難治性高血壓研究進展

關于難治性高血壓研究進展定義與界定難治性高血壓又稱頑固性高血壓,(ResistantHypertention)是指盡管已經(jīng)改善生活方式和至少應用了三種（其中最好有一種是利尿劑）不同類的降壓藥，但血壓仍未達標?？刂撇患训母哐獕翰皇请y治性高血壓的同義詞。前者系藥物治療的依從性差和治療方案不充分。第2頁,共48頁，2024年2月25日，星期天流行病學概況ALLHAT研究的33000例中15%為難治性高血壓。王磊等2009年報道628難治性高血壓的病因分析：原發(fā)性高血壓占80.1%；繼發(fā)性高血壓占18.9%，其中腎血管性高血壓33.6%睡眠呼吸暫停綜合癥（OSA）23.5%；在內分泌高血壓中，原醛占13.5%.第3頁,共48頁，2024年2月25日，星期天

注意假性難治性高血壓有報道“難治性”高血壓患者中約20%~30%系白大衣效應所致。第4頁,共48頁，2024年2月25日，星期天

干擾降壓的常見藥物NSAID

口服避孕藥

EPO

甘草第5頁,共48頁，2024年2月25日，星期天一例43歲女性發(fā)現(xiàn)高血壓后曾應用3種降壓藥無效。住院詳問病史發(fā)現(xiàn)：發(fā)現(xiàn)高血壓前口服避孕藥已2年，停服避孕藥，2月內血壓恢復正常。第6頁,共48頁，2024年2月25日，星期天

發(fā)病機制1.雌激素使肝臟合成腎素底物（α球蛋白）增多、并能潴鈉。2.孕激素具鹽皮質激素作用。3.因RAAS興奮（由腎素增多所致）醛固酮增多、交感興奮、血管收縮。第7頁,共48頁，2024年2月25日，星期天

易患因素1.35歲以上2.高血壓家族史3.妊娠高血壓史4.腎臟病史

5.肥胖或合并糖尿病/高血脂第8頁,共48頁，2024年2月25日，星期天

治療停避孕藥1~12月恢復正常（平均4.4月）

3月未恢復正常用利尿劑（噻嗪類﹢螺內酯）心率快可用βB。第9頁,共48頁，2024年2月25日，星期天薈萃分析，NSAID能升高平均動脈壓5mmHg（包括阿司匹林）。NSAID能使利尿劑、ACEI、ARB降壓療效減弱；易感人群中由于抑制了前列腺素致水、鈉潴留、老年病人，糖尿病，慢性腎病（CKD）者更甚。CKD貧血時EPO可使血壓明顯升高。第10頁,共48頁，2024年2月25日，星期天繼發(fā)性高血壓

OSA研究示：80%OSA呼吸暫停通氣指數(shù)≥10次/

小時。低氧血癥及化學感受器受刺激致交感神經(jīng)興奮，心排量和外周血管阻力增加；同時低氧致NO生物利用度減弱。嚴重OSA降壓藥難奏效.第11頁,共48頁，2024年2月25日，星期天原醛一項研究：600例高血壓，6.1%為原醛，13%血壓＞180/110mmHg。確診時，低血鉀很少，說明低鉀出現(xiàn)晚。肥胖者激活RAS，也易致OSA醛固酮增多，故肥胖者原醛相對較高。第12頁,共48頁，2024年2月25日，星期天新確診高血壓患者的原醛發(fā)病率11.2%(PAPY)Lorena對609例高血壓患者篩查，在1、2、3、級高血壓患者中，原醛發(fā)病率分別為1.99%，8.02%和13.2%。難治性高血壓患者中原醛發(fā)病率為17%-23%。第13頁,共48頁，2024年2月25日，星期天分型1、醛固酮腺瘤；2、特發(fā)性醛固酮增多癥；3、原發(fā)性腎上腺皮質增生；4、糖皮質激素可抑制性原醛5、腎上腺皮質癌（分泌醛固酮）第14頁,共48頁，2024年2月25日，星期天檢測指標：腹部腎上腺增強CT、清晨臥立位醛固酮/腎素比值、有較高陰性預測值，但特異性較低（難治性高血壓常為低腎素性高血壓）。若比值為20-30則強烈提示為原醛，但要注意醛固酮拮拮抗劑應用用后對檢測的影響。第15頁,共48頁，2024年2月25日，星期天血漿醛固酮與腎素比值（ARR）

