腸病例19.719.20.43腎病6.05.40.08出血2.93.10.45肝病19.719.20.43其他事件（%）新發(fā)糖尿病*2.42.10.01出血性卒中0.10.10.44JUPITER：

健康人群瑞舒伐他汀治療后糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加NEngJMed.2021;359:2195*醫(yī)師報(bào)告新診斷糖尿病PROVEIT-TIMI22亞組：強(qiáng)化降脂導(dǎo)致血糖升高強(qiáng)化降脂治療組〔阿托伐他汀80mg〕患者與中等降脂治療組〔普伐他汀40mg〕相比，糖化血紅蛋白值增幅較大〔增幅分別為0.37％和0.18％〕。與中等降脂治療組相比，強(qiáng)化治療組患者糖尿病風(fēng)險(xiǎn)有所增加，HbA1C>6％〔RR1.84;95％CI;1.52-2.22〕。Circulation.2004;110(supplIII):834上述證據(jù)引人深思：

伴有糖尿病的心血管病患者還能使用他汀嗎？CardioSource最新文章：重新思考他汀和糖尿病JUPITER的研究結(jié)果缺乏為奇AmJCardiol.2007;100:1659-64.基線特征篩選隊(duì)列(n=89,890)隨機(jī)隊(duì)列(n=17,802)年齡

(歲)女性(%)體重指數(shù)(kg/m2)血壓(mmHg)

收縮壓

舒張壓當(dāng)前吸煙者(%)代謝綜合征(%)基線血脂(mg/dL)*

總膽固醇LDL-CHDL膽固醇

甘油三酯血紅蛋白A1c(%)Hs-CRP(mg/L)65.737.2NANANANANA20412451116NA1.966.338.228.41348015.841185108491185.74.3入組平均年齡66歲,BMI28.4kg/m2,收縮壓134mmHg,41%有代謝綜合征并且在瑞舒伐他汀治療組有77%開展為糖尿病的患者在治療前已有空腹血糖受損標(biāo)準(zhǔn)治療組（n=2063）強(qiáng)化治療組（n=2099）平均年齡（歲）5858男性比例（%）7878高血壓（%）4951吸煙（%）3736糖尿病（%）1819CHD（%）3937STMI（%）3336NSTEMI（%）3736不穩(wěn)定心絞痛（%）3029PROVE

IT-TIMI22研究入組時(shí)并未排除糖尿病患者NEnglJMed2004;350:1495-1504CHD：冠心??；NSTEMI：非ST段抬高型心肌梗死；STEMI：ST段抬高型心肌梗死請不要忽略了房間里的大象：

代謝綜合征2021ACC官方期刊刊登了一項(xiàng)關(guān)鍵性的分析

Waters等分析了三項(xiàng)高劑量阿托伐他汀〔TNT、IDEAL和SPARCL〕研究中的新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。三項(xiàng)研究中新發(fā)糖尿病者基線時(shí)均有

較高危險(xiǎn)因素存在JACC.2021;57;1535-1545.空腹血糖>5.6mmol/L空腹甘油三酯>1.7mmol/L體重指數(shù)>30kg/m2有高血壓病史P<0.0001TNT研究IDEAL研究SPARCL研究研究中糖尿病事件隨危險(xiǎn)因素?cái)?shù)量增多而增多有0-1個(gè)危險(xiǎn)因素的患者中，開展為新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)率相對較低，高劑量阿托伐他汀與對照組之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。相反，在3或4個(gè)危險(xiǎn)因素的患者中，兩組新發(fā)糖尿病的發(fā)病率增加，在高劑量阿托伐他汀治療組增加更明顯。TNT研究SPARCL研究JACC.2021;57;1535-1545.證據(jù)說明，與他汀類藥物相關(guān)的新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加，實(shí)際上可能是由根底的代謝綜合征所驅(qū)動的

專家觀點(diǎn):總體而言，他汀治療帶來的獲益遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)小結(jié)FDA列舉多項(xiàng)證據(jù)說明他汀引起糖尿病，但這些研究入組時(shí)均未排除糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，或者有代謝綜合征存在。醫(yī)生應(yīng)繼續(xù)為心腦血管疾病患者處方他汀，其獲益遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)。對于有糖尿病風(fēng)險(xiǎn)者，應(yīng)積極減肥、降壓和增加運(yùn)動。柳暗花明——他汀逆轉(zhuǎn)膽固醇結(jié)晶2既往觀念：

