心血管藥理學(xué)課件

抗心律失常藥

Antiarrhythmicdrugs

Briefdescription

☆正常心律：

竇性心律

頻率：60-90bpm

規(guī)則：一般每2個心動周期間隔時間均相等

☆心律失常(arrhythmia):

由于沖動起源、沖動傳導(dǎo)異常所致的心跳節(jié)律和頻率的紊亂，是一種嚴(yán)重的心臟疾病。

☆分型：緩慢型心律失常

快速型心律失常▽緩慢型心律失常

竇性心動過緩各種傳導(dǎo)阻滯治療以M受體阻斷藥和β受體激動藥▽

快速型心律失常

本章主要介紹的內(nèi)容

竇性心動過速早搏陣發(fā)性心動過速心房撲動和顫動

心律失常對循環(huán)的影響：

1.心率異常：心動過速—舒張期短—冠脈供血↓；心動過緩—心搏量↓—外周重要臟器供血↓

2.心動規(guī)律異常：房室收縮不協(xié)調(diào)，傳導(dǎo)阻滯等—心室充盈量↓

3.心臟收縮功能喪失：房顫—心室舒張期充盈量↓—心搏量↓；室顫—功能上等于停搏。一、細(xì)胞的生物電現(xiàn)象及其產(chǎn)生的機(jī)制二、心肌細(xì)胞的電生理現(xiàn)象第一節(jié)心臟的電生理學(xué)基礎(chǔ)一、細(xì)胞的生物電現(xiàn)象及其產(chǎn)生的機(jī)制

組織細(xì)胞在安靜或活動時，都有生物電現(xiàn)象。醫(yī)學(xué)上記錄到的心電圖、腦電圖、肌電圖等就是心臟、大腦皮層、骨骼肌等活動時生物電的表現(xiàn)。（一）細(xì)胞的靜息電位1.靜息電位現(xiàn)象2.靜息電位的產(chǎn)生機(jī)制（二）細(xì)胞的動作電位1.動作電位現(xiàn)象2.動作電位產(chǎn)生的機(jī)制1.靜息電位現(xiàn)象

靜息電位是指細(xì)胞未受到刺激時，存在于細(xì)胞膜內(nèi)外兩側(cè)的電位差。由于這一電位差存在于安靜細(xì)胞膜兩側(cè)，故也稱為跨膜靜息電位。簡稱靜息電位或膜電位。靜息電位都表現(xiàn)為膜內(nèi)比膜外電位低，即膜內(nèi)帶負(fù)電而膜外帶正電。這種內(nèi)負(fù)外正的狀態(tài)，稱為極化狀態(tài)。靜息電位為一種穩(wěn)定的直流電位，但各種細(xì)胞的數(shù)值不同。哺乳動物的神經(jīng)細(xì)胞的靜息電位為-70mV，骨骼肌細(xì)胞為-90mV，人的紅細(xì)胞為-10mV。＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋－－－－－－－－－－－－－－－外內(nèi)2.靜息電位的產(chǎn)生機(jī)制

靜息電位的產(chǎn)生與細(xì)胞膜內(nèi)外離子的分布和運(yùn)動有關(guān)。正常細(xì)胞內(nèi)的K+濃度和有機(jī)負(fù)離子A-濃度比膜外高，而細(xì)胞外的Na+濃度和Cl-濃度比膜內(nèi)高。在這種情況下，K+和A-有向膜外擴(kuò)散的趨勢，而Na+和Cl-有向膜內(nèi)擴(kuò)散的趨勢。但細(xì)胞膜在安靜時，對K+的通透性較大，對Na+和Cl-的通透性很小，而對A-幾乎不通透。因此，K+順濃度梯度經(jīng)膜擴(kuò)散到膜外使膜外具有較多的正電荷，有機(jī)負(fù)離子A-由于不能透過膜而留在膜內(nèi)具有較多的負(fù)電荷。這就造成了膜外變正、膜內(nèi)變負(fù)的極化狀態(tài)。A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-K+K+K+K+K+K+K+K+K+K+K+K+Na+Na+Na+Na+Na+Na+Na+Na+Na+Na+Na+Na+Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-K+K+K+K+A-A-A-Na+Na+Cl-A-K+外內(nèi)1.動作電位

當(dāng)肌細(xì)胞或神經(jīng)細(xì)胞在安靜情況下受到一次刺激時，膜內(nèi)原有的-70～-90mV的負(fù)電位將迅速消失，轉(zhuǎn)而變成+20～+40mV的正電位，即由原來靜息時的內(nèi)負(fù)外正轉(zhuǎn)變?yōu)閮?nèi)正外負(fù)狀態(tài)，其電位變化的幅度為90～130mV。這一過程稱為去極化，去極化是暫時的，膜兩側(cè)的電位很快又恢復(fù)到靜息時的內(nèi)負(fù)外正狀態(tài)和水平，這一過程稱為復(fù)極化。去極化和復(fù)極化是一次動作電位的變化過程，所以動作電位就是指細(xì)胞膜在靜息電位基礎(chǔ)上發(fā)生的一次膜兩側(cè)電位快速而可逆的倒轉(zhuǎn)。在神經(jīng)纖維，動作電位一般只持續(xù)0.5～2.0ms，在心肌細(xì)胞，動作電位的持續(xù)時間可達(dá)數(shù)百毫秒。2.動作電位產(chǎn)生的機(jī)制

神經(jīng)纖維受到刺激時，膜的Na+通道大量激活。既膜上的通道蛋白質(zhì)在膜兩側(cè)電場強(qiáng)度改變的影響下，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中出現(xiàn)了允許Na+順濃度差移動的孔道，也就是出現(xiàn)了通道的開放；這種由膜電位的大小決定其機(jī)能狀態(tài)的通道，稱為電壓依從式通道。由于膜的Na+通道大量激活，膜對Na+的通透性迅速增大，Na+在濃度差和電位差的推動下大量地進(jìn)入膜內(nèi)。Na+的內(nèi)流使膜進(jìn)一步去極化，又導(dǎo)致更多的Na+通道開放，造成Na+內(nèi)流的再生性增加。Na+的大量內(nèi)流，使膜電位由負(fù)電位迅速變成正電位，形成了動作電位的去極化。

膜內(nèi)電位并不停留在正電位狀態(tài)，而是很快出現(xiàn)復(fù)極化，這是因?yàn)镹a+通道開放的時間很短，膜電位的過度去極化使Na+通道由激活狀態(tài)轉(zhuǎn)化為失活狀態(tài)，這時膜對Na+的通透性又變小，與此同時膜對K+通道逐漸開放，膜對K+的通透性增大并逐漸超過對的Na+通透性，于是膜內(nèi)K+在濃度差和電位差的作用下向膜外擴(kuò)散，使膜內(nèi)電位由正向負(fù)發(fā)展，直至恢復(fù)到靜息電位水平。形成了動作電位的復(fù)極化。動作電位過后，膜對K+的通透性恢復(fù)正常，Na+通道的失活狀態(tài)解除，并恢復(fù)到備用狀態(tài)（可激活狀態(tài)），于是細(xì)胞又能接受新的刺激。二、心肌細(xì)胞的生物電現(xiàn)象1.心肌細(xì)胞分類2.心肌細(xì)胞的膜電位靜息電位動作電位快反應(yīng)細(xì)胞動作電位及其形成機(jī)制慢反應(yīng)細(xì)胞動作電位及其形成機(jī)制3.心肌的自動節(jié)律性4.膜反應(yīng)性5.有效不應(yīng)期1.心肌細(xì)胞的分類

從組織學(xué)、電生理特點(diǎn)和功能可將心肌細(xì)胞分為兩大類。一類是普通細(xì)胞，含有豐富的肌原纖維，具有收縮功能，稱為工作細(xì)胞，屬于非自率細(xì)胞，它不能產(chǎn)生節(jié)律性興奮活動，但具有興奮性和傳導(dǎo)興奮性的能力，它們包括心房肌和心室肌。另一類是一些特殊分化了的心肌細(xì)胞，它們含肌原纖維很少或完全缺乏，故無收縮功能。它們除具有興奮性、傳導(dǎo)性，還具有自動產(chǎn)生節(jié)律性興奮的能力，稱為自率細(xì)胞，它們和另一些既不具有收縮功能又無自律性的細(xì)胞組成了心臟中的特殊傳導(dǎo)系統(tǒng)，包括竇房結(jié)、房室交界、房室束和末梢浦肯野細(xì)胞。普通細(xì)胞（工作細(xì)胞屬于非自律性細(xì)胞），包括心房肌和心室肌。分化的心肌細(xì)胞（自率細(xì)胞），包括竇房結(jié)、房室交界、房室束和末梢浦肯野纖維。

