替米沙坦氨氯地平片（II）-臨床用藥解讀

替米沙坦氨氯地平片（Ⅱ）青神虹豪制藥有限公司感謝專家的評審！主要內(nèi)容藥品基本信息安全性有效性創(chuàng)新性公平性藥品基本信息(1/2)目前唯一在中國上市的替米沙坦（ARB）+氨氯地平（CCB）小劑量單片復方制劑，獨家專利產(chǎn)品中華人民共和國國家知識產(chǎn)權局.(12)發(fā)明專利.(10)授權公告號CN103127108B.(45)授權公告日2015..01..21替米沙坦氨氯地平片（Ⅱ）說明書.核準日期:2021年6月8日.注冊規(guī)格：替米沙坦40mg與苯磺酸氨氯地平5mg（按氨氯地平計）中國大陸首次上市時間：2021年6月目前大陸地區(qū)同通用名藥品的上市情況：獨家全球首個上市國家/地區(qū)：美國是否為OTC藥品：否參照藥品建議：替米沙坦氨氯地平片（80mg/5mg）

中國組合物發(fā)明專利號1：

CN103127108

B通用名稱：替米沙坦氨氯地平片（Ⅱ）用法用量2用量：成人的推薦劑量為每日一次，每次1片。用法：本品餐時或餐后服用均可。其他詳見說明書適應癥21、治療原發(fā)性高血壓。2、替代治療：接受替米沙坦片和氨氯地平片聯(lián)合治療的患者可以改為接受相同成份劑量的本品治療。3、添加治療:本品適用于5mg氨氯地平單藥治療無法有效控制血壓的患者。注冊分類：化學藥品3類藥品基本信息(2/2)1.中國心血管健康與疾病報告2022.中國協(xié)和醫(yī)科大學出版社2.中國髙血壓防治指南2018年修訂版,

心腦血管病防治,2019,19(01):1-44.疾病的基本情況高血壓是我國最常見的心血管疾病。長期高血壓可導致心、腦、腎等靶器官的功能或器質性損害1。據(jù)估計目前我國成人高血壓患病人數(shù)高達2.45億，18歲以上成人高血壓的知曉率、治療率、控制率分別為51.6%,45.8%,16.8%。依從性差是導致控制率低的主要原因之一2。未滿足的臨床需求根據(jù)各國高血壓防治指南，ARB+CCB單片復方制劑是高血壓患者優(yōu)選的聯(lián)合起始治療方案，可增加高血壓的控制率，提高患者的依從性，為患者提供心血管保護。根據(jù)中國髙血壓防治指南2018年修訂版，對血壓≥140/90mmHg的患者，可起始小劑量聯(lián)合治療。我國進行的CHIEF研究表明，小劑量ARB/CCB用于初始治療高血壓患者，可明顯提高高血壓控制率2。目前醫(yī)保目錄內(nèi)只有替米沙坦氨氯地平片80mg/5mg。臨床空白：沒有40mg/5mg小劑量單片復方制劑。安全性說明書收載的安全性信息在超過3500例患者中進行的五項對照臨床試驗中，對本品的安全性和耐受性進行了評價，其中超過2500例患者接受替米沙坦和氨氯地平的聯(lián)合用藥。與單一成分相比，在替米沙坦聯(lián)合氨氯地平給藥的臨床試驗中未發(fā)現(xiàn)額外的不良反應1。

外周水腫的發(fā)生率明顯低于單用氨氯地平的患者1。

國內(nèi)外不良反應發(fā)生情況在韓國大范圍的真實世界人群中，替米沙坦氨氯地平單片復方制劑用于高血壓患者是安全的。對44,715例至少接受一次替米沙坦氨氯地平單片復方制劑的高血壓患者進行了安全性分析，隨訪3~6個月，不良事件、總的藥物不良反應和嚴重藥物不良反應分別為808例(1.81%)、352例(0.79%)和1例(0.002%)。在所有不良事件中，頭暈和頭痛最為常見(134例[0.30%]和81例[0.18%])。全身水腫和腿部水腫報道很少，分別為38例(0.08%)和25例(0.06%)2。各國家或地區(qū)藥監(jiān)部門5年內(nèi)未發(fā)布任何安全性警告、黑框警告、撤市信息。替米沙坦氨氯地平片（Ⅱ）vs.

