細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙和疾病匯總培訓(xùn)課件

細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙和疾病匯總Cellularsignaltransduction膜受體介導(dǎo)的跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)核受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

信息分子通過作用于受

體及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子而影響

細(xì)胞生物學(xué)功能的過程。2細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙和疾病匯總Transmembranesignaltransduction

跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

胞外信息分子與膜受體結(jié)

合，將信息傳遞至胞漿或核內(nèi)，

調(diào)節(jié)靶細(xì)胞功能的過程。3細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙和疾病匯總核受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

信息分子與核受體結(jié)

合啟動(dòng)靶基因轉(zhuǎn)錄的過程。Nuclearreceptor-mediatedsignaltransduction

4細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙和疾病匯總核受體（Nuclearreceptor）

位于胞漿或核內(nèi)的受體，

激活后作為轉(zhuǎn)錄因子，在核內(nèi)

調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄。5細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙和疾病匯總6細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙和疾病匯總

(Theprimarypathwaysofcellularsignaltransduction)

第一節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要通路7細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙和疾病匯總8細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙和疾病匯總

(Gpretein-mediated

signaltransduction)一、G蛋白介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)9細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙和疾病匯總(Adenylylcyclasesignal

transductionpathway)

(一)

腺苷酸環(huán)化酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路10細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙和疾病匯總cAMPPKA

靶蛋白

磷酸化腺苷酸環(huán)化酶＋

受體α2受體

M2受體GsGi－Adenylylcyclasesignaltransductionpathway靶基因

轉(zhuǎn)錄CREBCRE11細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙和疾病匯總(二)磷脂酶C信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

(PhospholipaseCsignal

transductionpathway)12細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙和疾病匯總

靶蛋白

磷酸化靶基因

轉(zhuǎn)錄α1受體

AngII受體PIP2PKCCa2＋GqIP3DAGPLCβPhospholipaseCsignaltransductionpathway13細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙和疾病匯總(Tyrosineproteinkinase-mediated

signaltransductionpathway)二、酪氨酸蛋白激酶

介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑14細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙和疾病匯總

(Receptortyrosineproteinkinasepathway)(一)受體酪氨酸蛋白激酶通路單次跨膜受體

（胞外區(qū)、疏水跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)）胞內(nèi)區(qū)含多個(gè)可被磷酸化的酪氨酸殘基配體以生長(zhǎng)因子為代表15細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙和疾病匯總Receptortyrosinekinases16細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙和疾病匯總

靶蛋白

磷酸化GDPGTPMEKRaf靶基因

轉(zhuǎn)錄ERK(extracellularsignalregulatedkinase，ERK)Tyrosineproteinkinase-mediatedsignaltransductionpathway

受體TPK生長(zhǎng)因子PPGrb2

SosRas17細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙和疾病匯總(Non-receptortyrosine

proteinkinasepathway)(二)非受體酪氨酸蛋白

激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路18細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙和疾病匯總單次跨膜受體家族

受體不含內(nèi)源性TPK結(jié)構(gòu)域配體以cytokine為代表

白介素（interleukin，IL）干擾素（interferon，INF）生長(zhǎng)激素(growthhormone,GH)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是JAK/STAT參與免疫、造血和生長(zhǎng)的調(diào)節(jié)19細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙和疾病匯總GHGrowthhormonereceptorsignalingthroughtheJAK/STATpathwayGHreceptorPSTATPSTATTargetgeneSTATSTAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(signaltransducersandactivatorsoftranscription)

JAKJAK(Januskinase)

20細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙和疾病匯總(Nuclearreceptor-mediatedsignaltransductionpathway)

三、核受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路21細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙和疾病匯總類固醇激素受體家族甲狀腺素受體家族

分類22細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙和疾病匯總Nuclearreceptor-mediatedsignaltransductionpathwayGeneCortisolHSPRRHSPRRRHSPHSPR23細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙和疾病匯總(Dysfunctionofcellularsignal

transductionindiseases)第二節(jié)

細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病24細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙和疾病匯總一、受體異常與疾?。≧eceptor-baseddiseases）

受體病(receptordisease)