心肌細(xì)胞

☆自律細(xì)胞：竇房節(jié)、房室節(jié)和傳導(dǎo)系統(tǒng)心肌細(xì)胞；

☆非自律細(xì)胞：心房和心室肌細(xì)胞。

心肌細(xì)胞特性

☆自律性☆傳導(dǎo)性

☆

興奮性☆

收縮性2.心肌的自動節(jié)律性

在沒有外來刺激的條件下，組織細(xì)胞能夠自動地發(fā)生節(jié)律性興奮的特性稱為自動節(jié)律性。心肌的自動節(jié)律性來自特殊傳導(dǎo)系統(tǒng)內(nèi)的自率細(xì)胞。特殊傳導(dǎo)系統(tǒng)各部分的自動節(jié)律性高低不同，可用興奮的頻率來反映。其中以竇房結(jié)細(xì)胞自律性最高（自動興奮頻率為每分鐘約100次）。在正常情況下，竇房結(jié)的自動節(jié)律性最高，而其它部位的特殊傳導(dǎo)組織的自動節(jié)律性比較低，因此竇房結(jié)總是在其它特殊傳導(dǎo)組織尚未發(fā)生興奮之前首先發(fā)生興奮。隨后按心房肌、房室交界、房室束、心室內(nèi)傳導(dǎo)組織和心室肌引起整個心臟興奮和收縮。竇房結(jié)是主導(dǎo)整個心臟興奮的部位，稱為正常起搏點(diǎn)。由竇房結(jié)所控制的心率稱為竇性心率。其它部位的自率細(xì)胞都受到竇房結(jié)的控制，并不表現(xiàn)出它們的自動節(jié)律性，它們只是起著興奮傳導(dǎo)作用，稱之為潛在起搏點(diǎn)。3.心肌細(xì)胞的膜電位—靜息電位心肌細(xì)胞在靜息狀態(tài)下膜內(nèi)為負(fù)，膜外為正，呈極化狀態(tài)。人和哺乳動物心臟的非自率細(xì)胞的靜息電位穩(wěn)定，膜內(nèi)電位低于膜外電位90mV左右。自律性細(xì)胞的靜息電位不穩(wěn)定，不同部位的自律性細(xì)胞電位不同。心肌細(xì)胞靜息電位產(chǎn)生的原理主要是由K+外流所形成的。3.心肌細(xì)胞的膜電位—動作電位

心肌細(xì)胞的動作電位表現(xiàn)為兩種形式：心房肌、心室肌和浦肯野纖維的去極化，由Na+內(nèi)流所致，去極迅速，傳導(dǎo)速度快，靜息電位高（-80～-95mV），屬快反應(yīng)細(xì)胞，其動作電位稱為快反應(yīng)電位。竇房結(jié)、房室結(jié)和有病變的快反應(yīng)細(xì)胞的去極，由Ca2+內(nèi)流所致，去極速度慢，傳導(dǎo)速度也慢，靜息電位低（-40～-70mV），屬慢反應(yīng)細(xì)胞，其動作電位稱為慢反應(yīng)電位?？旆磻?yīng)和慢反應(yīng)電活動心肌病變時，缺血缺氧，可使快反應(yīng)細(xì)胞變?yōu)槁磻?yīng)細(xì)胞。

細(xì)胞膜電位除極傳導(dǎo)離子變化快反應(yīng)電活動心肌、傳導(dǎo)系統(tǒng)細(xì)胞大快快Na+內(nèi)流慢反應(yīng)電活動竇房結(jié)房室結(jié)缺血心肌小慢慢Ca2+內(nèi)流-300-90440123心室肌2.心肌細(xì)胞的基本電生理特性：

(1)自律性與快、慢反應(yīng)電位0-40-8002344竇房結(jié)閾電位

快反應(yīng)細(xì)胞的動作電位可分為五個時相（期）01234心室肌0-90快反應(yīng)細(xì)胞動作電位及其形成機(jī)制快速復(fù)極化期，在動作電位去極化后，轉(zhuǎn)入復(fù)極化期，在初期，膜電位迅速由30mV下降到0mV左右，占時約2ms。鈉通道失活，K+外流和Cl-內(nèi)流形成快速復(fù)極化末期。主要是由于Ca2+的通透性完全失活，而膜對K+通透性增高，K+外流隨時間而遞增導(dǎo)致膜的復(fù)極越來越快，直至復(fù)極完成。是動作電位復(fù)極完畢后的時期，又稱電舒張期。在非自率細(xì)胞如心房肌、心室肌細(xì)胞4期內(nèi)膜電位穩(wěn)定于靜息電位，稱為靜息期。在自律性細(xì)胞4期內(nèi)膜電位不穩(wěn)定，有自發(fā)的緩慢去極化傾向稱為舒張除極。（K+內(nèi)流）又稱除極或去極過程，心肌細(xì)胞受到刺激發(fā)生興奮時出現(xiàn)去極。膜內(nèi)電位迅速由靜息狀態(tài)的-80～-90mV上升到+30mV左右，即膜兩側(cè)原有的極化狀態(tài)消失并倒轉(zhuǎn)。原因是鈉離子通道被激活，開放，大量細(xì)胞外Na+內(nèi)流引起。（Na+快速內(nèi)流）緩慢復(fù)極化期又稱平臺期，在該期復(fù)極速度極慢，幾乎停滯在同一膜電位水平，因而形成平臺。平臺期是心肌細(xì)胞動作電位的主要特征。形成原因主要是Ca2+緩慢內(nèi)流和少量K+外流所形成。鈣離子通道的通透性較高，選擇性不專一，尚有部分鈉離子內(nèi)流。心肌細(xì)胞膜電位：靜息電位：極化，膜內(nèi)較膜外負(fù)90mv

動作電位：先除極后復(fù)極0相：除極，Na+快速內(nèi)流1相：快速復(fù)極初期，K+短暫外流2相：平臺期，緩慢復(fù)極，Ca2+及Na+（少量）內(nèi)流，K+外流3相：快速復(fù)極末期，K+外流4相：靜息期，Na+外流，K+內(nèi)流恢復(fù)極化狀態(tài)APD：0-3期合稱為動作電位時程（actionpotentialduration），主要受K+外流速度的影響40mV100msecNa+

K+Na+Ca+K+細(xì)胞膜內(nèi)

細(xì)胞膜外C離子轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制TQSB相應(yīng)的心電圖R01

234

200-20-40-60-80-100A

動作電位時相(0,1,2,3))

(靜息膜電位)4.膜反應(yīng)性

膜反應(yīng)性是心肌細(xì)胞在不同電位水平受到刺激后所表現(xiàn)的去極反應(yīng)，即刺激所誘發(fā)0期上升最大速度與膜電位水平之間的關(guān)系。速度依賴于電位水平，膜電位高，0期上升速度快，傳導(dǎo)速度也快。膜反應(yīng)性是決定傳導(dǎo)速度的重要因素。膜反應(yīng)性和傳導(dǎo)速度膜反應(yīng)性：指膜電位水平和0相上升最大速率之間的關(guān)系。膜反應(yīng)性膜電位0相上升速度幅度高大快高低小慢低V/s600300-100-75-50mV正常(2)傳導(dǎo)性與膜反應(yīng)曲線奎尼丁5.有效不應(yīng)期

EffectiveRefractoryPeriod，ERP

心肌去極后，必需復(fù)極到-60mV~-50mV，受到刺激后，才能發(fā)生傳播性興奮，自去極到引起傳播性興奮，此段時間間隔稱為有效不應(yīng)期。有效不應(yīng)期的長短，多與動作電位一致，即動作電位時程長，有效不應(yīng)期也延長。有效不應(yīng)期長，意味著心肌不起反應(yīng)的時間長，不易發(fā)生快速型心率失常。在ERP中，細(xì)胞對刺激不產(chǎn)生可擴(kuò)布的動作電位反映快鈉通道在除極后恢復(fù)到能有效地開放所需最短時間EPR↑，心肌不起反應(yīng)的時間↑，產(chǎn)生快速型心律失常的機(jī)會↓（抗心律失常藥）(3)不應(yīng)期與動作電位時間+200-20-40-60-80-1001230動作電位時間絕對不應(yīng)期有效不應(yīng)期

相對不應(yīng)期

第二節(jié)心律失常發(fā)生的機(jī)制

Electrophysiological

basisofthearrhythmias☆沖動形成障礙自律性增高：自律細(xì)胞4相自發(fā)除極速率加快、最大舒張電位變小、自律/非自律細(xì)胞膜電位減小到-60mv或更小時后除極和觸發(fā)活動☆沖動傳導(dǎo)障礙單純性傳導(dǎo)障礙：傳導(dǎo)減慢、傳導(dǎo)阻滯、單向傳導(dǎo)阻滯（與ERP長短不一或傳導(dǎo)遞減有關(guān)）折返激動（reentry)1.沖動形成障礙（起源異常）自律性增高或異常