其他ARB+CCB單片復方制劑與其他上市的ARB+CCB單片復方制劑相比，只有替米沙坦氨氯地平片（Ⅱ）不存在亞硝胺類雜質和疊氮雜質的基因雜質的質控風險。大部分不良事件為低級別，雖然由于臨床試驗是在各種不同條件下進行的，所以在一種藥物臨床試驗中觀察到的不良反應發(fā)生率不能直接與另一藥物臨床試驗中的發(fā)生率進行比較，可能也無法準確反映臨床實踐中的發(fā)生率，但是仍可反映出一種趨勢：替米沙坦氨氯地平聯(lián)用的藥物相關不良反應發(fā)生幾率低于其他ARB+CCB聯(lián)合用藥3。替米沙坦氨氯地平片（Ⅱ）說明書.核準日期:2021年6月8日.Sang-HoJo，etal.TelmisartanPlusS-AmlodipineSingle-PillCombinationTherapyisSafeandEffectiveinPatientswithHypertensionfromLarge-ScaleNationwideSurveillanceDatainKorea(NOVEL)Study.AdvTher,October10,2020,3.DaeWookLee,etal.SystematicReviewwithNetworkMeta-Analysis:ComparativeEfficacyandSafetyofCombinationTherapywithAngiotensinIIReceptorBlockersandAmlodipineinAsianHypertensivePatients.InternationalJournalofHypertension,11November2019:1-8替米沙坦氨氯地平片（II）是唯一不含基因毒性雜質（亞硝胺類和疊氮雜質）風險的單片復方制劑。真實世界研究顯示，總的藥物不良反應發(fā)生率僅為0.79%有效性（1/3）餐后生物等效性臨床研究在餐后生物等效性研究中，餐后條件下，比較替米沙坦氨氯地平片（Ⅱ）40mg/5mg與原研替米沙坦氨氯地平片40mg/5mg的主要藥代動力學參數(shù)：Cmax、AUC0-t、AUC0-∞幾何均值比及置信區(qū)間均在規(guī)定的范圍（80.00%，125.00%）內(nèi)，表明替米沙坦氨氯地平片（Ⅱ）與參比制劑在餐后條件下生物等效1。1.替米沙坦氨氯地平片（規(guī)格：40mg/5mg）申報上市臨床試驗報告：餐后生物等效性臨床研究2替米沙坦氨氯地平片（規(guī)格：40mg/5mg）申報上市臨床試驗報告：空腹生物等效性臨床研究.替米沙坦氨氯地平片（Ⅱ）與參比制劑在餐后/空腹條件下生物等效空腹生物等效性臨床研究在空腹生物等效性研究中，空腹條件下，比較替米沙坦氨氯地平片（Ⅱ）40mg/5mg與原研替米沙坦氨氯地平片40mg/5mg的主要藥代動力學參數(shù)：Cmax、AUC0-t、AUC0-∞幾何均值比及置信區(qū)間均在規(guī)定的范圍（80.00%，125.00%）內(nèi)，表明替米沙坦氨氯地平片（Ⅱ）與參比制劑在空腹條件下生物等效2。有效性(2/3）在韓國大規(guī)模真實世界研究中，替米沙坦氨氯地平片小劑量復方制劑的目標血壓達標率達到76.5%11.Sang-HoJo，etal.TelmisartanPlusS-AmlodipineSingle-PillCombinationTherapyisSafeandEffectiveinPatientswithHypertensionfromLarge-ScaleNationwideSurveillanceDatainKorea(NOVEL)Study.AdvTher,October10,2020,2.AjayK.etal,Compliance,Safety,andEffectivenessofFixed-DoseCombinationsofAntihypertensiveAgentsAMeta-AnalysisHypertension.2010;55:399-4072014.3~2019.12，對韓國44,715例至少接受一次替米沙坦/氨氯地平單片復方制劑的高血壓患者進行了安全性和有效性評價。患者隨訪3~6個月，其中40/5mg組28,096人，占比62.8%。隨訪結束后，三組的目標血壓達標率分別為：40/5mg組76.5%，80/5mg組69.9%，40/10組73.2%。大型回顧性研究顯示，單片復方制劑（SPC）較自由組合治療使高血壓患者治療的依從性和持續(xù)性提高29%2一項回顧性研究（包括30295例患者）顯示，與降壓藥物自由組合治療相比，使用單片復方制劑（SPC）使高血壓患者治療的依從性和持續(xù)性增加29%。小劑量替米沙坦氨氯地平聯(lián)合用藥是國內(nèi)外權威指南推薦的首選聯(lián)合起始治療方案國內(nèi)外權威指南一致推薦上市申請時遞交的臨床試驗報告中有效性描述節(jié)選CDE發(fā)布的上市審評報告關鍵性1235.5臨床研究：在對A5mg（5mg氨氯地平）單藥療法的非反應患者中研究T40/A5和T80/A5的有效性和安全性。試驗時間：2006年11月01日-2008年09月06日。主要在歐洲和亞洲、加拿大及南非進行。共入選合格的患者1057例。分4組（A5mg、A10mg、T40mg/A5mg、T80mg/A5mg），每組分別入選患者270、271、255、261例。結果顯示：降壓有效性方面，T40/A5和T80/A5復方的兩種劑量在降低谷坐位DBP（舒張壓）方面都優(yōu)于A5（5mg氨氯地平）和A10（10mg氨氯地平）單藥治療3。中國高血壓防治指南2018年修訂版[J].心腦血管病防治,2019,19(01):1-44.Guidelineforthepharmacologicaltreatmentofhypertensioninadults，WorldHealthOrganization;2021.有效性(3/3)中國高血壓防治指南2018修訂版CHIEF研究階段報告表明，初始用小劑量氨氯地平與替米沙坦聯(lián)合治療，可明顯降低高血壓患者的血壓水平，高血壓的控制率可達80%左右，是我國高血壓患者的優(yōu)化降壓方案之一1。2021

