先天性甲狀腺功能減退癥指南解讀(全文)

先天性甲狀腺功能減退癥指南解讀（全文）先天性甲狀腺功能減退癥（CH）是常見的兒科內(nèi)分泌疾病。若患兒出生后治療不及時(shí)，將會(huì)導(dǎo)致生長(zhǎng)遲緩和智力低下，給家庭和社會(huì)造成嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。CH定義為出生時(shí)下丘腦-垂體-性腺軸（HPG軸）功能異常，導(dǎo)致甲狀腺激素產(chǎn)生不足（嚴(yán)重不足或者中度不足）。CH可以因甲狀腺的發(fā)育不良或者功能不良造成，也可以因下丘腦或垂體問題造成。目前，各國(guó)CH發(fā)病率不一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，亞洲印度裔嬰兒的發(fā)病率約為1/1200，亞裔(中國(guó)和越南)嬰兒約為1/2380，西班牙語(yǔ)裔嬰兒約為1/1600，非西班牙語(yǔ)裔白種人嬰兒約為1/3533，非西班牙語(yǔ)裔黑種人嬰兒約為1/11,000。并且不同病因的甲低其發(fā)病率也不一致（見表1）。此外，新生兒篩查項(xiàng)目的結(jié)果表明，先天性原發(fā)性甲減的發(fā)病率似乎有增加趨勢(shì)，這可能源于降低篩查的促甲狀腺激素（TSH）臨界值和原位甲狀腺（GIS）的發(fā)現(xiàn)。表1不同病因的甲低發(fā)病率2021年3月，美國(guó)內(nèi)分泌協(xié)會(huì)-歐洲參考網(wǎng)（ENDO-ERN）發(fā)布了一份關(guān)于CH篩查、診斷和治療最新指南（后文簡(jiǎn)稱“指南”），該指南是對(duì)2014年發(fā)布的專家共識(shí)的更新，得到了歐洲兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)（ESPE）和歐洲內(nèi)分泌學(xué)會(huì)（ESE）的認(rèn)可。指南采用GRADE系統(tǒng)的推薦強(qiáng)度進(jìn)行分級(jí)（強(qiáng)推薦和弱推薦兩級(jí)），并按質(zhì)量從高到低對(duì)證據(jù)進(jìn)行分級(jí)。指南主要從以下幾個(gè)方面進(jìn)行推薦：新生兒篩查、診斷治療原則、治療與監(jiān)測(cè)、篩查和早期治療的結(jié)果以及遺傳咨詢。鞏教授對(duì)這5方面內(nèi)容的更新要點(diǎn)均進(jìn)行了十分詳實(shí)的闡述。新生兒篩查CH是智力障礙最常見的（可治療的）原因之一，該病的診斷和治療延遲會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)認(rèn)知功能受損，即便嬰兒得到診斷，在出生后2-3年若沒有接受很好的治療，也可能會(huì)出現(xiàn)智商和神經(jīng)系發(fā)育受損，因此早期診斷和治療非常重要。最新指南支持對(duì)全球新生兒進(jìn)行CH的篩查，以優(yōu)化患兒的檢測(cè)、診斷、治療以及隨訪。指南提到，新生兒篩查可檢測(cè)出不同程度甲狀腺功能低下。目前，檢測(cè)原發(fā)性CH最靈敏的方法是測(cè)定TSH。增加游離甲狀腺素（FT4）進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)可以篩查中樞性CH。此外，對(duì)于特殊人群的篩查應(yīng)格外注意。例如早產(chǎn)、低體重、合并其他疾病或雙胎新生兒易出現(xiàn)假陰性，建議10-14天后再次收集樣本進(jìn)行篩查；合并21-三體綜合征患兒建議在新生兒末期測(cè)定TSH。而對(duì)于有家族史的原發(fā)性或中樞性CH，臨床若懷疑甲減，即使TSH正常，也需要進(jìn)一步評(píng)估。診斷和治療原則對(duì)于新診斷的CH患兒，指南強(qiáng)烈建議在影像學(xué)檢查之前盡快開始左甲狀腺素（L-T4）治療。影像學(xué)檢查有助于明確CH的病因，指南建議使用影像學(xué)B超或者甲狀腺掃描閃爍釋放試驗(yàn)或二者兼用，另外，膝X-ray檢查還可以評(píng)價(jià)宮內(nèi)甲狀腺功能低下的程度。鞏教授強(qiáng)調(diào)，在影像學(xué)檢查過程中，應(yīng)特別注意高TSH新生兒形態(tài)學(xué)的異常，關(guān)注綜合征的可能，特別是有無(wú)心臟畸形。