1)交感神經(jīng)功能亢進(jìn):竇房結(jié)起搏點(diǎn)沖動發(fā)放加速

竇性心動過速

2)異位起搏點(diǎn)自律性↑

早搏,二聯(lián)律

反復(fù)出現(xiàn)(心動過速)3)非自律細(xì)胞：心臟工作肌缺血缺氧

靜息電位﹤-60mV時,亦能出現(xiàn)自律性異常。

后除極:

繼0相除極后所發(fā)生的除極。特點(diǎn)：頻率快、振幅小、震顫性波動、不穩(wěn)定，易引起異常沖動發(fā)放，稱為“triggeredactivity”。早后除極:發(fā)生在2或3相，Ca2+內(nèi)流增多引起遲后除極:發(fā)生在4相，胞內(nèi)Ca2+過多誘發(fā)短暫Na+內(nèi)流引起。1)早后除極(ealyafterdepolarization)特點(diǎn)C復(fù)極的不一致性（不同步性）AB是在心肌尚未完全復(fù)極時出現(xiàn)的除極，多出現(xiàn)于2相或3相；主要由Ca2+內(nèi)流增多所引起；最大舒張電位水平較高（負(fù)值較小),除極頻率快，振幅小。早后除極與觸發(fā)活動750ms80/min遲后除極與觸發(fā)活動2)遲后除極(delayedafterdepolarization)

特點(diǎn)AB1000ms60/min發(fā)生在完全復(fù)極之后的4相中（舒張?jiān)缙冢?；是?xì)胞內(nèi)Ca2+過多誘發(fā)短暫Na+內(nèi)流所引起；最大舒張電位水平較低(負(fù)值大),除極振幅較大。Reentry

(折反激動)指沖動經(jīng)傳導(dǎo)通道折回原處而反復(fù)運(yùn)行的現(xiàn)象。形成折返的條件：存在解剖學(xué)環(huán)路。必須有兩條功能上或解剖上互相隔開的傳導(dǎo)途徑環(huán)路中有傳導(dǎo)性下降的部位。環(huán)路中的一部分必須具有單向阻滯的性質(zhì)環(huán)路中各部位不應(yīng)期不一致。從回路傳遞來的激動時程必須比原已興奮的心肌的不應(yīng)期為長沖動反復(fù)運(yùn)行

折返激動可發(fā)生在心臟的任何部位，大部分心律失常都可能由于折返激動而引起。單個折返—早搏；連續(xù)折返—心動過速、撲動；多個微型折返—顫動。凡能消除單向傳導(dǎo)阻滯（改善傳導(dǎo)）或使其變?yōu)殡p向傳導(dǎo)阻滯（加強(qiáng)傳導(dǎo)抑制）以及延長ERP的藥物均可消除折返，具有抗心律失常作用第2節(jié)抗心律失常藥的基本電生理作用及分類Basicelectrophysiologicalactions降低自律性

快反應(yīng)細(xì)胞4相Na+內(nèi)流或慢反應(yīng)細(xì)胞4相Ca2+內(nèi)流；（奎尼?。┐龠M(jìn)K+外流而增大最大舒張電位（利多卡因）提高閾電位（Ca2+拮抗藥）減少后除極與觸發(fā)活動：

早后除極：Ca2+拮抗藥

遲后除極：Ca2+拮抗藥、Na+通道阻滯藥改變膜反應(yīng)性和傳導(dǎo)性

膜反應(yīng)性改善傳導(dǎo)：K+外流

膜電位傳導(dǎo)

消除單向阻滯（苯妥因鈉等）；

膜反應(yīng)性而

傳導(dǎo)：Na+內(nèi)流

膜電位

傳導(dǎo)

單向阻滯變雙向阻滯（奎尼丁等）改變ERP及APD而減少折返

ERP絕對（奎尼?。?相對（利多卡因）

；使鄰近細(xì)胞不均一的ERP趨向均一

抗心律失常藥分類

ClassificationsofantiarrhythmicagentsI類：Na+通道阻滯藥

Ia：適度阻滯Na+通道，奎尼丁、普魯卡因酰胺等

Ib：輕度阻滯Na+通道，利多卡因、苯妥因鈉

Ic：重度阻滯Na+通道，普魯帕酮、氟尼卡II類：

-腎上腺素受體阻斷藥，普奈洛爾等III類：延長動作電位時程藥：胺碘酮IV類：Ca2+拮抗藥，維拉帕米等其他類：腺苷奎尼丁Quinidine(IA類,廣譜抗心律失常藥）【來源】茜草科金雞納樹皮中的生物堿奎寧(左旋體)抗瘧藥奎尼丁(右旋體)抗心律失常Ⅰ類鈉通道阻滯藥【體內(nèi)過程】◆口服吸收良好◆組織中濃度較血藥濃度高

10－20倍，心肌濃度尤高◆肝代謝物(三羥奎尼丁)仍具藥理活性;【藥理作用】基本作用：膜穩(wěn)定作用（抑制Na+內(nèi)流，抑制K+外流）；抗膽堿作用：阻斷M-受體；阻斷

受體，擴(kuò)血管—低血壓

1.降低自律性治療量：●抑制Na+內(nèi)流－心房肌、心室肌、浦氏纖維—自律性↓●輕度抑制Ca2＋內(nèi)流正常竇房結(jié)：阻斷M-受體，減迷走神經(jīng)對心臟影響。自律性影響不明顯；●輕度抑制Ca2＋內(nèi)流－竇房結(jié)功能不全時（病竇綜合征）：明顯抑制竇房結(jié)自律性中毒量：增加4相去極斜率—自律性↑

2.適度延長APD和ERP（心房肌、心室肌、浦氏纖維）抑制Na+內(nèi)流---膜的去極化能力↓，ERP↑；抑制K+外流—膜的復(fù)極化延緩---APD↑

但抑制Na+內(nèi)流

抑制K+

外流---故ERP↑

APD↑---ERP/APD比值↑（絕對延長）3.減慢傳導(dǎo)（心房肌、心室肌、浦氏纖維）抑制快鈉通道—Na+內(nèi)流↓—動作電位振幅↓—0相去極速度↓—膜反應(yīng)性↓－傳導(dǎo)↓—單向阻滯變?yōu)殡p向阻滯

—折返激動↓4.對植物神經(jīng)的影響：抗膽堿－阻斷迷走神經(jīng)－心率↑竇率正常或輕↑阻斷

受體－血管擴(kuò)張－血壓↓－反射性交感神經(jīng)興奮心電圖：QRS波加寬，Q-T間期延長奎尼丁對心室肌動作電位、單極電圖（中）及ERP、APD影響的模式圖——為正常情況------為給奎尼丁后情況

特點(diǎn)：廣譜、作用迅速、療效顯著，但安全范圍小、不良反應(yīng)多，限制了其應(yīng)用?！粜姆款潉雍蛽鋭?轉(zhuǎn)復(fù)和預(yù)防)先給強(qiáng)心苷◆室上性和室性心動過速(轉(zhuǎn)復(fù)和預(yù)防)◆頻發(fā)室上性和室性早搏(治療)【臨床應(yīng)用】

廣譜抗心律失常

房顫、房撲:電轉(zhuǎn)律術(shù)前，合用強(qiáng)心苷減慢心室率電轉(zhuǎn)律術(shù)后，維持竇性節(jié)律AtrialfibrillationAtrialflutter（350～600次/分）（250～350次/分）預(yù)激綜合征右心房左心房右心室左心室房室結(jié)竇房結(jié)房室束浦氏纖維浦氏纖維左束支右束支房室旁路(肯氏束)◆預(yù)激綜合征：抑制房室旁路的傳導(dǎo),中止室性心動過速?！静涣挤磻?yīng)】

1.高濃度可致各種心律失常：各種傳導(dǎo)阻滯、室性心動過速

奎尼丁暈厥：一種嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速。可發(fā)展為室顫或室撲，表現(xiàn)為突然意識喪失,驚厥,四肢抽搐,呼吸停止;心電圖：Q-T間期過度延長。應(yīng)立即進(jìn)行人工呼吸、胸外按摩、電除顫及采用異丙腎上腺素、乳酸鈉等治療。

