阿莫西林克拉維酸鉀薄膜衣片的研制

阿莫西林克拉維酸鉀薄膜衣片的研制阿莫西林克拉維酸鉀（AMC）為廣譜抗生素與酶抑制劑的復(fù)合制劑,臨床廣泛應(yīng)用于敏感菌引發(fā)的上、下呼吸道感染、泌尿系統(tǒng)感染以及皮膚和軟組織感染等。本課題所用參比制劑是由英國(guó)葛蘭素史克（GSK）公司研制開發(fā)的阿莫西林克拉維酸鉀片（2:1）,規(guī)格為0.375g,該產(chǎn)品非常穩(wěn)定,在生產(chǎn)和儲(chǔ)存過(guò)程中雜質(zhì)含量并未明顯增加,目前在國(guó)外臨床上廣泛應(yīng)用。目前該原研制劑未在中國(guó)上市,而國(guó)內(nèi)大部分廠家生產(chǎn)的同種藥品穩(wěn)定性差,儲(chǔ)存一段時(shí)間后雜質(zhì)含量明顯增加,藥品質(zhì)量有待提高。本課題旨在研究不同處方和工藝,制備一種阿莫西林克拉維酸鉀薄膜衣片,進(jìn)行體內(nèi)外試驗(yàn)和質(zhì)量考察,以期符合質(zhì)量控制要求并在體內(nèi)外和參比制劑一致。第一部分阿莫西林克拉維酸鉀薄膜衣片處方工藝研究目的:篩選阿莫西林克拉維酸鉀薄膜衣片的最優(yōu)處方和工藝,使其體外溶出曲線與原研相似。方法:將阿莫西林、克拉維酸鉀的原料藥與適宜輔料混合均勻,經(jīng)干法制粒后,壓制阿莫西林克拉維酸鉀片芯。在已有片芯基礎(chǔ)上,使用高效包衣機(jī)包備一層薄膜衣,最終得到成品片劑。以溶出度為評(píng)價(jià)指標(biāo),篩選最優(yōu)的處方,并確定最優(yōu)的包衣增重。結(jié)果:根據(jù)處方篩選,確定阿莫西林克拉維酸鉀片芯的最優(yōu)處方為:阿莫西林250mg克拉維酸125mg微晶纖維素230mg交聯(lián)聚維酮30mg微粉硅膠（內(nèi)加）10mg硬脂酸鎂（外加）2mg干法制粒最佳參數(shù):擠壓壓力為15kg/cm²,送料速度為9¹0rpm,擠壓轉(zhuǎn)速為12rpm,過(guò)16目篩網(wǎng),取16⁴0目之間的顆粒進(jìn)行壓片。壓片參數(shù):理論片重為695mg,控制在680⁷10mg,采用Φ16*8mm膠囊型沖壓制,硬度為17²3kg/cm²。薄膜層包衣處方:片芯200g歐巴代10g以100mL水為溶劑,包衣增重約為3%包衣工藝的最佳參數(shù):進(jìn)風(fēng)溫度65oC鍋體溫度35⁴0oC鍋體轉(zhuǎn)速7rpm包衣液泵速2⁴rpm噴霧壓力1kg風(fēng)機(jī)轉(zhuǎn)速1800rpm結(jié)論:阿莫西林克拉維酸鉀薄膜衣片的制備過(guò)程工藝簡(jiǎn)單可行,重現(xiàn)性良好,自制制劑體外溶出曲線與參比制劑具有相似性。第二部分阿莫西林克拉維酸鉀薄膜衣片的質(zhì)量研究目的:對(duì)自制阿莫西林克拉維酸鉀薄膜衣片進(jìn)行質(zhì)量控制研究,確保其安全有效和質(zhì)量可控。方法:建立HPLC法測(cè)定自制阿莫西林克拉維酸鉀薄膜衣片含量的方法,用HPLC法、熒光分光光度法和GC法等測(cè)定自制制劑中聚合物、脂肪胺雜質(zhì)以及有關(guān)物質(zhì)的含量。結(jié)果:建立了HPLC法測(cè)定阿莫西林克拉維酸鉀薄膜衣片中主藥的含量,方法學(xué)考察結(jié)果顯示專屬性、線性關(guān)系、精密度、重復(fù)性和回收率均良好。對(duì)制劑中的聚合物、脂肪胺雜質(zhì)以及有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行考察,結(jié)果均符合限定要求。結(jié)論:建立的阿莫西林和克拉維酸含量測(cè)定方法操作簡(jiǎn)便,耐用性好,三批自制制劑的含量測(cè)定均符合要求并且含量均勻。自制制劑中聚合物、脂肪胺雜質(zhì)以及有關(guān)物質(zhì)質(zhì)量可控,符合規(guī)定限度。第三部分阿莫西林克拉維酸鉀薄膜衣片的穩(wěn)定性研究目的:研究自制制劑在溫度、濕度和光線的影響下隨時(shí)間的變化規(guī)律,為藥品的生產(chǎn)、包裝形式及貯存條件等提供依據(jù)。方法:以制劑外觀、主藥含量和有關(guān)物質(zhì)含量為考察指標(biāo),進(jìn)行影響因素試驗(yàn)和加速試驗(yàn)來(lái)考察制劑的穩(wěn)定性。結(jié)果:制劑于高溫60oC下放置10天時(shí)不穩(wěn)定,而在40oC條件下各考察項(xiàng)目符合要求;制劑在90%和75%的高濕環(huán)境下放置10天均不穩(wěn)定,說(shuō)明本品對(duì)濕度非常敏感;制劑在強(qiáng)光4500Lx條件下放置10天,各考察項(xiàng)目均符合要求。加速試驗(yàn)六個(gè)月測(cè)定結(jié)果表明按原研制劑包裝條件包裝,自制制劑的各項(xiàng)考察項(xiàng)目比較穩(wěn)定。結(jié)論:制劑容易受高濕和高溫影響,因此在儲(chǔ)存樣品時(shí)要注意防潮,避免置于高溫環(huán)境中。第四部分阿莫西林克拉維酸鉀薄膜衣片體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究目的:研究阿莫西林克拉維酸鉀薄膜衣片自制制劑與參比制劑在Beagle犬中的生物等效性。方法:以Beagle犬為試驗(yàn)動(dòng)物,建立HPLC法測(cè)定血漿中阿莫西林和克拉維酸的含量方法學(xué)。采用兩制劑雙周期交叉設(shè)計(jì)進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)試驗(yàn),記錄并繪制兩種制劑的藥-時(shí)曲線。最后利用DAS軟件計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù),利用3P97軟件進(jìn)行生物等效性分析。結(jié)果:建立了HPLC法測(cè)定血漿中阿莫西林克拉維酸鉀含量方法學(xué),血樣預(yù)處理簡(jiǎn)單,具有很好的可行性。自制制劑和參比制劑中阿莫西林的AUC_0→∞分別為（30.422±1.347）和（31.526±1.181）mg/L*h,C_max分別為（11.425±0.568）和（11.6±0.517）μg/mL,T_max分別為（1.417±0.204）和（1.583±0.204）h;克拉維酸的AUC_0→∞分別為（24.881±0.673）和（26.688±0.949）mg/L*h,C_max分別為（11.31±0.584）和（11.093±0.514）μg/mL,T_max分別為（1.167±0.258）和（1.083±0.204）h。參比制劑與供試制劑中阿莫西林和克拉維酸的AUC_0-∞和C_max對(duì)數(shù)比值的90%可信區(qū)間均在80%¹25%置信區(qū)間內(nèi);ln(AUC_0-∞)和ln(C<sub