ARR陽性患者需選擇高鈉負荷試驗（操作繁瑣，國內已很少開展）；氟氫可的松抑制試驗（已很少用）；生理鹽水試驗和卡托普利確診或排除。第16頁,共48頁，2024年2月25日，星期天生理鹽水輸注試驗：試驗前20天盡量停一切降壓藥試驗日8Am取血測腎素，醛固酮，皮質醇，

18-OHB(18-羥皮質酮）靜脈輸入0.9%N、S、1250ml,速度8.3ml/min。滴完后再作上述指標檢測第17頁,共48頁，2024年2月25日，星期天<5mg/dl可排除原醛。敏感性95.4%、特異性93.9%。

18-OHB/皮質>3.7為醛固酮腺瘤<3為特發(fā)性醛固酮增多癥。心功能不全、血壓控制困難、低鉀者易發(fā)生心衰和高血壓危象。第18頁,共48頁，2024年2月25日，星期天卡托普利試驗試驗日8Am取血測醛固酮，即口服卡托普利（開博通）25mg，2小時后再取血檢測醛固酮。正常人或原發(fā)性高血壓卡托普利后血漿醛固酮抑制至<15mg/dl，原醛則不被抑制。敏感性71%-100%；特異性91%-100%也有報道存在一定假陰性。部分原醛患者醛固酮可被抑制。第19頁,共48頁，2024年2月25日，星期天雙側腎上腺靜脈采血（AVS）檢測上述各指標屬原醛分型金標準?？纱_診、鑒別醛固酮腺瘤和特醛。與手術符合率90%。第20頁,共48頁，2024年2月25日，星期天病例朱某，女，1952年出生，醫(yī)務人員，BMI26高血壓史12年，有家族史，服絡活喜有效，后因控制不理想加用科素亞，血壓達標理想。曾測定血鉀正常。2年前感到常多進含鉀高水果，2008年11月28日突然四肢極度到不能走路，取物困難，血鉀3.1mol/L，12月3日3.0mol/L未作腎上腺CT檢測，經(jīng)口服補鉀能緩解癥狀。2009年4月15日轉上海華山醫(yī)院診治，血鉀3.1mol/L，（口服氯化鉀后）醛固酮/腎素比值為32（＞31）。第21頁,共48頁，2024年2月25日，星期天腎上腺增強CT示右腎上腺腫瘤（見示圖）第22頁,共48頁，2024年2月25日，星期天腎上腺增強CT示右腎上腺腫瘤（見示圖）第23頁,共48頁，2024年2月25日，星期天4月29日手術切除證實為醛固酮腫瘤（見下圖）第24頁,共48頁，2024年2月25日，星期天術后2月復查血壓、血鉀正常，停降壓藥。術后3月血壓、血鉀正常。第25頁,共48頁，2024年2月25日，星期天腎動脈狹窄20%高血壓患者有一側或雙側腎血管狹窄≥70%。老年人群尤為多見。90%以上為動脈硬化，尤多見于老年、吸煙者、有外周動脈病及不明原因腎功能不全者。纖維肌病的狹窄不到10%，常見于＜50歲的婦女。第26頁,共48頁，2024年2月25日，星期天治療繼發(fā)性高血壓：

OSA、CPAP治療一項研究治療2個月，晚間及白天動態(tài)平均收縮壓下降14.4和9.3mmHg，夜間舒張壓下降7.8mmHg.