2.低血壓：阻斷

-受體并抑制心肌收縮力所致。

3.栓塞：心房附壁栓子脫落

4.金雞納反應(yīng)：頭痛、頭暈、耳鳴、腹瀉、惡心、聽力減退,復(fù)視,神志不清,譫妄等。與劑量有關(guān)。

5.其它：消化道癥狀，長期可致血小板減少、出血癥狀。

【禁忌癥】1.重度(三度)房室傳導(dǎo)阻滯;2.充血性心力衰竭3.強(qiáng)心苷中毒(地高辛);4.嚴(yán)重低血壓?！緲?gòu)效關(guān)系】局麻藥普魯卡因的衍生物，兼具有局麻作用?！倔w內(nèi)過程】：特點(diǎn)（與普魯卡因比較）：1口服易吸收；2肝代謝物仍具藥理活性，3中樞副作用較弱；【藥理作用】：特點(diǎn)（與奎尼丁比較）：1膜穩(wěn)定作用與奎尼丁相似而較弱；對浦氏纖維相對選擇性強(qiáng)2僅有微弱的抗膽堿作用；3不阻斷

受體故對心臟無間接作用普魯卡因胺Procainamide(ⅠA類,廣譜)【臨床應(yīng)用】：廣譜抗心律失常1.對心房撲動和慢性心房纖顫:療效不如奎尼丁；2.對室性心動過速:療效優(yōu)于奎尼丁；3.急性心肌梗塞者，口服可預(yù)防室性心律失常（猝死）的發(fā)生。【不良反應(yīng)】：較奎尼丁少且輕：1.靜注給藥可致低血壓,(口服較少發(fā)生）；2.中毒劑量時，可致各種心律失常，但發(fā)生奎尼丁暈厥極少見；3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)：精神抑郁（長期口服時），幻覺（靜注時）；4.過敏反應(yīng)：較常見，皮疹、藥熱，粒細(xì)胞減少。連用數(shù)月-1年：可見“紅斑狼瘡樣反應(yīng)”，故用藥以不超過1月為宜。Procainamide

原為一局麻藥，最初用于心導(dǎo)管和心臟手術(shù)時的心律失常?！倔w內(nèi)過程】1.口服一般無效。

2.維持時間短，須靜脈滴注給藥。【藥理作用】輕度抑制Na+內(nèi)流，顯著促進(jìn)K+外流。僅對浦氏纖維發(fā)生影響。

1.降低浦氏纖維自律性提高致顫閾，促進(jìn)K+外流—使最大舒張電位↑

—遠(yuǎn)離閾電位—自律性↓抑制4相Na+內(nèi)流—降低4相去極速率--自律性↓ⅠB類利多卡因Lidocaine(主要治療室性心律失常)2.相對延長不應(yīng)期促進(jìn)K+外流—復(fù)極過程加快--APD↓；抑制2相少量Na+內(nèi)流—2相平臺期縮短--ERP↓

促進(jìn)K+外流＞輕度抑制2相Na+內(nèi)流--APD↓＞ERP↓ERP/APD比值↑（相對延長）

（折返↓）3.傳導(dǎo)性（1）心肌缺血利多卡因抑制0相Na+內(nèi)流—減慢浦氏纖維傳導(dǎo)—單向阻滯變?yōu)殡p向--折返↓－防止心梗后室顫（2）血K+降低時利多卡因促K+外流→浦氏纖維超極化→傳導(dǎo)↑→改善單向阻滯→折返↓（3）高濃度時抑制Na+內(nèi)流→傳導(dǎo)↓Lidocaine心電圖：Q-T間期縮短?！九R床應(yīng)用】窄譜。主用于室性心律失常

1.為防治急性心肌梗塞所致室性心律失常室早、室速及室顫的首選藥物

2.對各種器質(zhì)性心臟病引起的室性心律失常均可使用。如強(qiáng)心苷中毒所致室性心律失常

3.室性早搏、室顫【不良反應(yīng)】發(fā)生率為6%，多在靜注時發(fā)生，主要有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)：思睡、頭痛、視力模糊、抽搐、驚厥、癲癇狀態(tài)、呼吸停止（麻醉劑）

2.過量時抑制心臟：竇性停搏、血壓下降

3.Ⅱ、Ⅲ度傳導(dǎo)阻滯禁用此藥【臨床應(yīng)用】

各種室性心律失常

1.為防治急性心肌梗塞所致室性心律失常的首選藥物

2.強(qiáng)心苷中毒所致室性心律失常

3.室性早搏、室顫LidocaineVentriculartachycardia（室性心動過速）Ventricularfibrillation【藥理作用】

抑制Na+內(nèi)流，促進(jìn)K+外流，也僅作用于希-浦氏系統(tǒng)

1.自律性：◆促進(jìn)K+外流—增加最大舒張電位—遠(yuǎn)離閾電位--浦氏纖維自律性↓◆抑制Na+內(nèi)流，抑制強(qiáng)心苷中毒時遲后除極所引起的觸發(fā)活動◆大劑量，竇房結(jié)自律性↓

2.動作電位時程和不應(yīng)期：抑制2相Na+內(nèi)流（少量）◆浦氏纖維和心室肌:APD↓＞ERP↓ERP/APD比值↑（相對延長）

（折返↓）◆心房肌影響不顯著，故對大多數(shù)室上性心律失常無效。

3.傳導(dǎo)速度：受用藥劑量、細(xì)胞外K+影響正常血K+時，小劑量對傳導(dǎo)速度無影響，大劑量使傳導(dǎo)↓低血K+時，促K+外流，傳導(dǎo)↑苯妥英鈉Phenytoinsodium(IB類,抗室性心律失常)【應(yīng)用】1.用于室性心律失常，尤其是洋地黃中毒所致的更為有效（首選藥）；對其它原因引發(fā)的室性心律失常也有效（如心梗、心臟手術(shù)、麻醉、電轉(zhuǎn)律術(shù)、心導(dǎo)管術(shù)等）。

1）膜穩(wěn)定作用

2）與強(qiáng)心苷結(jié)合的Na+-K+-ATP酶解離下來—恢復(fù)酶活性強(qiáng)心苷中毒所致房性心律失常亦有效，但對非強(qiáng)心苷中毒所致房性心律失常無效

【不良反應(yīng)】靜脈注射太快可致呼吸、心臟抑制，以及室顫、低血壓等。（見15章抗癲癇藥）

1.與劑量有關(guān)的急性毒性反應(yīng)2.過敏反應(yīng)

3.慢性毒性反應(yīng)Flecainide

(氟卡尼)IC類

Propafenone

(普羅帕酮,商品名為心律平)重度阻滯Na+通道，能明顯降低0相上升最大速率而減慢傳導(dǎo)速度。抑制4相Na+內(nèi)流而降低自律性心室肌、浦肯野纖維ERP、APD延長廣譜，對室上性和室性心律失常均有效有致心律失常作用，增加病死率，近年主張作為二線抗心律失常藥使用。【作用】

1.

-受體阻斷作用：主要作用于竇房結(jié)和房室結(jié)，

1）竇房結(jié)：減慢舒張期自發(fā)去極斜率，自律性↓；

2）房室結(jié)：傳導(dǎo)↓，（

-受體阻斷+膜穩(wěn)定作用）

3）抑制部分去極化心肌的慢反應(yīng)電活動，折返激動↓；

2.直接穩(wěn)定細(xì)胞膜（大劑量時）：浦氏纖維：抑制0相Na+內(nèi)流--0相去極↓，傳導(dǎo)↓II類

-腎上腺素受體阻斷藥

普萘洛爾Propranolol（主要用于竇性心動過速）【應(yīng)用】1.與交感神經(jīng)興奮有關(guān)的各種室上性心律失常如甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)，精神激動，運(yùn)動，麻醉，腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤（分泌遞質(zhì)↑）所致--房顫，房撲，陣發(fā)性室上性心動過速；尤以竇性心動過速，療效最好。由焦慮或甲亢等引發(fā)的竇速（首選）。

2.上述原因所致的室性心律失常亦有效。對運(yùn)動或情緒激動引發(fā)的效果良好；預(yù)防心梗所致室性心律失常，死亡率↓25%【禁忌癥】1.重癥心絞痛患者長期服用時，忌久用驟停

2.支氣管哮喘Propranolol【藥理作用】1.膜穩(wěn)定作用

1）延長APD與ERP2）傳導(dǎo)↓3）自律性↓2.非競爭性

，

受體阻斷作用--擴(kuò)張血管平滑肌—外周阻力↓，冠脈血流↑；心耗氧量↓－心梗者可縮小梗死面積

化學(xué)結(jié)構(gòu)與甲狀腺素相似，原為抗心絞痛藥。特點(diǎn)：起效慢，維持久，作用廣泛，不良反應(yīng)多。III類延長動作電位時程藥

