非酒精脂肪肝

關于非酒精脂肪肝診斷標準第2頁,共56頁，2024年2月25日，星期天臨床診斷標準肝活檢組織學改變符合脂肪性肝病的病理學診斷標準；肝臟影像學表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的影像學診斷標準；有代謝危險因素（代謝綜合征）患者存在難以解釋的肝酶異常(血清ALT和GGT持續(xù)輕至中度升高)；存在體重增長迅速、內(nèi)臟性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊亂、高血壓病等危險因素。無飲酒史或每周飲酒折含乙醇量<140g；除外藥物、毒物、感染、或其他可識別的外源性因素導致的脂肪性肝??；第3頁,共56頁，2024年2月25日，星期天代謝綜合征的診斷標準第4頁,共56頁，2024年2月25日，星期天B超診斷依據(jù)肝臟近場回聲彌漫性增強（高于脾臟和腎臟），遠場回聲衰減；肝內(nèi)管道結構顯示不清晰；肝臟體積增大，肝邊緣角變鈍；彩超見肝內(nèi)彩色血流信號減少或不易顯示，但肝內(nèi)血管走向正常。

第5頁,共56頁，2024年2月25日，星期天B超診斷依據(jù)肝臟近場回聲彌漫性增強（高于脾臟和腎臟），遠場回聲衰減；肝內(nèi)管道結構顯示不清晰；肝臟體積增大，肝邊緣角變鈍；彩超見肝內(nèi)彩色血流信號減少或不易顯示，但肝內(nèi)血管走向正常。凡具備第1項加第2-4項之一者可確診為彌漫性脂肪肝；僅具備第1項者為彌漫性脂肪肝可能，需與肝硬化、彌漫性肝癌、血色病、糖原累及病、血吸蟲病等相鑒別。第6頁,共56頁，2024年2月25日，星期天CT診斷依據(jù)

肝臟密度普遍低于脾臟或肝/脾CT比值≤1.0可考慮存在彌漫性脂肪肝，CT平掃的診斷價值大于增強掃描肝/脾CT比值≤1.0者為輕度；肝/脾CT比值≤0.7者為中度；肝/脾CT比值≤0.5者為重度。

彌漫性肝臟密度降低也是肝硬化的CT征象之一。第7頁,共56頁，2024年2月25日，星期天顯性肝硬化的診斷依據(jù)肝裂增寬，肝包膜厚度增加，肝臟表面不規(guī)則；肝內(nèi)回聲/密度/信號不均勻，各肝葉比例失常；門脈主干管徑可增粗，脾臟體積增大；可能腹水和側支循環(huán)。第8頁,共56頁，2024年2月25日，星期天組織病理學診斷依據(jù)根據(jù)病變主體在肝小葉，以大泡性或以大泡為主的混合性肝細胞脂肪變?yōu)橹饕卣骺煽紤]脂肪性肝病的診斷；參照肝脂肪變、肝細胞損傷、炎癥和纖維化的有無及其程度，可作出單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纖維化及其程度的判斷。第9頁,共56頁，2024年2月25日，星期天單純性脂肪肝組織學診斷依據(jù)低倍鏡下視野內(nèi)30%以上的肝細胞脂肪變，但無其他明顯組織學改變，即無炎癥、壞死和纖維化。視野內(nèi)脂肪變的肝細胞占30-50%為輕度，50-70%為中度，>70%為重度。視野內(nèi)脂肪變的肝細胞占5-30%者僅稱為肝細胞脂肪變。第10頁,共56頁，2024年2月25日，星期天脂肪性肝炎組織學診斷依據(jù)至少5%以上的肝細胞脂肪變；肝細胞氣球樣變；小葉內(nèi)混合性炎癥細胞浸潤，或小葉內(nèi)炎癥重于匯管區(qū)；可伴有或無肝細胞壞死、Mallory小體、肝竇周纖維化。