膽固醇結(jié)晶是AS晚期改變，對AS影響不大既往由于檢測手段限制，只在動粥晚期病變中檢測到大的膽固醇結(jié)晶裂隙，〔制備標(biāo)本前膽固醇結(jié)晶占據(jù)膽固醇結(jié)晶裂隙，制備標(biāo)本過程中由于膽固醇結(jié)晶溶解，只留下膽固醇結(jié)晶裂隙〕，因此，既往人們認(rèn)為膽固醇結(jié)晶是動粥病變的晚期改變，對動粥進(jìn)程影響不大膽固醇結(jié)晶裂隙2021:AS早期病變中即有微小膽固醇結(jié)晶

且與早期炎癥有關(guān)蘇木/伊紅染色共聚熒光反射鏡高膽固醇飲食紅色：巨噬細(xì)胞藍(lán)色：DNA染色綠色：膽固醇結(jié)晶高膽固醇喂養(yǎng)小鼠12周，對小鼠主動脈竇節(jié)段分別進(jìn)行蘇木/伊紅染色和共聚熒光染色DuewellP,etal.NATURE,2021;464:1357-1362膽固醇結(jié)晶促進(jìn)早期炎性物質(zhì)IL-1β釋放

與活化NLRP3炎性小體有關(guān)野生型小鼠NLRP3敲除型小鼠膽固醇結(jié)晶（μg/ml）膽固醇結(jié)晶（μg/ml）DuewellP,etal.NATURE,2021;464:1357-1362小結(jié)：膽固醇結(jié)晶影響動粥進(jìn)程的兩步模型〔1〕：誘發(fā)局部炎癥，促進(jìn)大脂質(zhì)核心形成JournalofClinicalLipidology(2021)4,156–164LDL進(jìn)入內(nèi)膜反復(fù)循環(huán)富含脂質(zhì)壞死核心的斑塊泡沫細(xì)胞凋亡，細(xì)胞外脂質(zhì)沉積壞死核心形成泡沫細(xì)胞內(nèi)形成膽固醇結(jié)晶泡沫細(xì)胞形成不穩(wěn)定斑塊的根底促進(jìn)炎癥反響，

膽固醇結(jié)晶還是斑塊破裂的重要誘發(fā)因素從膽固醇到形成結(jié)晶的過程，會導(dǎo)致體積擴(kuò)大；在動脈內(nèi)，膽固醇結(jié)晶會刺破纖維帽，導(dǎo)致斑塊迅速破裂在ACS和腦血管病患者中，都觀察到在斑塊破裂部位膽固醇結(jié)晶大量穿過斑塊和內(nèi)膜人體斑塊研究顯示：

所有ACS患者都有膽固醇結(jié)晶刺破纖維帽ACS〔n=19〕vs.非ACS〔n=12〕死亡后24小時(shí)內(nèi)，取冠脈進(jìn)行光學(xué)和掃描電鏡檢查，了解結(jié)晶穿過內(nèi)膜的情況ACSvs.非ACS：穿透性膽固醇結(jié)晶ACS膽固醇結(jié)晶斑塊破裂ACS(n=19)19(100%)17(89%)非ACS(n=12)0（0%）0（0%）P值0.00010.0001AmJCardiol2021;103:959–968膽固醇結(jié)晶含量是斑塊破裂的獨(dú)立預(yù)測因素結(jié)晶含量vs.血栓風(fēng)險(xiǎn)結(jié)晶含量vs.病癥風(fēng)險(xiǎn)膽固醇結(jié)晶含量膽固醇結(jié)晶含量AmJCardiol2021;103:959–968小結(jié)：膽固醇結(jié)晶影響AS進(jìn)程的兩步模型動脈滋養(yǎng)血管液態(tài)膽固醇系統(tǒng)觸發(fā)斑塊破裂伴斑塊內(nèi)出血侵蝕較大脂質(zhì)核心：結(jié)晶條刺破纖維帽導(dǎo)致斑塊破裂，同時(shí)刺破動脈滋養(yǎng)血管導(dǎo)致斑塊內(nèi)出血較小脂質(zhì)核心：結(jié)晶條刺入纖維帽導(dǎo)致斑塊侵蝕JournalofClinicalLipidology(2021)4,156–164〔2〕：結(jié)晶刺破纖維帽，導(dǎo)致斑塊破裂針對膽固醇結(jié)晶