胺碘酮Amiodarone(廣譜抗心律失常藥）【應(yīng)用】廣譜抗心律失常。各種室上性、室性心律失常均可。1.陣發(fā)性房撲,房顫及室上性心動過速效果較好,

尤其對預(yù)激綜合征效更佳2房性早搏稍差；3室性心動過速，室性早搏療效亦好?！静涣挤磻?yīng)】1淚腺排泄：角膜表面褐色微粒沉著,停藥消失或肝素鈉滴眼2長期應(yīng)用：甲狀腺機(jī)能紊亂（亢進(jìn)或低下）3間質(zhì)性肺炎：可形成肺纖維化0.5-1.5%,預(yù)后嚴(yán)重。4心臟抑制：竇性心動過緩,竇性停搏,竇房阻滯,

甚至室性心動過速，室顫；Amiodarone【藥理作用】

對心臟的作用

1.自律性：阻斷竇房結(jié)、房室結(jié)慢鈣通道—自律性

缺血缺氧時快反應(yīng)細(xì)胞變成慢反應(yīng)電活動，抑Ca2+內(nèi)流消除或減少早后除極

2.傳導(dǎo)性：竇房結(jié),房室結(jié)0相上升最大速度減慢—傳導(dǎo)性

3.ERP：抑制Ca2+內(nèi)流－鈣通道恢復(fù)時間延長－ERP↑

對血管的作用：擴(kuò)張血管，解除痙攣，用于心絞痛擴(kuò)張外周血管，用于抗高血壓維拉帕米Verapamil(異搏定,主要用于室上性心動過速）IV類鈣拮抗藥

【應(yīng)用】1.陣發(fā)性室上性心動過速：首選

2、對房撲和房顫可減緩傳導(dǎo)，減慢心室率，不能完全消除房顫波，不能恢復(fù)成竇性心律

3、室性療效差【不良反應(yīng)及禁忌癥】1.負(fù)性肌力及負(fù)性頻率：心肌收縮力↓，房室傳導(dǎo)阻滯，甚至心臟停搏。禁止與

受體阻斷藥合用

2.心動過緩，低血壓，房室傳導(dǎo)阻滯禁用。Adenosine

腺苷Actions降低自律性：與其受體A結(jié)合后激活與G蛋白耦聯(lián)的鉀通道，促進(jìn)鉀外流，超極化——心房，竇房結(jié)，房室結(jié)減慢傳導(dǎo)和延長ERP抑制早后和晚后除極擴(kuò)張血管，抑制缺血區(qū)鈣內(nèi)流及增加能量在腦內(nèi)起抑制性調(diào)質(zhì)作用并具有神經(jīng)保護(hù)作用Uses

陣發(fā)性室上速，包括WPW綜合征抗心律失常藥對心肌電生理特性的影響藥物自律性有效不應(yīng)期傳導(dǎo)速度主要作用部位竇房結(jié)異位點(diǎn)普奈洛爾

延長減慢竇房結(jié)、房室結(jié)維拉帕米

延長減慢竇房結(jié)、房室結(jié)利多卡因

0

延長減慢苯妥因鈉0

相對延長一般無影響浦氏纖維及室肌奎尼丁普魯卡因胺房肌、室肌及浦氏纖維胺碘酮0

延長減慢房室結(jié)、浦氏纖維及室肌第4節(jié)快速型心律失常的藥物選用選用抗心律失常藥物應(yīng)該考慮的因素：心律失常的類別病情的緊迫性患者的心功能醫(yī)師對各個藥物的了解及用藥經(jīng)驗(yàn)藥物治療心律失常的目的：恢復(fù)并維持竇性節(jié)律減少或取消異位節(jié)律控制心室頻率，維持一定的循環(huán)功能1.抗心律失常藥的臨床選用心律失常首選藥竇性心動過速病因治療，心得安或維拉帕米房顫、房撲轉(zhuǎn)律：奎尼丁或與普奈洛爾合用↓心室率：強(qiáng)心苷或加用維或普房早必要時心得安、維、胺，次選奎陣發(fā)性室上速維拉帕米、普、胺、奎急性心梗致室速利多卡因強(qiáng)心苷中毒致室速苯妥英鈉陣發(fā)性室速利多卡因室早必要時普魯卡因胺、美西律1）過度延長復(fù)極—早后或遲后去極—觸發(fā)活動—----快速型心律失常；2）過度縮短復(fù)極--ERP↓--折返激動—快速型心律失常；3）過度減慢傳導(dǎo)—傳導(dǎo)阻滯。

2.抗心律失常藥的致心律失常作用3.用藥注意

劑量個體化血藥濃度監(jiān)測定期心電圖

抗動脈粥樣硬化藥物

AntiatheroscleroticDrugs

(Antiatherosclerotics)

Briefdescription

動脈粥樣硬化是動脈硬化中常見而重要的類型，是缺血性心腦血管病的病理基礎(chǔ)。是心肌梗死和腦梗死的主要病因。是發(fā)達(dá)國家人口死亡的主要原因，我國也有死亡率增高的傾向。

血管壁硬化、管腔狹窄是一個慢和進(jìn)行性的疾病，可能從兒童時就開始，但也具有快速發(fā)展的潛力。故有“動粥植根于青少年，發(fā)展在中年，發(fā)生在老年”的說法。

動脈粥樣硬化（atherosclerosis,AS)是一種在中等或大動脈內(nèi)壁形成的斑塊，受累動脈的內(nèi)膜脂質(zhì)沉著、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤以及血管平滑肌細(xì)胞的遷移和增生等，形成泡沫細(xì)胞、脂紋和纖維斑塊、進(jìn)而引起動脈增厚或變硬、彈性喪失，使動脈變得狹窄和血栓形成引起重要生命器官和四肢血流量、及供氧量降低。

?心臟供氧血液減少，心臟病發(fā)作

-大腦供氧血液中斷，腦卒中

-四肢供氧血液減少，壞疽CriticalAreasofAtherosclerosisAS如何致病

病因及影響因素

◆血脂異?！粞踝杂苫渌蛴?

高血壓(冠心病患者中60%～70%有高血壓);

吸煙(吸煙者冠心病發(fā)病率和死亡率較不吸煙者高1.6倍；心肌梗死的發(fā)病率高2.3倍);

糖尿病(主要并發(fā)癥之一);

年齡(老年人易患);

性別(男性為冠心病的易患因素)

血脂

膽固醇（Ch）甘油三酯（TG）磷脂（PL）游離脂肪酸（FFA）＋載脂蛋白（apo）（ABCDE）脂蛋白系統(tǒng)（LPs）血漿膽固醇酯（CE）TC游離膽固醇（FC）乳糜微粒（CM）極低度脂蛋白（VLDL）中間密度脂蛋白（IDL）低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（HDL）血漿中VLDL.IDL.LDL.apoB高于正常值,HDL.apoA低于正常值易于發(fā)生動脈粥樣硬化.

氧自由基（oxygenfreeradicals,OFR）：

OFR是體內(nèi)氧化代謝的異常產(chǎn)物，主要有:超氧陰離子自由基（O*-）、羥自由基(HO*)、過氧化氫(H2O2)和過氧化脂質(zhì)(ROOH)等。

OFR的作用：

產(chǎn)生大量脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物（LPO），導(dǎo)致膜的流動性和通透性發(fā)生改變。

直接氧化LDL，通過產(chǎn)生ox-LDL對內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷和促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成等一系列病理過程，促進(jìn)動脈粥樣硬化的病變形成。治療措施正確的生活方式控制風(fēng)險因素，包括定期鍛煉，合理的營養(yǎng)（低脂肪、低熱量、低膽固醇），戒煙戒酒。冠狀動脈成形術(shù)（CoronaryAngioplasty）PercutaneousTransluminal(PTCA)氣囊血管成形術(shù)（balloonangioplasty經(jīng)皮腔內(nèi)斑塊旋切術(shù)（atherectomy）激光血管成形術(shù)（laserangioplasty）冠脈支架（coronaryarterystent）.藥物治療

動脈粥樣硬化病因、病理復(fù)雜，涉及藥物廣,根據(jù)作用機(jī)制不同調(diào)血脂藥抗氧化劑多烯脂肪酸類內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)藥抗AS藥物分類調(diào)脂藥物四類型降脂貝特與他汀抗氧化劑用維E多烯脂酸多海生粘多糖和多糖類天然肝素有前景

