藥理學(xué)利尿藥

關(guān)于藥理學(xué)利尿藥12第1節(jié)利尿藥定義：Diuretics是一類作用于腎臟，增加電解質(zhì)和水排泄，使尿量增多的藥物。臨床主要用于治療水腫，亦用于高血壓、尿崩癥、高鈣血癥等第2頁,共40頁，2024年2月25日，星期天3分類碳酸酐酶抑制藥：乙酰唑胺滲透性利尿藥（脫水藥）：甘露醇袢利尿藥（高效能利尿藥）：呋塞米噻嗪類利尿藥（中效能利尿藥）：氫氯噻嗪保鉀利尿藥（低效能利尿藥）：螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶第3頁,共40頁，2024年2月25日，星期天4一、利尿藥作用的生理學(xué)基礎(chǔ)腎小球?yàn)V過腎小管重吸收近曲小管髓袢降支細(xì)段髓袢升支粗段髓質(zhì)和皮質(zhì)遠(yuǎn)曲小管集合管第4頁,共40頁，2024年2月25日，星期天5(一)腎小球的濾過腎小球?yàn)V過液（原尿）180L/24h，終尿量1-2L原尿量多少取決于腎血流量及有效濾過壓氨茶堿，通過增加心收縮性、腎血流量及腎小球?yàn)V過率而利尿，但因腎存在球-管平衡，故利尿作用很弱。因此，目前常用利尿藥主要通過影響腎小管與集合管的重吸收而發(fā)揮利尿作用第5頁,共40頁，2024年2月25日，星期天6第6頁,共40頁，2024年2月25日，星期天7(二)腎小管與集合管的重吸收與分泌1.近曲小管重吸收60%～65%Na+

吸收機(jī)制：Na+-H+交換，排H+保Na+第7頁,共40頁，2024年2月25日，星期天82.髓袢升枝粗段重吸收20%～30%Na+，而不伴有水的再吸收，是高效利尿藥的重要作用部位機(jī)制：Na+-K+-2Cl-共轉(zhuǎn)運(yùn)子第8頁,共40頁，2024年2月25日，星期天93.遠(yuǎn)曲小管初段機(jī)制：Na+-Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)子藥物：噻嗪類中效利尿藥第9頁,共40頁，2024年2月25日，星期天104.遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端和集合管吸收原尿Na+約5%～10%

機(jī)制：Na+-H+交換、

Na+-K+交換藥物：弱效利尿藥第10頁,共40頁，2024年2月25日，星期天11二、常用利尿藥（一）袢利尿藥（高效能利尿藥）第11頁,共40頁，2024年2月25日，星期天121.利尿作用迅速、強(qiáng)大、短暫。與劑量有關(guān)，有個體差異。作用部位：髓袢升支粗段作用機(jī)制：抑制Na+-K+-2Cl-共轉(zhuǎn)運(yùn)體，尿中Na+、K+、2Cl-排出增多，稀釋功能；髓質(zhì)高滲壓濃縮功能水重吸收。

K+的重吸收，管腔膜正電位，Mg2+、Ca2+重吸收。流經(jīng)遠(yuǎn)曲小管和集合管Na+，Na+-K+交換，K+排出液體量腎素醛固酮Na+-K+交換藥理效應(yīng)：尿中Na+、K+、Cl-、Ca2+、Mg2+排出第12頁,共40頁，2024年2月25日，星期天13第13頁,共40頁，2024年2月25日，星期天14[藥理作用-2]2.擴(kuò)血管直接擴(kuò)張血管床，影響血流動力學(xué)，對心衰患者能迅速增加靜脈血容量，降低左室充盈壓，減輕肺淤血。擴(kuò)張小A，降低腎血管阻力，增加腎血流量，改變腎皮質(zhì)血流分布。機(jī)制：抑制前列腺素分解酶，增加PGE2含量吲哚美辛可減弱其作用第14頁,共40頁，2024年2月25日，星期天15[體內(nèi)過程]