WHO成人高血壓藥物治療指南對于高血壓患者，建議以兩種藥物聯(lián)合開始治療，優(yōu)先選用單片復方制劑（ARB+CCB），從低劑量開始治療，并以替米沙坦氨氯地平為例，起始劑量為40mg/5mg,每日一次2。3.替米沙坦氨氯地平片（JXHS1600041）申請上市技術審評報告，國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心，2017年11月替米沙坦40mg/氨氯地平5mg在降低谷坐位舒張壓方面優(yōu)于5mg氨氯地平和10mg氨氯地平單藥治療替米沙坦氨氯地平片（Ⅱ）：唯一兩個組份的半衰期均超過24小時的ARB+CCB單片復方制劑。雙重機制，起效快，半衰期長，更平穩(wěn)持久控制血壓，提供心血管保護創(chuàng)新性（1/2）替米沙坦片(美卡素)說明書.修該日期:2022年04月07日苯磺酸氨氯地平片(絡活喜)說明書.修改日期:2020年12月30日.半衰期24小時降壓效應可維持24小時1半衰期為35-50小時降壓作用至少可維持24小時2鈣通道阻滯劑替米沙坦苯磺酸氨氯地平降低血壓降低血壓提供心血管保護血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制血管收縮和醛固酮分泌1外周動脈血管擴張外周動脈血管，降低外周血管阻力20.5-1小時1藥物目標系統(tǒng)療效結果終末清除半衰期達峰時間6-12小時2創(chuàng)新性（2/2）創(chuàng)新工藝專利：解決化學不相容性，保障組合物的穩(wěn)定性，提高產(chǎn)品生物利用度

使血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑+鈣通道阻滯劑長效小劑量單片復方制劑的上市成為可能中華人民共和國國家知識產(chǎn)權局.(12)發(fā)明專利.(10)授權公告號CN103127108B.(45)授權公告日2015..01..21血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑+鈣通道阻滯劑長效小劑量單片復方制劑替米沙坦氨氯地平片（Ⅱ）替米沙坦氨氯地平片（Ⅱ