主降TC、LDL:他汀、樹脂調(diào)血脂藥主降TG、VLDL:貝特、煙酸降低脂蛋白：阿司匹林抗氧化劑：普羅布考、VitE多烯脂肪酸類:多烯康（海洋生物）亞油酸、亞麻酸（植物油）粘多糖和多糖類：低分子肝素：伊諾肝素天然類肝素：硫酸軟骨素冠心舒：豬粘膜提取的含硫酸乙酰肝素、硫酸皮膚素和軟骨素的復(fù)合物具有調(diào)血脂、降心肌耗氧、抗血小板、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞和阻滯動脈硬化形成的作用抗凝血作用僅為肝素的1/47且口服有效有良好前景1.血漿脂質(zhì)代謝紊亂血脂代謝紊亂有原發(fā)性和繼發(fā)性之分。前者是由于遺傳缺陷，使血脂蛋白的合成、組成、結(jié)構(gòu)和釋放發(fā)生某種缺陷，或參與血脂代謝的酶或受體的數(shù)量或功能發(fā)生某種缺陷，一般稱為家族性脂代謝紊亂。繼發(fā)性脂代謝紊亂，多由于糖尿病、甲狀腺功能紊亂（甲減）、肝病和腎病等引起的。第1節(jié)調(diào)血脂藥

高脂血癥分型

分型脂蛋白變化血脂變化ⅠCM↑TG↑↑↑TC↑ⅡaLDL↑TC↑↑ⅡbVLDL及LDL↑TG↑↑TC↑↑ⅢIDL↑TG↑↑TC↑↑ⅣVLDL↑TG↑↑ⅤCM及VLDL↑TG↑↑TC↑血漿脂蛋白代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)途徑：

（內(nèi)源性和外源性代謝途徑）LipoproteinMetabolismandTransportPathways

FFA

按作用機(jī)制的不同可分為：主要影響膽固醇合成的藥物主要影響膽固醇吸收的藥物影響脂蛋白合成、轉(zhuǎn)運(yùn)及分解的藥物其它調(diào)血脂藥調(diào)血脂藥物分類1.影響膽固醇合成的藥物：

甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)

還原酶抑制劑來源：真菌合成代表藥物：美伐他?。╩evastatin）

洛伐他?。╨ovastatin）

普伐他?。╬ravastatin）

辛伐他?。╯imvastatin）

氟伐他?。╢luvastatin）內(nèi)源性膽固醇（占總量70%），藥物前身或其代謝結(jié)構(gòu)與HMG-CoA相似，可與膽固醇合成的早期階段競爭性地抑制HMG-CoA還原酶活性，（本類藥物對酶的親和力比HMG-CoA高1000倍）

HMG-CoA還原酶是Ch合成的限速酶

HMG-CoAMVA(甲羥戊酸）鯊烯Ch作用機(jī)制-阻礙內(nèi)源性Ch合成、代償性地增加了肝細(xì)胞膜上LDL受體的合成、降低血漿LDL水平、阻礙VLDL的合成和釋放

-大劑量能輕度降低血漿TG水平

-輕度增加HDL-C水平

-改善內(nèi)皮細(xì)胞功能、抗炎和穩(wěn)定AS斑塊的作用。大量臨床研究證實(shí)，可以降低冠心病、心肌梗死的發(fā)病率和死亡率藥理作用用于各種原發(fā)性（雜合子家族性高膽固醇血癥、III型高脂蛋白血癥）和繼發(fā)性高膽固醇血癥（糖尿病性、腎性高脂血癥）。多數(shù)statins對純合子家族性高膽固醇血癥患者（不能合成LDL受體）無效，即無降低LDL作用，而atorvastin對該類患者有效。臨床應(yīng)用

1999年，《健康報》對他汀有一個代表性的評述：“他汀類藥物的出現(xiàn)是醫(yī)學(xué)界里程碑式的重要成果，相當(dāng)于青霉素對肺炎、風(fēng)濕病的征服，醫(yī)學(xué)界稱之為‘血脂革命’或是‘他汀革命’”。

席卷全球的“他汀風(fēng)暴”

20世紀(jì)80年代，橫掃歐美的STATINSTORM“他汀風(fēng)暴”，引發(fā)了防治心腦血管疾病的一場革命，他汀類物質(zhì)被世界公認(rèn)為人類有史以來最有效調(diào)脂、降壓和防治心腦血管疾病的產(chǎn)品，其在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的貢獻(xiàn)可與青霉素相提并論：

1、腦中風(fēng)和腦梗塞

“對大腦中動脈閉塞的腦梗塞小鼠模型預(yù)防性給他汀藥物發(fā)現(xiàn)，腦梗塞面積縮小，抑制了腦血流的減少。”

--美國哈佛大學(xué)2、冠心病和心肌梗塞

“許多大型研究已證實(shí)他汀類降低心臟病患者死亡率達(dá)30%?！?/p>

--美國心臟學(xué)會（AHA）新聞公報（2001.8.30）

“他汀類可以非常顯著地降低心臟病患者患各種心血管病的危險?！?/p>

--具有里程碑意義的大型國際冠心病二級預(yù)防研究3、心絞痛

“顯著降低心絞痛復(fù)發(fā)（14%對32%）和住院病死率（3%對14%）?！?/p>

--國際PTT研究4、降低血脂

“使家族性高脂血癥患者平均延長壽命7年?！?/p>

--日本《醫(yī)學(xué)論壇報》

“據(jù)4年臨床觀察4444例患者，服藥組患者的總膽固醇、低密度脂蛋白、甘油三脂分別下降25%、35%、10%，高密度脂蛋白升高8%?！?/p>

--北歐4S試驗(yàn)。5、血管硬化

“急性冠狀動脈綜合癥發(fā)作后，早期應(yīng)用為期6周的治療，血管內(nèi)皮功能可得到迅速改善?！?/p>

--加拿大Dupuis6、高血壓

“他汀類藥物的開發(fā)和應(yīng)用確已使冠心病及高血壓防治進(jìn)入一個新時代，調(diào)脂治療在國外已有好的進(jìn)展，逐漸成為冠心病、高血壓三大現(xiàn)代療法之一。”

--《中國醫(yī)學(xué)論壇報》

由于他汀類物質(zhì)在防治冠心病、心肌梗塞、腦中風(fēng)、腦梗塞、高血脂、血管硬化等方面的卓越療效，2000年他汀類藥物在全球的銷售額已達(dá)167億美元，成為全球銷量第一的心腦血管疾病防治產(chǎn)品，在美國就有2000萬人常年服用此類藥物，自1987年洛伐他汀由美國FDA批準(zhǔn)上市后，幾種新的他汀類藥物相繼出現(xiàn)：辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀等等。

不良反應(yīng)

1、較少而輕，大劑量偶見胃腸反應(yīng)、頭痛等

2、橫紋肌溶解癥是較為嚴(yán)重的副反應(yīng)，其中西立伐他汀尤為突出，產(chǎn)生高劑量致死性反應(yīng)。因此2001年拜爾公司主動從市場上撤出了該產(chǎn)品拜斯汀。

#使用中，控制劑量、及合用藥物品種；觀察肌痛、肝功等代表藥物：1）考來烯胺又稱消膽胺、降脂樹脂1號。2）考來替泊又稱降膽寧為堿性陰離子交換樹脂的氯化物，是苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物，親水而不溶于水，不易被消化酶破壞。2.影響膽固醇吸收的藥物：

膽汁酸結(jié)合樹脂

（bileacidbindingresin)藥理作用

攝入的脂類，經(jīng)過水解，以膽汁酸作為主要的代謝去路。通常，95%可在十二指腸的下部和空腸的上部被吸收。口服考來烯胺后，螯合膽汁酸結(jié)合，降低對外源性膽固醇的吸收和增加對肝內(nèi)內(nèi)源性膽固醇代謝，使膽固醇排泄量增加10倍之多。降低低密度脂蛋白（LDL）水平，最終降低膽固醇濃度。LDLLDL受體乙酸膽固醇膽汁酸7

羥化酶HMG·CoA還原酶腸腔膽固醇結(jié)合劑

+膽酸肝臟x膽汁酸結(jié)合樹脂的調(diào)血脂作用機(jī)理應(yīng)用及不良反應(yīng)用于家族性高膽固醇血癥或多因素的高膽固醇血癥，降低動脈粥樣硬化和心肌梗塞的危險，長期用藥降低心肌梗塞死亡24%和非致命心肌梗塞19%，是目前最安全的降膽固醇藥物。病人口服有惡心、腹部不適、便秘及暫時增加堿性磷酸酶和轉(zhuǎn)氨酶活性，可干擾脂溶性維生素吸收。3.影響脂蛋白合成、轉(zhuǎn)運(yùn)及分解的藥物：

煙酸（nicotinicacid)