其中第1項-第3項為診斷NASH的必備條件。NASH的分級分期標準建議參照改良的Brunt標準。第11頁,共56頁，2024年2月25日，星期天脂肪性肝纖維化和肝硬化根據(jù)在脂肪性肝炎基礎上，肝腺泡3區(qū)纖維化、門靜脈纖維化、架橋纖維化的程度和肝硬化的有無可將脂肪性肝炎分為4期：S1為局灶或廣泛的肝腺泡3區(qū)竇周纖維化；S2為上述病變+局灶性或廣泛性門脈纖維化；S3為S2病變+局灶性或廣泛橋接纖維化；S4為彌漫性纖維化+假小葉，包括肝硬化合并NASH、脂肪性肝硬化、隱源性肝硬化。第12頁,共56頁，2024年2月25日，星期天診斷策略第13頁,共56頁，2024年2月25日，星期天高危人群長期過量飲酒肥胖癥：成人57.5％～74%，兒童22.5％～52.8%體重變化：近期體重變化顯著（>5kg）糖尿病：NIDDM40％、IDDM4.5％高脂血癥：20％～92％為高TG血癥慢性肝損：不明原因性轉氨酶輕至中度升高（～90％）或肝腫大接觸工業(yè)毒物及特殊藥物：有機溶劑、激素、某些抗心律失常、抗有絲分裂類藥物、鈣通道阻斷劑多種因素并存者脂肪性肝病的發(fā)生概率增高，肝病進展加快第14頁,共56頁，2024年2月25日，星期天影像學診斷方法：B超、CT平掃，必要時加做MRI、DSA、MRS等檢查

優(yōu)點：粗略判斷脂肪肝有無及其程度，反映肝內(nèi)脂肪分布類型，提示是否已發(fā)展至顯性肝硬化，明確有無肝內(nèi)占位性病變?nèi)秉c：存在假陽性和假陰性，不能準確反映炎癥和纖維化及肝病的嚴重程度，不能提示脂肪肝的病因第15頁,共56頁，2024年2月25日，星期天第16頁,共56頁，2024年2月25日，星期天實驗室診斷協(xié)助判斷脂肪性肝病的大致病因GGT、MCV、AST/ALT、ASTm、dTF，HBV、HCV感染標志有助于明確NAFLD的具體病因及其伴隨疾病的嚴重程度血糖、血脂、尿酸、血常規(guī)、鐵蛋白、胰島素抵抗指數(shù)有助于區(qū)分NAFLD的類型及其嚴重程度根據(jù)有無肝功能損害和血清纖維化指標改變，初步反映

NAFLD是單純性脂肪肝還是NASH，以及是否合并肝纖維化；根據(jù)有無TB↑、PT延長、A↓，判斷NAFLD肝功能代償程度、亞急性NASH或失償期肝硬化/肝癌？第17頁,共56頁，2024年2月25日，星期天

NAFLD的實驗室改變

常見改變血清轉氨酶（ALT/AST>1）、GGT、ALP、BA、HA等輕至中度升高。ICG、TB、A、PT一般正常。合并癥象50％血清鐵蛋白增高，6％～11％轉鐵蛋白飽和度增加，但肝組織鐵含量大多正常。20％可有IgA增高和ANA陽性。第18頁,共56頁，2024年2月25日，星期天

實驗室改變

營養(yǎng)過剩：血清白蛋白、CHE、LCAT、BG、TG、胰島素、尿酸常升高、胰島素抵抗指數(shù)增加營養(yǎng)不良：血清白蛋白、轉鐵蛋白、TC等下降，并常伴有營養(yǎng)性貧血第19頁,共56頁，2024年2月25日，星期天第20頁,共56頁，2024年2月25日，星期天是否存在酒精性肝損害飲酒史（飲酒量和持續(xù)時間）臨床表現(xiàn)實驗室檢查影像學表現(xiàn)肝活檢改變對戒酒及再次飲酒的反應?。。〉?1頁,共56頁，2024年2月25日，星期天提示酒精性肝損害的線索長期過量飲酒史（<210g/wk可排除ALD？）CAGE評分GGT↑MCV↑AST/ALT>2，ASTm↑(NAFLD多小于1.3)dTF/TF↑13C-異酮已酸呼氣試驗陽性第22頁,共56頁，2024年2月25日，星期天