以呋塞米（速尿）為例作用快但短暫，口服30min靜注5min起效，維持2-3h。t1/2約1h，個體差異大，腎功能不全者可延至10h。藥物大部分以原形通過近曲小管有機(jī)酸分泌機(jī)制排泌或經(jīng)腎小球?yàn)V過如與吲哚美辛等NSAIDs和丙磺舒合用，將干擾利尿藥的利尿作用第15頁,共40頁，2024年2月25日，星期天16[臨床應(yīng)用]急性肺水腫和腦水腫利尿血容量及細(xì)胞外液，回心血量；擴(kuò)張靜脈回心血量，肺水腫減輕。其他嚴(yán)重水腫（心、肝、腎）急、慢性腎功能衰竭：急性腎衰時，尿量和K+排出，減少腎小管的萎縮和壞死。加速某些毒物的排泄：結(jié)合輸液科使尿量達(dá)5L以上,用于主要經(jīng)腎排泄的藥物中毒搶救。其他：高血壓危象的輔助治療，急性高鈣血癥。第16頁,共40頁，2024年2月25日，星期天17[不良反應(yīng)]水與電解質(zhì)紊亂表現(xiàn)為低血容量、低血鈉、低血鎂、低氯性堿中毒和低血鉀癥，低血鉀癥可增加強(qiáng)心苷的心臟毒性，在晚期肝硬化者易誘發(fā)肝昏迷，應(yīng)注意補(bǔ)鉀。2.耳毒性耳鳴，聽力減退，或暫時性耳聾。內(nèi)耳淋巴液電解質(zhì)成分的改變和耳蝸毛細(xì)胞損傷，腎功能不全或應(yīng)用其他耳毒性藥物時易發(fā)生。3.高尿酸血癥呋塞米與有機(jī)酸競爭同一排泄途徑，使尿酸排出減少；同時細(xì)胞外液容積減少，導(dǎo)致近曲小管對尿酸鹽重吸收增加，導(dǎo)致高尿酸血癥，而誘發(fā)痛風(fēng)。4.其他：胃腸反應(yīng)，白細(xì)胞、血小板減少，過敏反應(yīng)（皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多、間質(zhì)性腎炎等。第17頁,共40頁，2024年2月25日，星期天18（二）中效能利尿藥噻嗪類thiazides：口服利尿藥和降壓藥氫氯噻嗪、氯噻嗪類噻嗪類吲達(dá)帕胺、氯噻酮、美拖拉宗、喹乙宗第18頁,共40頁，2024年2月25日，星期天19[藥理作用]1.利尿作用：作用溫和且持久作用部位：遠(yuǎn)曲小管近端作用機(jī)制：干擾遠(yuǎn)曲小管近端Na+-Cl-共轉(zhuǎn)運(yùn)子，減少NaCl重吸收，降低腎臟的稀釋功能。遠(yuǎn)曲小管近端Na+的增加，促進(jìn)Na+-K+交換→排出Na+、K+、Cl-↑促進(jìn)遠(yuǎn)曲小管PTH調(diào)節(jié)的Ca2+重吸收→血Ca2+↑；細(xì)胞內(nèi)Na+降低，促進(jìn)基質(zhì)膜Na+-Ca2+交換，Ca2+重吸收促進(jìn)Mg2+

排出引起低鎂血癥輕度抑制碳酸酐酶→HCO3-

排出略↑

第19頁,共40頁，2024年2月25日，星期天20第20頁,共40頁，2024年2月25日，星期天212.抗利尿作用排Na+，降低血漿滲透壓，減輕病人口渴感抑制PDE，增加遠(yuǎn)曲小管及集合管胞內(nèi)cAMP

含量，后者能提高遠(yuǎn)曲小管對水的通透性3.降壓作用早期：排鈉利尿，降低血容量長期：降低血管對兒茶酚胺的敏感性，擴(kuò)血管第21頁,共40頁，2024年2月25日，星期天22[體內(nèi)過程]口服吸收快而完全，1-2h起效，4-6h達(dá)峰，維持12h以上。藥物通過近曲小管有機(jī)酸分泌機(jī)制排泌與尿酸分泌發(fā)生競爭第22頁,共40頁，2024年2月25日，星期天23[臨床應(yīng)用]水腫輕中度水腫尤其對心源性水腫較好，常作為抗充血性心力衰竭的常規(guī)藥物。對肝性水腫慎用，以防低血鉀誘發(fā)肝昏迷。高血壓基礎(chǔ)降壓藥尿崩癥特發(fā)性高尿鈣伴腎結(jié)石第23頁,共40頁，2024年2月25日，星期天24[不良反應(yīng)]電解質(zhì)紊亂：低血鉀、低血鎂、低血鈉低氯堿血癥、高血氨等高尿酸血癥：細(xì)胞外液容量減少，致使近曲小管對尿酸的重吸收增加。代謝變化：高血糖、高血脂胃腸道反應(yīng)和過敏反應(yīng)第24頁,共40頁，2024年2月25日，星期天25（三）保鉀利尿藥,potassium-sparingdiuretics作用于遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端和集合管，輕度抑制Na+的再吸收（1%-3%），減少K+的分泌，具有保鉀排鈉的利尿作用為低效能利尿藥第25頁,共40頁，2024年2月25日，星期天26第26頁,共40頁，2024年2月25日，星期天27螺內(nèi)酯（spironolactone）又稱安體舒通（antisterone）藥理作用：利尿作用弱、慢、久體內(nèi)醛固酮(Ald)水平增高時，作用明顯機(jī)制：醛固酮受體拮抗劑與Ald競爭遠(yuǎn)曲小管和集合管上皮細(xì)胞內(nèi)Ald受體→產(chǎn)生Ald相反的作用→排Na+