——炎癥通路的抗動脈粥樣硬化治療挑戰(zhàn)膽固醇、炎癥、動脈粥樣硬化的治療策略膽固醇結(jié)晶動脈粥樣硬化斑塊破裂炎癥他汀cyclodextrinNLRP3小分子抗體IL-1β抗體炎癥體外研究：

他汀能夠抑制膽固醇結(jié)晶的形成和體積增長純潔膽固醇粉2g置于10ml量筒，溶于37℃玉米油，分別參加或不參加他汀，參加他汀分別為普伐他汀、辛伐他汀或阿托伐他汀，然后參加1ml水以激發(fā)結(jié)晶形成。計(jì)算膽固醇結(jié)晶后的體積變化。該實(shí)驗(yàn)重復(fù)3次，取平衡值。無他?。后w積增加1.6cm他?。后w積未增加AmJCardiol2021;107:1710–1717體外研究：

他汀抑制膽固醇結(jié)晶體積增長呈劑量依賴AmJCardiol2021;107:1710–1717*p=0.03,0vs.20mg;?p=0.001,0vs.40mg;?p=0.03,阿托伐他汀40mgvs.辛伐和普伐體外研究：

他汀抑制結(jié)晶形成同時(shí)破壞溶解結(jié)晶結(jié)構(gòu)無他汀普伐他汀50mg普伐他汀50mg無他汀對上述結(jié)晶提純，使用掃描電鏡觀察有他汀和無他汀組的結(jié)晶結(jié)構(gòu)。結(jié)晶溶解定義為由于結(jié)晶彎曲、侵蝕、分割及融合致使結(jié)晶尖條狀結(jié)構(gòu)和鋒利的邊緣消失AmJCardiol2021;107:1710–1717體外研究：

他汀防治膽固醇結(jié)晶刺破纖維帽取3g純潔膽固醇粉置于4ml玻璃試管使用熱風(fēng)槍使其融化，取小白鼠腸系膜覆蓋試管口。室溫冷卻試管使膽固醇結(jié)晶化。無他汀組普伐他汀90mg肉眼所見電鏡所見肉眼所見：未加他汀組：結(jié)晶體積增大溢出試管口；添加他汀組：體積未見增加，未見明顯纖維膜破壞電鏡所見：未加他汀組：結(jié)晶多呈鋒利條狀且刺破纖維膜；添加他汀組：結(jié)晶形狀較鈍，少尖條狀結(jié)構(gòu)該體外研究顯示：他汀可通過抑制膽固醇結(jié)晶體積增長和破壞結(jié)晶的尖條狀結(jié)構(gòu)來防止結(jié)晶刺破纖維膜，防止斑塊破裂AmJCardiol2021;107:1710–1717他汀治療/處理使膽固醇結(jié)晶數(shù)量顯著減少AmJCardiol2021;107:1710–1717電鏡觀察斑塊內(nèi)膽固醇結(jié)晶數(shù)量普伐他?。╪=16）辛伐他汀(n=25)阿托伐他汀(n=24)所有他汀(n=65)對照（n=65)2.1±1.22.0±1.12.1±1.11.3±1.0術(shù)前服用他汀組（n=65）1.3±1.21.3±1.01.2±0.91.3±1.0P值0.0030.001<0.001<0.001頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)前未服用他?。耗懝檀冀Y(jié)晶刺破斑塊內(nèi)膜頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)前口服阿托伐他汀：結(jié)晶溶解變薄，邊緣不規(guī)則，有些結(jié)晶彎倒AmJCardiol2021;107:1710–1717他汀孵育冠脈斑塊