酒精性肝損害的臨床類型單純酒精性肝病酒精性肝病合并其他肝病合并病毒性肝炎合并非酒精性脂肪性肝病酒精作為誘因參與肝損的發(fā)生和發(fā)展

肥胖（代謝應激）/酒精/病毒感染/藥物與毒物中毒第23頁,共56頁，2024年2月25日，星期天排除其他肝病病毒性肝炎：血清HBeAg,HBVDNA,HCVRNA陽性Wilson?。貉邈~藍蛋白、銅氧化酶降低，角膜可見K-F環(huán)自身免疫性肝?。嚎购丝贵w、抗肝腎微粒體抗體、抗平滑肌抗體、抗線粒體抗體陽性第24頁,共56頁，2024年2月25日，星期天

病毒性肝炎與脂肪肝

FrancescoN,etal.Hepatology2002;36:759HBV、HCV、HDV感染在導致匯管區(qū)炎癥的同時，可引起肝細胞脂肪變，其中以HCV感染最為明顯。丙型肝炎脂肪變以基因型3a感染最多見，但伴隨的肥胖特別是內(nèi)臟性肥胖及DM與其脂肪變的關系可能比病毒本身更為重要。各型病毒性肝炎病程中由于過分強調(diào)營養(yǎng)和休息，導致短期內(nèi)體重增長或肥胖，可導致“肝炎后”脂肪肝。第25頁,共56頁，2024年2月25日，星期天病毒性肝炎與脂肪肝臨床分型“病毒性肝炎后”脂肪肝或亞臨床型嗜肝病毒感染合并脂肪性肝炎（NASH），實質(zhì)上就是NAFLD病毒性肝炎與NASH合并存在：約占慢性丙型肝炎的10％病毒性肝炎性脂肪肝：實質(zhì)就是病毒性肝炎，主要見于不伴有代謝綜合征的HCV3a型感染的慢性丙型肝炎患者第26頁,共56頁，2024年2月25日，星期天慢性HCV感染者肝細胞脂變危險因素第27頁,共56頁，2024年2月25日，星期天Relationshipbetweenfibrosisprogressionandsteatosisevolutionbetweenthetwobiopsiesinthe96patientsstudiedGut2003;52:288–292第28頁,共56頁，2024年2月25日，星期天HostandviralfactorsimplicatedinthepathogenesisofhepaticsteatosisinchronichepatitisCpatientsandpossiblemechanismsinvolvedinacceleratinghepaticfibrosisprogression.HEPATOLOGY2001;33:1358-1364STEATOSISStellatecellsactivation第29頁,共56頁，2024年2月25日，星期天HEPATOLOGY,2003,38:557-559ObesityandItsNurturingEffecton

HepatitisC第30頁,共56頁，2024年2月25日，星期天排除其他NAFL特發(fā)性NAFLD和NASH與代謝綜合征和遺傳易感性有關，確診需排除眾多因素藥物性肝病中毒性肝病TPN相關肝膽并發(fā)癥營養(yǎng)不良減肥相關的外科手術第31頁,共56頁，2024年2月25日，星期天高危人群B超和/或CT彌漫性脂肪肝飲酒史有無酒精性肝病轉氨酶異常(>1.5ULN)無有（>2次)非酒精性脂肪肝隨訪肝酶學異常脂肪肝＋肝炎非酒精性脂肪性肝炎診斷流程圖