CH的治療與監(jiān)測(cè)鞏教授首先簡(jiǎn)述了指南中CH的治療與監(jiān)測(cè)相關(guān)的部分原則，具體見圖1。圖1CH的治療與監(jiān)測(cè)相關(guān)的原則隨后，鞏教授介紹了指南中原發(fā)性CH和中樞性CH的治療措施與監(jiān)測(cè)頻率。確診為原發(fā)性CH應(yīng)盡早開始治療。由于甲減程度變異譜系大，L-T4的推薦劑量可以最大為15ug/kg。嚴(yán)重甲減，F(xiàn)T4在5pmol/L以下，L-T4劑量應(yīng)在10-15ug/kg；對(duì)于輕型CH，F(xiàn)T4>10pmol/L，L-T4應(yīng)從小劑量開始（5ug/kg）。原發(fā)性CH患兒應(yīng)在開始用藥的1-2周開始監(jiān)測(cè)療效，隨后每?jī)芍鼙O(jiān)測(cè)，直到TSH濃度正常；之后，頻率可降低到每1到3個(gè)月一次直到胎兒12月齡；12月至3歲的患兒可以每2-4個(gè)月監(jiān)測(cè)一次，患兒生長(zhǎng)發(fā)育完成之后3-6個(gè)月監(jiān)測(cè)一次即可。對(duì)于嚴(yán)重形式的中樞CH（FT4<5pmol/L）起始劑量為10-15ug/kg，輕型中樞性CH起始劑量為5-10ug/kg。此外，對(duì)于患有中樞性CH的新生兒，建議通過測(cè)量FT4和TSH來監(jiān)測(cè)療效，這點(diǎn)與原發(fā)性CH相似。鞏教授還強(qiáng)調(diào)了指南中服用L-T4的注意事項(xiàng)：可以和奶或者隨餐服用，但是避免豆以及高纖維；每日相同的時(shí)間服用；依從性很重要，需注意其他疾病如胃腸疾病導(dǎo)致的化驗(yàn)誤差。新生兒篩查和早期治療的結(jié)果新生兒篩查的CH患兒和早期治療結(jié)果需持續(xù)評(píng)估。指南建議重點(diǎn)評(píng)估新生兒的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，甲狀腺形態(tài)，生長(zhǎng)、青春期和生育力以及骨骼、代謝和心血管疾病，必要時(shí)咨詢其他保健專業(yè)人員，同時(shí)向兒童和家庭提供關(guān)于先天性甲減的教育（圖2）。圖2CH患兒的評(píng)估遺傳咨詢甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)異常會(huì)影響甲狀腺發(fā)育，導(dǎo)致甲狀腺功能異常。轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)異常的早晚對(duì)甲狀腺功能影響的程度也不一樣。如圖3所示，控制甲狀腺發(fā)育過程中的關(guān)鍵基因包括PAX8、NKX2-1、FOXE1、NKX2-5等。圖3甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)及甲狀腺發(fā)育的分期此外，甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子與其他系統(tǒng)也有密切關(guān)系（圖4）。例如FOXE1突變常導(dǎo)致Bamforth–Lazarus綜合征，主要表現(xiàn)為CH、唇腭裂等；NKX2-1突變可導(dǎo)致腦-肺-甲狀腺綜合征，主要表現(xiàn)為CH、新生兒呼吸窘迫綜合征等。圖4甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)與其他系統(tǒng)的關(guān)系因此，當(dāng)發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能低下，排除甲狀腺發(fā)育異常之后，還應(yīng)注意有無(wú)其他系統(tǒng)疾病。當(dāng)出現(xiàn)其他系統(tǒng)疾病異常時(shí)（如先天性心臟病、腭裂、頭發(fā)異常、后鼻孔閉鎖等），應(yīng)注意查找甲低的病因，及時(shí)進(jìn)行基因檢測(cè)。了解甲狀腺發(fā)育不全、甲狀腺激素合成障礙、TSH抵抗以及中樞性甲減相關(guān)的基因，對(duì)于新生兒的診治以及下一胎的遺傳咨詢都至關(guān)重要。圖5甲狀腺功能減退癥相關(guān)基因關(guān)于CH的共識(shí)指南的更新