新型協(xié)同氟康唑抗耐藥白念珠菌化合物的設(shè)計(jì)合成及活性研究

新型協(xié)同氟康唑抗耐藥白念珠菌化合物的設(shè)計(jì)合成及活性研究侵襲性真菌感染（invasivefungalinfections,IFIs）屬于深部真菌病,是致病性真菌侵入人體組織、血液,并在其中生長(zhǎng)繁殖導(dǎo)致組織受損、器官功能障礙和炎癥反應(yīng)的病理改變及病理生理過(guò)程。念珠菌屬占主要致病菌的80%以上,其中主要為白念珠菌。其它常見(jiàn)的致病菌包括隱球菌、曲霉菌、毛霉菌等。對(duì)于免疫功能低下的人群,侵襲性真菌感染是造成發(fā)病率和死亡率高的重要原因。然而,目前仍缺乏可用于治療這些真菌病原體的抗真菌藥物。此外,現(xiàn)有的抗真菌藥物具有諸如對(duì)宿主的毒性、僅具有抑菌作用、真菌耐藥性等的問(wèn)題。藥物的聯(lián)合治療是一種可以提高藥物有效性和減輕耐藥性出現(xiàn)的治療策略。其中抗真菌藥物和非抗真菌藥物的組合受到了廣泛的關(guān)注。已報(bào)道的可以協(xié)同氟康唑抗耐藥真菌的天然產(chǎn)物,如小檗堿、黃芩素、連翹酯苷、紫草素、姜黃素、光甘草定等,與氟康唑聯(lián)用,均可減少氟康唑的用藥劑量。然而上述天然產(chǎn)物需要進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)改造,以克服其本身所固有的缺點(diǎn),如:溶解性差、生物利用度低等,最終得到協(xié)同活性更加優(yōu)良的活性化合物。課題組前期對(duì)小檗堿結(jié)構(gòu)進(jìn)行簡(jiǎn)化,獲得了對(duì)耐藥白念珠菌協(xié)同活性與小檗堿相當(dāng)或是略優(yōu)的簡(jiǎn)易分子。在此研究基礎(chǔ)上,選取2個(gè)活性較好的分子,化合物7d和3e進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造,設(shè)計(jì)合成新的化合物并進(jìn)行體外抗耐藥真菌活性篩選。保留胡椒環(huán)部分,對(duì)中間的酰胺鍵、右側(cè)的芳環(huán)和柔鏈部分進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化,共獲得63個(gè)未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的化合物。把中間的酰胺鍵換成雙酰胺鍵、酯鍵,設(shè)計(jì)合成hym-a-1⁷、hym-c-1³,協(xié)同活性數(shù)據(jù)顯示這兩類化合物基本無(wú)協(xié)同活性,提示該酰胺鍵對(duì)活性是重要的;柔鏈部分改變碳鏈的長(zhǎng)短、取代基的類型和位置,設(shè)計(jì)合成hym-b-1⁵、hym-e-1¹8,hym-b-1⁵在酰胺鍵右側(cè)的β位碳原子上引入3⁶個(gè)碳原子的環(huán)烷基,在hym-e-1¹8酰胺鍵右側(cè)的α位碳原子上引入甲基,當(dāng)與氟康唑（8.0μg/ml）合用時(shí),對(duì)耐藥白念珠菌的協(xié)同活性范圍分別為1.0-2.0μg/ml、0.125-16.0μg/ml,hym-e-14是63個(gè)新分子中協(xié)同活性最優(yōu)的化合物,在與氟康唑（8.0μg/ml）合用時(shí),其MIC₈₀值為0.125/0.125μg/ml,優(yōu)于對(duì)照藥3e與氟康唑（8.0μg/ml）合用時(shí)的MIC₈₀值（0.5/0.125μg/ml）,化合物hym-e-12和hym-e-8的MIC₈₀值在與氟康唑（8.0μg/ml）合用時(shí)均為0.5/0.125μg/ml,與活性與對(duì)照藥3e相當(dāng);右側(cè)的芳環(huán)區(qū)部分的結(jié)構(gòu)優(yōu)化包括:單個(gè)苯環(huán)的取代基優(yōu)化（hym-a/b/c）、聯(lián)苯結(jié)構(gòu)的優(yōu)化及其取代基優(yōu)化（hym-d-1⁹）、苯環(huán)通過(guò)烷氧鍵與苯環(huán)或聯(lián)苯結(jié)構(gòu)相連（hym-f-1²1）?？傮w來(lái)看,聯(lián)苯結(jié)構(gòu)活性要優(yōu)于其它改造的結(jié)構(gòu),表明聯(lián)苯結(jié)構(gòu)是一個(gè)重要的活性片段,右側(cè)含有三個(gè)芳環(huán)的化合物,活性結(jié)果不理想。而苯基上的取代基以氟原子和甲基取代活性較好,三氟甲基取代使活性降低,甲氧基取代無(wú)協(xié)同活性。設(shè)計(jì)合成的63個(gè)化合物均已