代謝綜合征？第32頁,共56頁，2024年2月25日，星期天脂肪肝+肝炎肝炎病毒感染標志陽性病毒性肝炎K-F環(huán)、血清銅藍蛋白↓Wilson病等先天性代謝性肝病自身抗體陽性自身免疫性肝病NASH藥物和毒素營養(yǎng)不良TPN外科手術后特發(fā)性NASH必要時肝活檢HIV、妊娠Reye綜合征改變生活方式隨訪半年第33頁,共56頁，2024年2月25日，星期天肝活檢的優(yōu)點有助于判斷ALT異常的原因，發(fā)現(xiàn)沉默性NASH；準確區(qū)分單純性脂肪肝和NASH及其嚴重程度；發(fā)現(xiàn)一些其他未曾預料到的肝病，從而改變治療方案；提供最佳預后信息，活檢發(fā)現(xiàn)的嚴重組織學改變可剌激患者積極糾正危險因素。第34頁,共56頁，2024年2月25日，星期天肝活檢的缺點NAFLD目前缺乏有效治療措施；創(chuàng)傷性檢查，需要一定檢查費用；不用肝活檢即可明確90%以上的ALT升高者的病因；可能不需肝活檢就能明確NAFLD的診斷；存在抽樣誤差和標本穿剌偏移現(xiàn)象。第35頁,共56頁，2024年2月25日，星期天肝活檢的指征通過改善IR和減少腰圍后肝功能仍持續(xù)異常者；存在肥胖、糖尿病、高脂血癥、高血壓等進展性肝病的眾多危險因素者；存在慢性肝病癥象或病人強烈要求了解疾病嚴重程度時。第36頁,共56頁，2024年2月25日，星期天治療共識第37頁,共56頁，2024年2月25日，星期天治療目標鑒于NAFLD的主要死因為動脈硬化性血管事件和2型糖尿病，而肝病相關殘疾和死亡幾乎僅見于NASH并發(fā)肝硬化的患者。為此，首要目標為控制代謝紊亂，防治2型糖尿病和血管事件；次要目標為逆轉肝細胞脂肪變，減少膽囊炎和膽結石的發(fā)生；附加要求為防治NASH，阻止肝纖維化進展，減少肝硬化的發(fā)生。第38頁,共56頁，2024年2月25日，星期天最初評估是否存在相關危險因素，并證實NAFLD診斷；單純性脂肪肝抑或NASH？肝臟脂肪變以及炎癥和纖維化程度；代謝綜合征累及的其他器官的病變狀態(tài)；其他，包括家族史、環(huán)境因素、生活方式改變、服藥史、醫(yī)患之間配合等方面進行全面評估。第39頁,共56頁，2024年2月25日，星期天治療措施健康宣教提高對疾病的認識，改變不良的生活方式；控制體重/減少腰圍、降低血糖和血壓、調(diào)整血脂；減少或避免“二次打擊”，保肝藥物防治脂肪性肝炎。第40頁,共56頁，2024年2月25日，星期天治療方法糾正潛在的危險因素避免加重肝臟負擔；針對肝病的藥物治療。第41頁,共56頁，2024年2月25日，星期天糾正潛在的危險因素控制體重、減少腰圍改善胰島素抵抗，降低血糖調(diào)整血脂降低血壓（氯沙坦？）改善血粘度，降低尿酸？抗炎、抗血板（玻立維、已酮可可堿）？第42頁,共56頁，2024年2月25日，星期天

控制體重/減少腰圍NHLBIguideline1998對于所有病人（內(nèi)臟性肥胖/超重/體重增長迅速）

飲食控制、增加運動+/-行為治療BMI>30或BMI>27+危險因素減肥藥物（奧利司他、西布曲明）BMI>40或BMI>35+肥胖相關疾病減肥手術（胃成形手術、空回腸旁路術）

第43頁,共56頁，2024年2月25日，星期天

減肥對NAFLD的影響

JHepatol1997;27:103，Gastroenterology2002;123:1702肥胖性脂肪肝患者體重漸減(0.45-0.9kg/wk,半年內(nèi)下降10％），血清轉氨酶多能復常伴肝脂肪變逆轉，50%患者肝內(nèi)炎癥和纖維化亦可改善。對于肥胖患者，減肥是單純性脂肪肝唯一有效的治療選擇，并為針對NASH的藥物治療起效的前提條件，并可防止肝移植術后脂肪肝復發(fā)。減肥還可改善胰島素抵抗，降低血脂、血糖及血壓，減少心腦血管事件的發(fā)生。第44頁,共56頁，2024年2月25日，星期天改善胰島素抵抗適應人群

