腫瘤分子靶向治療

關(guān)于腫瘤分子靶向治療腫瘤治療現(xiàn)狀傳統(tǒng)腫瘤治療的三大手段：手術(shù)治療放射治療（放療）化學(xué)藥物治療（化療）第2頁(yè),共20頁(yè)，2024年2月25日，星期天腫瘤治療新技術(shù)

局部病灶治療分子靶向治療生物治療傳統(tǒng)治療新興治療外科手術(shù)放射治療介入治療熱療技術(shù)氬氦刀光動(dòng)力治療全身治療中醫(yī)外敷中西醫(yī)結(jié)合化療中醫(yī)第3頁(yè),共20頁(yè)，2024年2月25日，星期天腫瘤的分子靶向治療自20世紀(jì)80年代以來(lái)，隨著對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)和腫瘤細(xì)胞生物學(xué)與分子生物學(xué)的深入了解，DNA重組技術(shù)的發(fā)展，雜交瘤技術(shù)的廣泛應(yīng)用，體內(nèi)外大容量細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)的成功，特別是2003年人類基因組計(jì)劃的突破，都極大地推動(dòng)了分子靶向治療新藥研究的進(jìn)展。1997年美國(guó)FDA批準(zhǔn)利妥昔單抗

(美羅華)用于治療結(jié)節(jié)狀組織細(xì)胞淋巴瘤。由此揭開(kāi)了腫瘤分子靶向治療走上實(shí)用化的序幕。第4頁(yè),共20頁(yè)，2024年2月25日，星期天靶向治療靶向治療是針對(duì)性的瞄準(zhǔn)某一靶位進(jìn)行治療，具有特異性強(qiáng)、療效明顯、對(duì)正常組織損傷較小的優(yōu)點(diǎn)。第5頁(yè),共20頁(yè)，2024年2月25日，星期天器官靶向治療：

某種藥物或方法只對(duì)某個(gè)器官的腫瘤有效，如腫瘤的介入治療、射頻熱療等。細(xì)胞靶向治療：

只針對(duì)某種類別的腫瘤細(xì)胞，藥物或制劑進(jìn)入體內(nèi)后可選擇性地與這類細(xì)胞特異性地結(jié)合，從而消滅腫瘤細(xì)胞，如希羅達(dá)、脂質(zhì)體阿霉素等。第6頁(yè),共20頁(yè)，2024年2月25日，星期天分子靶向治療分子靶向治療是在腫瘤分子生物學(xué)的基礎(chǔ)上，利用腫瘤組織或細(xì)胞所具有的特異性結(jié)構(gòu)分子作為靶點(diǎn)，使用某些能與這些靶分子特異結(jié)合的抗體、配體等達(dá)到直接治療或?qū)蛑委熌康牡姆椒?。?頁(yè),共20頁(yè)，2024年2月25日，星期天腫瘤化療與分子靶向治療區(qū)別攻擊靶點(diǎn)的目標(biāo)不同化療藥物：抑制增值迅速的腫瘤細(xì)胞的DNA合成（殺滅作用）分子靶向藥物：細(xì)胞癌變過(guò)程中的受體或轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中關(guān)鍵性酶（改錯(cuò)作用）藥物開(kāi)發(fā)程序不同化療藥物：篩選－療效－靶點(diǎn)分子靶向藥物：靶點(diǎn)－設(shè)計(jì)－療效第8頁(yè),共20頁(yè)，2024年2月25日，星期天腫瘤分子靶向治療的靶點(diǎn)目前腫瘤分子靶向治療藥物作用的靶點(diǎn)主要有：人類表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER-2）表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）K-ras、B-Raf（BRAF）、c-kit和PDGFR-α。第9頁(yè),共20頁(yè)，2024年2月25日，星期天目前靶點(diǎn)檢測(cè)的主要方法包括：免疫組織化學(xué)法（IHC）——檢測(cè)目標(biāo)蛋白表達(dá)，熒光原位雜交（FISH）——檢測(cè)基因拷貝數(shù)聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）——檢測(cè)基因突變第10頁(yè),共20頁(yè)，2024年2月25日，星期天分子靶向治療藥物分類按作用機(jī)制分類：1.信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制劑；2.新生血管抑制劑；3.環(huán)氧合酶抑制劑；4.葉酸抑制劑。按藥物特點(diǎn)分類：小分子化合物(smartdrugs)單克隆抗體（monoclonalantibody）第11頁(yè),共20頁(yè)，2024年2月25日，星期天