煙酸是一種維生素，在大劑量如克級濃度應(yīng)用時，則為一種廣譜降血脂藥，對多種高血脂有效藥理作用煙酸是水溶性維生素。藥理劑量對多種類型高脂蛋白血癥均有效，可通過降低極低密度脂蛋白（VLDL）水平迅速降低血漿中甘油三酯的濃度，也可降低低密度脂蛋白（LDL）。因此有抗動脈粥樣硬化及冠心病的作用。作用機(jī)制：通過多種途徑影響脂蛋白的合成

1）抑制脂肪組織水解TG，減少游離脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)到肝，從而減少肝合成TG的原料

2）在肝臟通過影響脂肪酸氧化以及增加apoB的降解減少TG合成。TG合成減少應(yīng)用及不良反應(yīng)除家族性脂蛋白脂酶缺乏者外，可用于各種類型的高脂蛋白血癥，降低高VLDL和LDL。對于有嚴(yán)重高甘油三酯兼有V型高脂蛋白血癥病人，煙酸是首選藥物。長期應(yīng)用顯著降低非致死性心肌梗塞發(fā)生率，但不減少總死亡率。煙酸治療開始時，因煙酸擴(kuò)張血管常致面紅和皮膚瘙癢。由于不良反應(yīng)多，臨床應(yīng)用受限。4、苯氧酸類

最早的苯氧酸類氯貝特（氯貝丁酯）降脂作用明顯、不良反應(yīng)多。新的苯氧酸類、藥效強(qiáng)、毒性低、有吉非貝齊，苯扎貝特、菲諾貝特等。藥理作用：降低病人血漿TG、VLDL、IDL含量，使HDL含量升高。（對單純高TG血癥患者的LDL無效，但對高膽固醇血癥患者的LDL下降15%。此外，本類藥物抗血小板聚集、抗凝血和降低血漿黏度、增加纖溶酶活性。作用機(jī)制：降低TG、VLDL、IDL與增加LPL活性有關(guān)，也與減少VLDL在肝臟中合成與分泌有關(guān)。（二）抗氧化藥Antioxidants

過度氧化和自由基可以使內(nèi)皮細(xì)胞損傷，對LDL修飾，可促進(jìn)動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展，VC、VE、

-胡蘿卜素、黃酮類化合物普羅布考（probucol)藥理學(xué)作用降低TC水平，同時降低LDL-C和HDL-C阻止LDL氧化修飾，防止ox-LDL形成及致AS作用長期治療降低血漿C反應(yīng)蛋白水平，具有一定的抗炎作用臨床應(yīng)用：與其它降脂藥物合用治療高膽固醇血癥（三）多不飽和脂肪酸根據(jù)第一個不飽和鍵的位置的不同分為-6和-3PUFAs

-6型：亞油酸、-亞麻酸（存在于玉米油、紅花油、葵花籽油、亞麻籽油、雞大豆油等植物油中。降脂作用弱，臨床療效可疑。

-3型：包括-亞麻油酸、二十碳五烯酸（EPA）、二十碳六烯酸（DHA）等長鏈PUFAs，主要存在于海洋生物藻、魚及貝殼類生物中。長期服用能預(yù)防AS形成，并使斑塊消退。藥理學(xué)作用1）降血脂主要是TG，但TC和LDL可能升高（魚油對心血管病的發(fā)病率和死亡率的影響未得到證實(shí)。）2）改善血液流變學(xué)抑制血小板聚集，增加紅細(xì)胞變形性，降低血液粘度3）抑制血管平滑肌增殖，預(yù)防再狹窄；抑制血管重構(gòu)

（四）內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)藥物硫酸多糖（半合成肝素、硫酸軟骨素、硫酸葡聚糖帶有大量負(fù)電荷，結(jié)合在血管內(nèi)皮表面，防止WBC、血小板及有害因子的粘附。本章節(jié)重點(diǎn)內(nèi)容1、抗AS藥物的主要作用機(jī)制2、降血脂藥物的類別及主要的藥理作用及機(jī)制?？垢哐獕核?/p>

AntihyprtensiveAgents

血壓:

指血管內(nèi)的血液對血管壁的側(cè)壓，即血液作用于單位血管壁面積上的壓力，單位：毫米汞柱，帕。分為：動脈壓毛細(xì)血管壓靜脈壓。動脈壓一般簡稱血壓，它在循環(huán)中占有重要地位，能促使血液克服阻力，向前流動。一、概述

如動脈血壓過低（低血壓）則不能維持血液有效循環(huán)，以供應(yīng)各器官組織的需要，特別是位置比心臟高的頭部器官，它們得不到足夠血液供應(yīng)就要影響其正?；顒印Ｑ獕哼^高（高血壓）則增加心臟和血管的負(fù)荷，心臟必須加強(qiáng)收縮才能完成射血任務(wù)，嚴(yán)重時可引起心室擴(kuò)大，心輸出量減少，使循環(huán)功能發(fā)生障礙；血壓過高還可導(dǎo)致血管破裂，嚴(yán)重時要影響生命在心動周期中，心室收縮，動脈血壓升高，最高值稱為心縮壓或收縮壓；心室舒張，血壓下降，最低值稱為心舒壓或舒張壓。

診斷標(biāo)準(zhǔn)

–世界衛(wèi)生組織/國際高血壓聯(lián)盟（WHO/ISH）1999年：健康成年人正常血壓（SBP/DBP）<140/90mmHg(18.6/12.0kPa);–SBP>在160mmHg（21.3kPa）及（或）DBP>95mmHg（12.7kPa）為高血壓

–老年人單純收縮期高血壓，SBP140、DBP<90mmHg

高血壓發(fā)病率高在50歲以上人群中用全國人口年齡校正患病率為55.1%

抗高血壓藥（antihypertensiveagents)

降壓藥（hypotensivedrugs)用途:

降壓及防止并發(fā)癥（腦卒中、慢性心功能不全、腎衰竭等）心衰、猝死

高血壓分類原發(fā)性高血壓（essentialhypertension)：>90%、原因不明，各種因素影響下，血壓調(diào)節(jié)功能失調(diào)所致繼發(fā)性高血壓（癥狀性高血壓）：

5-10%繼發(fā)于:腎動脈狹窄、嗜鉻細(xì)胞瘤、原發(fā)性醛固酮增多癥或妊娠中毒癥、藥物作用等。根據(jù)舒張壓高度和腦、心、腎等重要器官損害的程度，可分為輕、中、重度或一、二、三度高血壓病。

高血壓病的致病因素

人群的體重指數(shù)（BMI）膳食因素（高脂、高鈉、低鈣、低鉀、低動物蛋白、飲酒、吸煙）遺傳因素家族聚集傾向血壓調(diào)節(jié)的因素

高血壓病發(fā)病機(jī)理中樞神經(jīng)系統(tǒng)腎上腺素能系統(tǒng)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)血管舒緩肽-肌肽-前列腺素系統(tǒng)血管內(nèi)皮舒張因子-收縮因子系統(tǒng)--這些系統(tǒng)的功能受內(nèi)外環(huán)境的影響而變化，從而參與集體血壓的調(diào)控，各種致病因子都有可能影響以上各系統(tǒng)是血壓升高。--這些系統(tǒng)中包括有多種感受器和受體，分別分布在中樞神經(jīng)、交感和副交感神經(jīng)末梢的突觸前膜及后膜。心臟和血管中受體都很豐富。這些受體的功能由于多種相關(guān)的遞質(zhì)有密切關(guān)系，凡能影響遞質(zhì)生成、釋放于代謝或影響其與受體的結(jié)合，都可以使血壓產(chǎn)生變化。何種系統(tǒng)最為重要無定論高血壓藥物的發(fā)展歷史始于20世紀(jì)40年代，常用鎮(zhèn)靜、亞硝酸類（作用短暫、不穩(wěn)定）神經(jīng)節(jié)20世紀(jì)50年代，神經(jīng)節(jié)阻斷藥六甲溴胺是第一個有效的降壓藥，但因同時阻斷副交感神經(jīng)功能,不良反應(yīng)較多,目前僅樟磺咪酚用于高血壓危象和手術(shù)中控制血壓

50年代中期，利血平、降壓靈、血管平滑肌擴(kuò)張藥肼曲嗪、交感神經(jīng)末梢抑制藥胍乙啶（降壓作用強(qiáng)，因不良反應(yīng)多，已少用）、噻嗪類利尿藥出現(xiàn)，此時，抗高血壓成為專章。20世紀(jì)60年代甲基多巴，可樂定等中樞降壓藥，繼而普萘洛爾等受體阻斷藥、70年代，受受體學(xué)說發(fā)展的影響，哌唑嗪等受體阻斷藥。20世紀(jì)80年代硝苯地平、維拉帕米、地爾硫、等鈣通道阻斷藥、卡托普利等血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（不僅降壓且能防止和逆轉(zhuǎn)心血管構(gòu)型重建），血管緊張素II受體拮抗劑，氯沙坦、纈沙坦（不良反應(yīng)少）。