T2DM、IGT、空腹血糖增高、內(nèi)臟性肥胖治療措施減肥（包括減肥藥物？）、二甲雙胍、格列酮類、糖苷酶抑制劑治療目的防治糖脂代謝紊亂及其相關事件包括脂肪性肝??？第45頁,共56頁，2024年2月25日，星期天調(diào)脂藥物治療適應人群合并高脂血癥的NAFLD患者，通過改變生活方式和（或）減肥藥物3-6月以上，仍表現(xiàn)為混合性高脂血癥或高脂血癥合并2個以上危險因素者推薦藥物貝特類、他汀類、普羅布考？用藥目的主要為防治心腦血管事件，而非促進肝內(nèi)脂肪消退和降低血清轉氨酶？第46頁,共56頁，2024年2月25日，星期天現(xiàn)存問題

DiabetesMetab2000;26:98-106，Gastroenterology2002;123:1702對于肥胖患者，單純依靠控制糖脂紊亂很少能使脂肪肝逆轉，且需警惕噻唑烷二酮類的增重問題。不伴有體重增加的隱源性脂肪肝，節(jié)食運動無助于脂肪肝的消退。盡管肥胖是脂肪肝肯定的危險因素，但是減肥對NAFLD的改善并不總是有效，部分患者減肥后肝內(nèi)炎癥和纖維化加劇。減肥方法不當、減肥速度過快（>5kg/m)與肝組織學惡化密切相關，中重度NASH患者尤易發(fā)生。治療代謝綜合征的相關藥物可導致肝臟毒性。第47頁,共56頁，2024年2月25日，星期天避免加重肝臟損傷在治療IR及其相關疾病過程中，需警惕藥物性肝損害和體重急劇下降可能誘發(fā)的肝病惡化，應盡可能選用對肝臟影響較小的降脂藥、降糖藥、降壓藥，必要時預防性聯(lián)合使用多烯磷脂酰膽堿等保肝藥物。一般地，每天攝入20g乙醇不會造成明顯的肝臟損傷，但是對于NAFLD患者可能沒有安全的飲酒量，故應盡量減少飲酒量并盡可能戒酒。此外，應盡可能少用或不用地爾硫卓、胺碘酮、三苯氧胺、類固醇等可加劇脂肪性肝炎的藥物。第48頁,共56頁，2024年2月25日，星期天避免加重肝臟損傷在治療IR及其相關疾病過程中，需警惕藥物性肝損害和體重急劇下降可能誘發(fā)的肝病惡化，應盡可能選用對肝臟影響較小的降脂藥、降糖藥、降壓藥，必要時預防性聯(lián)合使用多烯磷脂酰膽堿等保肝藥物。一般地，每天攝入20g乙醇不會造成明顯的肝臟損傷，但是對于NAFLD患者可能沒有安全的飲酒量，故應盡量減少飲酒量并盡可能戒酒。此外，應盡可能少用或不用地爾硫卓、胺碘酮、三苯氧胺、類固醇等可加劇脂肪性肝炎的藥物。第49頁,共56頁，2024年2月25日，星期天基礎治療相關藥物的肝毒性GhaliP,etal.SeminarLiverDisease2004;24:389-97臨床上，很難區(qū)分肥胖及其相關代謝綜合征患者肝酶異常和肝臟病變的性質(zhì)。一方面，肥胖可導致NAFLD和NASH，引起肝功能異常。另一方面，治療肥胖及多元代謝紊亂的許多藥物具有潛在肝毒性。相關藥物包括減肥藥、降糖藥、降脂藥和降血壓藥，一些可能為直接肝毒性，而更多的往往是特異質(zhì)反應。肝毒性表現(xiàn)不一，包括肝炎、膽汁郁積、黃疸、肉芽性肝炎、肝纖維化、肝功能衰竭。第50頁,共56頁，2024年2月25日，星期天針對肝病的藥物治療

盡管目前尚無足夠證據(jù)表明保肝藥物能夠減少肝內(nèi)脂肪含量，但其有可能通過修復生物膜、拮抗氧應激/脂質(zhì)過氧化，抗