小分子化合物（Smartdrugs）1.表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑

吉非替尼、埃羅替尼2.Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑

伊馬替尼、尼洛替尼、達(dá)沙替尼3.血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）抑劑制血管內(nèi)皮抑素（endostar，恩度）4.多激酶抑制劑

舒尼替尼、索拉非尼第12頁(yè),共20頁(yè)，2024年2月25日，星期天單克隆抗體（monoclonalantibodies）1.抗EGFR單抗：西妥昔單抗（Cetuximab,愛(ài)必妥）

2.抗HER-2單抗：曲妥珠單抗（Trastuzumab,Herceptin赫賽?。?.抗CD20單抗：利妥昔單抗（Rituximab，美羅華）4.抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)單抗：貝伐單抗（Bevacizumab，阿瓦斯?。┑?3頁(yè),共20頁(yè)，2024年2月25日，星期天腫瘤分子靶向藥物作用機(jī)制表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)表達(dá)于正常細(xì)胞，對(duì)細(xì)胞發(fā)育表皮及生長(zhǎng)起著關(guān)鍵的作用。

人類表皮生長(zhǎng)因子（HER）家族包括HER-1(ErbB-1)/EGFR，HER-2(ErbB-2)，HER-3(ErbB-3)和HER-4(ErbB-4)，他們的結(jié)構(gòu)和功能有一定的相似性。第14頁(yè),共20頁(yè)，2024年2月25日，星期天腫瘤EGFR的配體主要是EGF和TGF-α。當(dāng)配體與EGFR相結(jié)合時(shí)，配體受體復(fù)合物發(fā)生二聚化，EGFR酪氨酸殘基發(fā)生自身磷酸化，并啟動(dòng)一系列細(xì)胞內(nèi)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)(信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo))，最后激活特定基因轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、分化及轉(zhuǎn)移等多種生物學(xué)效應(yīng)。研究表明多種實(shí)體瘤EGFR高表達(dá)或功能失調(diào)，導(dǎo)致腫瘤增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。第15頁(yè),共20頁(yè)，2024年2月25日，星期天抑制EGFR小分子化合物常見(jiàn)的EGFR抑制劑有吉非替尼和埃羅替尼，兩者為喹唑啉類化合物。吉非替尼埃羅替尼第16頁(yè),共20頁(yè)，2024年2月25日，星期天

西妥昔單抗（愛(ài)必妥）為人和鼠EGFR單克隆抗體的嵌合體，由鼠抗EGFR抗體和人G1的重鏈和輕鏈的恒定區(qū)域組成。西妥昔單抗與EGFR有很強(qiáng)的親和力，能封閉生長(zhǎng)因子的結(jié)合位點(diǎn)，阻止配體誘導(dǎo)的受體活化和磷酸化，抑制酪氨酸激酶活化，阻斷與腫瘤細(xì)胞增殖有關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制細(xì)胞增殖，抗血管生成和轉(zhuǎn)移，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。抑制EGFR的單抗類第17頁(yè),共20頁(yè)，2024年2月25日，星期天EGFREGFRTK下游受體信號(hào)分子（MAPK、Akt、start3)血管生成細(xì)胞增殖凋亡下降侵襲與轉(zhuǎn)移吉非替尼一西妥昔單抗配體第18頁(yè),共20頁(yè)，2024年2月25日，星期天展望盡管腫瘤分子靶向治療特異性高、毒副作