使冠脈斑塊內(nèi)膽固醇結(jié)晶溶解破壞無他汀辛伐他汀處理：膽固醇結(jié)晶溶解和結(jié)構(gòu)破壞AmJCardiol2021;107:1710–1717小結(jié)膽固醇結(jié)晶并非晚期AS病變的標(biāo)志，而是炎癥早期促發(fā)因素，易于刺破纖維帽導(dǎo)致斑塊破裂他汀可有效消融結(jié)晶，防止斑塊破裂，從新的視角揭示了他汀穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊、降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的可能機(jī)制。他山之石——他汀抗抑郁3抑郁和心血管疾病均非常常見，且常常共同發(fā)生。流行病學(xué)資料顯示，各種心血管疾病患者發(fā)生抑郁的患病率在15%~20%。356例患者中，存在焦慮狀態(tài)的占18.5%，抑郁狀態(tài)的占19.7%，焦慮合并抑郁狀態(tài)的占9.8%。弭守玲等，?中國臨床醫(yī)學(xué)?2021年05期心血管病合并抑郁障礙患者主張應(yīng)用“雙心〞理念心理治療行為治療藥物治療針對根底心臟疾病為一“心〞；針對焦慮抑郁等情緒障礙，分析病癥歸屬，做好鑒別診斷，并分別采取心理治療與藥物治療，以心理治療為主為另一“心〞。治療策略有：胡大一教授提倡構(gòu)建“雙心醫(yī)學(xué)〞模式對于心血管疾病合并精神心理障礙的干預(yù)，需要綜合的疾病管理模式，既要兼顧軀體疾病的治療，加強(qiáng)心臟病的二級預(yù)防，又要注意精神心理障礙的干預(yù)，這也是近年來我所提倡的“雙心醫(yī)學(xué)〞的模式。他汀與“雙心醫(yī)學(xué)〞之間

是否存在關(guān)系呢？2021新研究證明：

他汀降低心臟病患者抑郁癥風(fēng)險(xiǎn)JClinPsychiatry,2021,Feb21.研究人員通過對965名患有心臟疾病的人抑郁情況進(jìn)行評估后發(fā)現(xiàn)：相比于不服用他汀類藥物的心臟疾病患者，那些服用他汀類藥物心臟疾病患者身上出現(xiàn)的抑郁癥的臨床表現(xiàn)要明顯少得多。試驗(yàn)設(shè)計(jì)776名無抑郁癥的心血管病患者抑郁風(fēng)險(xiǎn)他汀治療（n=520）未使用他汀治療（n=256）隨訪6年他汀類藥物可降低心臟病患者抑郁癥風(fēng)險(xiǎn)圖A：對于全部的965名冠心病患者，與未接受他汀治療的患者相比，接受他汀治療的受試者在試驗(yàn)初和隨訪期間的抑郁風(fēng)險(xiǎn)較低(P<0.01)。研究人員對他汀與抑郁風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系進(jìn)行分析，通過患者健康問卷(PJQ)對患者的抑郁病癥進(jìn)行衡量，共跟蹤隨訪了6年時(shí)間。JClinPsychiatry,2021,Feb21.圖B：對776名無抑郁癥的心臟疾病患者進(jìn)行了跟蹤調(diào)查，接受他汀治療的受試者在試驗(yàn)初和隨訪期間的抑郁風(fēng)險(xiǎn)較低(P<0.01)。他汀使用后使所有參與研究患者抑郁風(fēng)險(xiǎn)降低33%，

使基線時(shí)無抑郁病癥的患者抑郁風(fēng)險(xiǎn)降低38%JClinPsychiatry,2021,Feb21.他汀抗抑郁的可能機(jī)制〔作者的觀點(diǎn)〕他汀類藥物可能具有長效的抗抑郁作用，大概是由于它具有防止大腦內(nèi)血管硬化的作用，而大腦內(nèi)血管硬化可導(dǎo)致抑郁病癥JClinPsychiatry,2021,Feb21.JClinPsychiatry.2021;72(9):1229-35.試驗(yàn)設(shè)計(jì)JClinPsychiatry.2021;72(9):1229-35.JClinPsychiatry.2021;72(9