原醛腺瘤手術切除：腎動脈狹窄，若藥物治療無效可考慮作血管成形術，可安置或不安置支架。第27頁,共48頁，2024年2月25日，星期天藥物治療1.停用一切干擾血壓的藥物

特別是NSAIDS

用以鎮(zhèn)痛，則最好是醋氨芬(Acetaminophen).第28頁,共48頁，2024年2月25日，星期天2.利尿劑難治性高血壓患者體內均有不同程度的隱性液體潴留，故利尿劑最好應用。氯噻酮較氫氯噻嗪好。CKD肌酐清除率＜30ml/min者需用襻利尿劑，長效的托塞米（Torsemide）可能更好。第29頁,共48頁，2024年2月25日，星期天3.醛固酮拮抗劑一項研究的入選對象為平均應用4種降壓藥為能達標的難治性高血壓，結果加用螺內酯12.5～50mg/d,血壓降低25/12.5mmHg.第30頁,共48頁，2024年2月25日，星期天阿米洛利（Amiloride):作用在腎遠曲小管和集合管，拮抗上皮鈉通道，屬間接醛固酮拮抗劑。第31頁,共48頁，2024年2月25日，星期天一項研究38例低腎素高血壓應用多種降壓藥（包括一種利尿劑）為能達標。用阿米洛利

2.5/氫氯噻嗪25mg代替以往利尿劑。血壓下降31/15mmHg。第32頁,共48頁，2024年2月25日，星期天另一項研究為雙盲對比。在入選者曾經(jīng)應用鈣拮抗劑和兩種利尿劑（92%噻嗪類；8%襻利尿劑）為達標基礎上分別應用阿米洛利10mg，螺內酯25mg。第三組為兩藥相加，結果阿米洛利組血壓下降12.2/4.8mmHg;螺內酯組下降7.3/3.3mmHg,兩藥相加組下降14.4/5.1mmHg。說明聯(lián)用更好，阿米洛利較螺內酯好些。第33頁,共48頁，2024年2月25日，星期天缺點：阿米洛利有增加血漿腎素活性。螺內酯致男性乳房腫痛，在老年、糖尿病CKD或正用ACEIARB或NSAID患者中產(chǎn)生高血鉀。第34頁,共48頁，2024年2月25日，星期天

提示：醛固酮拮抗劑有效可能有未被發(fā)現(xiàn)的原醛或許多藥物引起的醛固酮分泌增多。第35頁,共48頁，2024年2月25日，星期天時辰降壓治療(Chronotherapy)

常規(guī)降壓藥受晝夜代謝規(guī)律、胃腸排空、藥物經(jīng)肝臟代謝等影響，降壓幅度有變化。長效降壓藥大多不能在24小時內恒定降壓，在藥物作用最后幾個小時出現(xiàn)降壓作用下降。第36頁,共48頁，2024年2月25日，星期天有研究發(fā)現(xiàn)：60%的難治性高血壓為非杓型高血壓。提示應考慮服藥時間。第37頁,共48頁，2024年2月25日，星期天最近一項研究納入700例難治性高血壓患者，與早晨一次服用降壓藥相比，夜間服藥者血壓得到控制增加一倍。晨峰血壓也獲解決。第38頁,共48頁，2024年2月25日，星期天美國建議血壓難達標者白晝、夜間服藥2次。第39頁,共48頁，2024年2月25日，星期天哪些藥物可用于時辰降壓？鈣拮抗劑、ACEI、α阻滯劑、利尿劑。β阻滯劑夜間服用無效。ARB僅纈沙坦有研究，未能獲益。第40頁,共48頁，2024年2月25日，星期天時辰降壓新藥CORE（Verapamil制劑）CardizemLA（Dilfiazem制劑）第41頁,共48頁，2024年2月25日，星期天探索治療難治性高血壓的新療法2009年第58屆美國心臟病學學會（ACC）年會上對于頑固性高血壓的治療有了新的探索。

1、植入式脈沖發(fā)生器該發(fā)生器可持續(xù)激活頸動脈竇壓力感受器，具有明顯降壓效果。有兩個研究為歐美38個中心的協(xié)作研究采用CVRxRRheos降壓系統(tǒng)（圖1.4.1）治療。第42頁,共48頁，2024年2月25日，星期天圖1.4.1CVRx?Rheos降壓系統(tǒng)第43頁,共48頁，2024年2月25日，星期天共納入38例頑固性高血壓患者。3年的中期研究結果顯示，血壓下降達31/21mmHg。FDA批準的隨機雙盲臨床試驗正在進行中。第44頁,