、水，保K+第27頁,共40頁，2024年2月25日，星期天28用途：常與中效能利尿藥合用伴有醛固酮增高的頑固性水腫（肝、腎）充血性心力衰竭不良反應(yīng)：

CNS反應(yīng)：嗜睡、頭痛高血鉀嚴(yán)重腎功能不良者禁用性激素樣反應(yīng)：女性面部多毛、男性乳房化第28頁,共40頁，2024年2月25日，星期天29氨苯蝶啶(triamterene),阿米洛利(amiloride)機(jī)制：直接抑制Na+-K+交換，與醛固酮無關(guān)，選擇性作用于遠(yuǎn)曲小管和集合管，阻滯管腔Na+通道而減少Na+的再吸收，同時管腔的負(fù)電位減少，從而減少K+的分泌。用途：各類頑固性水腫或腹水，常與其他利尿藥合用不良反應(yīng)高血鉀癥葉酸缺乏:氨苯蝶啶抑制二氫葉酸還原酶所致第29頁,共40頁，2024年2月25日，星期天30第30頁,共40頁，2024年2月25日，星期天31乙酰唑胺（醋唑磺胺，acetazolamide)作用：抑制腎小管上皮細(xì)胞中碳酸酐酶，利尿作用弱。抑制睫狀體上皮細(xì)胞和中樞神經(jīng)細(xì)胞中的碳酸酐酶，減少房水和腦脊液產(chǎn)生。用途：青光眼、急性高山病、堿性尿液、糾正代謝性堿中毒、其他不良反應(yīng)：過敏反應(yīng)、代謝性酸血癥、尿結(jié)石、失鉀、過敏反應(yīng)抑制眼睫狀體上皮細(xì)胞上的碳酸酐酶活性，減少房水的產(chǎn)生，使眼內(nèi)壓下降第31頁,共40頁，2024年2月25日，星期天32第2節(jié)脫水藥（滲透性利尿藥）定義：osmoticdiuretics：靜脈給藥可升高血漿滲透壓及腎小管腔液滲透壓而產(chǎn)生利尿、脫水作用的藥物。藥理作用主要依賴于藥物分子在溶液中產(chǎn)生的滲透壓。第32頁,共40頁，2024年2月25日，星期天33特性：

臨床用高滲溶液在體內(nèi)不被代謝不易透過毛細(xì)血管進(jìn)入組織細(xì)胞易經(jīng)腎小球?yàn)V過而不易被腎小管重吸收第33頁,共40頁，2024年2月25日，星期天34脫水藥dehydrantagents甘露醇mannitol山梨醇sorbitol高滲葡萄糖glucose第34頁,共40頁，2024年2月25日，星期天35甘露醇（mannitol）臨床用20%的高滲溶液。[藥理作用]脫水作用：靜注后不易從毛細(xì)血管滲入組織，提高血漿滲透壓，使組織間液水分向血漿轉(zhuǎn)移而產(chǎn)生組織脫水作用。利尿作用：稀釋血液而增加循環(huán)血容量及腎小球?yàn)V過率，增加管腔滲透壓，減少Na+和水的重吸收。清除自由基第35頁,共40頁，2024年2月25日，星期天36[臨床應(yīng)用]腦水腫——首選藥預(yù)防急性腎功能衰竭青光眼[不良反應(yīng)]注射過快時可引起一過性頭痛、眩暈和視力模糊。禁用于慢性心功能不全者，因可增加循環(huán)血量而增加心臟負(fù)荷。第36頁,共40頁，2024年2月25日，星期天37第37頁,共