根椐化學(xué)藥物作用部位和作用機(jī)制不同分六類：（一）利尿藥(diuretics）：氫氯噻嗪等。（二）血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥（angiotensinⅠconvertingenzymeinhibbitor)及血管緊張素Ⅱ受體（AT1）阻斷藥(angiotesinⅡreceptorblockers)

：卡托普利、氯沙坦等。（三）鈣拮抗藥（calciumchannelblockers)：

硝苯地平、尼群地平、氨氯地平等。（四）腎上腺素受體阻斷藥(adrenergicblockingagents)1）β（普萘洛爾（propranolol),吲哚洛爾（pindolol)2）α（哌唑嗪（Prazosin)）

3）αβ(拉貝洛爾）

抗高血壓藥物的分類(五）交感神經(jīng)抑制藥（sympatholyticdrugs)1、中樞性抗高血壓藥：可樂定等。

2、神經(jīng)節(jié)阻斷藥：美加明等。

3、去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢抑制藥：利舍平、胍乙啶等。（六）血管舒張藥(vasodilators)

1、直接舒張血管藥：硝普鈉

2、鉀通道開放藥：吡那地爾

3、舒張血管藥：引達(dá)博胺主要類別抗高血壓藥物作用位點(diǎn)VasomotorGuanabenz胍那芐Guanfacine(胍法新）Trimethaphan曲美酚

guanadrelFenoldopa非諾多、利尿藥(diuretics）

利尿降壓藥主要通過減少鈉和體液潴留，降低血容量使血壓下降。1、特點(diǎn)：

臨床抗高血壓的一線藥，（輕度高血壓首選）

降壓作用溫和、

可單獨(dú)或與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用

無耐受2、降壓代表藥物：噻嗪類利尿藥（thiazidediuretics)有氫氯噻嗪，芐氟噻嗪。

氫氯噻嗪Hydrochlorothiazide：最為常用雙氫氯噻嗪，雙氫克尿塞，雙氫氯消疾，DCT，噢列特（Oretic），Richlyn，Dichlotride，Esidrix，Hydrodiuril。

此外還有髓袢利尿藥（如呋塞米，布美他尼）和留鉀利尿藥（螺旋內(nèi)酯）3、藥理學(xué)作用

降壓作用溫和、持久，對立位和臥位均有效用藥2-4周達(dá)最大療效大規(guī)模臨床研究表明：長期用藥可降低心、腦血管并發(fā)癥的發(fā)病率和病死率，提高病人生活質(zhì)量老年高血壓患者，長期小劑量能較好控制血壓降低心、腦血管并發(fā)癥的發(fā)病率與擴(kuò)血管或交感神經(jīng)抑制藥合用有協(xié)同和相加作用，并能對抗這些藥物所致的水、鈉潴留4、降壓機(jī)制：

初期機(jī)制：通過排鈉排水，使細(xì)胞外液和血容量減少而降壓；

（主要抑制髓拌升支皮質(zhì)部對Na+和C1-的再吸收，從而促進(jìn)腎臟對氯化鈉的排泄而產(chǎn)生利尿作用）長期用藥機(jī)制：①排鈉使血管壁細(xì)胞內(nèi)鈉量減少，鈉—鈣交換，使胞內(nèi)鈣含量減少，血管平滑肌舒張而降壓；②胞內(nèi)鈣減少可使血管平滑肌對收縮血管物質(zhì)的反應(yīng)性降低；③誘導(dǎo)動脈壁產(chǎn)生擴(kuò)張血管物質(zhì)，如激肽、前列腺素等。5、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)

單用：輕度高血壓合用：中、重度高血壓不良反應(yīng)：低血鈉、低血鉀、低血鎂6、注意飲食中食鹽控制病人中存在個體差異---原因GNB3基因C825T的多態(tài)性。二、血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥及血管緊張素Ⅱ受體（AT1）阻斷藥1、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)

RAAS(renin-angiotensin-aldosteronesystem）在調(diào)節(jié)血壓和水、電解質(zhì)平衡以及高血壓發(fā)病中都有重要影響現(xiàn)代分子生物學(xué)研究證明存在局部RAAS,存在腎素、血管緊張素原的mRNA，有相關(guān)基因表達(dá)，并以旁分泌及自分泌方式對心血管及神經(jīng)系統(tǒng)功能和結(jié)構(gòu)起調(diào)節(jié)作用。

腎素（renin）

腎小球旁器官在血容量降低或受體激動時分泌的一種酶，能使肝臟產(chǎn)生的血管緊張素原轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅰ

（angiotesinⅠ,AngⅠ),AngⅠ在AngⅠ轉(zhuǎn)化酶（AngⅠconvertingenzyme,ACE)作用下轉(zhuǎn)化為AngⅡ，最后轉(zhuǎn)化為能夠促進(jìn)醛固酮分泌的血管緊張素Ⅲ并滅活。

AngⅡ廣泛的心血管作用

1）對血管直接或間接作用于血管，增加外周血管阻力

直接作用：激活VSCMs上AngⅡ（AT1）受體，引起血管收縮

間接作用：

-促進(jìn)外周交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素和增加中樞交感神經(jīng)放電活動，導(dǎo)致外周交感神經(jīng)張力增高。

-AngⅡ作為一種血管生長刺激因子，能促進(jìn)原癌基因（x-fos,c-myc,c-jun)的表達(dá)，增加血小板生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子-B、堿性成纖維細(xì)胞生長因子的生成，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的合成，引起血管平滑肌增生和血管構(gòu)型重建。2）對腎臟

AngⅡ直接收縮腎血管，平滑肌，增加腎交感神經(jīng)張力，降低腎血流量。

-腎髓質(zhì)血流降低可減少Na+排泄。

-腎皮質(zhì)的球狀帶可促進(jìn)醛固酮的合成和分泌，增加水鈉潴留。

高濃度AngⅡ可抑制遠(yuǎn)曲小管Na+轉(zhuǎn)運(yùn)，降低Na+排泄。3）對心臟局部及循環(huán)中的AngⅡ作用于心肌細(xì)胞和非心肌細(xì)胞。

-作用于心臟交感神經(jīng)末梢突觸前膜AT受體，促進(jìn)去甲腎上腺素釋放，從而表現(xiàn)為正性肌力和正性頻率作用。

-收縮冠狀動脈，促進(jìn)內(nèi)皮素分泌；

-誘導(dǎo)原癌基因表達(dá)促進(jìn)平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞的生長和心肌細(xì)胞肥大，引起心臟構(gòu)型重建。AngⅡ升壓途徑引起全身微動脈平滑肌收縮，使外周阻力增大，血壓升高。收縮靜脈，增加回心血量，升高血壓。增加醛固酮釋放，促進(jìn)腎小管對Na+的重吸收，使血容量增加，升高血壓。直接促進(jìn)腎小管對Na+和水的重吸收作用于第四腦室極后區(qū)室旁核神經(jīng)元，加強(qiáng)交感神經(jīng)縮血管中樞的張力，引起加壓反應(yīng)而升高血壓。AngⅡ還能刺激腎上腺髓質(zhì)釋放腎上腺素和去甲腎上腺素，增大外周阻力，升高血壓。

血管緊張素受體有4種亞型，AT1的主要作用是調(diào)節(jié)心血管功能（一）血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥

ACEI通過對RAAS中的血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制，減少Ⅱ的形成，從而發(fā)揮心血管系統(tǒng)疾病的治療作用?？山档筒∷缆?，提高生活質(zhì)量。1、特點(diǎn)：

一線藥。降壓同時防止和逆轉(zhuǎn)心肌肥大及血管增生

發(fā)展快，81年上市，現(xiàn)有品種多（10進(jìn)入臨床，80余種研制中）

根據(jù)結(jié)構(gòu)分3類（含巰基（-SH），含羧基（-COOH），含次磷酸（-POOR)

代表藥：卡托普利

Captopril依那普利Enalapril福辛普利fosinopril等2、卡托普利

Captopril藥理作用較強(qiáng)的降壓作用

-對實(shí)驗(yàn)性高血壓動物及高血壓病人都有降壓作用

-對低鈉高腎素活性者降壓作用較為明顯；能使高血壓患者的收縮壓、舒張壓降低（降壓程度與血漿腎素活性水平、AngⅡ的濃度以及給藥后AngⅡ濃度的降低呈正相關(guān)減弱交感神經(jīng)刺激或去甲腎上腺素而引起的升壓反應(yīng)其它特點(diǎn)

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