：

因受體的數(shù)量、結(jié)構(gòu)或調(diào)節(jié)功能

變化，使受體不能正常介導(dǎo)配體在靶

細(xì)胞中應(yīng)有的效應(yīng)所引起的疾病。

25細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙和疾病匯總(Geneticdisordersofreceptor)

遺傳性受體病

因編碼受體的基因突變，

使受體數(shù)量或功能異常而引起

的遺傳性疾病。26細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙和疾病匯總

家族性高膽固醇血癥

（familialhypercholesterolaemia,FH)

1939年，Muller首次報(bào)告了一個(gè)有遺傳性缺陷的家系血清膽固醇水平升高跟腱黃色瘤年輕時(shí)發(fā)生缺血性心臟病27細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙和疾病匯總

因編碼LDL

(low-density

lipoprotein,LDL)受體的基因

突變，使細(xì)胞表面LDL受體

減少或缺失，引起脂質(zhì)代謝

紊亂和動(dòng)脈粥樣硬化。Concept28細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙和疾病匯總編碼基因

19號(hào)染色體短臂(p13.1-13.3)

含18個(gè)外顯子和17個(gè)內(nèi)含子

蛋白質(zhì)

含839個(gè)氨基酸殘基

21個(gè)氨基酸殘基組成的信號(hào)肽29細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙和疾病匯總核粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)高爾基體囊泡溶酶體核內(nèi)體(1)LDL受體的代謝

(metabolismofLDLreceptor)30細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙和疾病匯總(2)LDL受體突變的類型及分子機(jī)制

(classesoffunctionalLDL-receptordefects)基因突變有200-300多種基因缺失與插入錯(cuò)義與無(wú)義突變31細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙和疾病匯總內(nèi)質(zhì)網(wǎng)受體合成減少

(impairmentofreceptorsynthesis)

受體裝配及轉(zhuǎn)運(yùn)障礙

(impairmentofthereceptormovement)

受體與配體結(jié)合力降低(reducedcapacityofreceptortobindlipoprotein)受體內(nèi)吞缺陷(impairmentofreceptorclusteringandinternalization)受體再循環(huán)障礙(impairmentofreceptorrecycling)

32細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙和疾病匯總(3)表現(xiàn)(manifestations)

常染色體顯性遺傳(autosomaldominantinheritance)

純合子(homozygotes)發(fā)病率為1/100萬(wàn)雜合子(heterozygotes)發(fā)病率為1/500

LDL受體減少

血漿LDL水平升高血清膽固醇19.6－26.0mmol/L

6.2－14.3

mmol/L早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化33細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙和疾病匯總男性，6歲時(shí)因自幼皮膚黃色瘤就診?；純撼錾鷷r(shí)臀部即有一綠豆粒大小之疹狀黃色瘤，此后，黃色瘤漸擴(kuò)展為條紋狀及片狀，且頸后、肘部和臏骨等肌腱附著處及眼內(nèi)眥部先后出現(xiàn)斑塊狀、條紋狀黃色瘤。5歲后雙手指、足趾伸肌腱及跟腱先后出現(xiàn)大小不等的結(jié)節(jié)狀黃色瘤。Clinicalexample34細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙和疾病匯總患兒雙手關(guān)節(jié)處腱性黃色瘤35細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙和疾病匯總患兒臀部和股部疹性黃色瘤36細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙和疾病匯總體檢：心臟聽診主動(dòng)脈瓣區(qū)可聞Ⅲ級(jí)收縮期雜音實(shí)驗(yàn)室檢查：血清總膽固醇(TC)21.3mmol/L

(2.82~5.95mmol/L)

甘油三酯(TG)1.2mmol/L

(0.56~1.7mmol/L)

高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)0.8mmol/L(1.03~2.07mmol/L)

低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)19.6mmol/L(2.7~3.2mmol/L)

Clinicalexample37細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙和疾病匯總FH患者的血清呈乳白色38細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙和疾病匯總

心電圖示左室肥厚及心肌缺血心臟多普勒檢查顯示主動(dòng)脈壁增

厚、異常光斑、主動(dòng)脈狹窄

7歲時(shí)每于劇烈運(yùn)動(dòng)即心絞痛發(fā)作

8歲時(shí)奔跑后突發(fā)前室間隔心肌梗死

10歲于冠脈搭橋術(shù)后猝死。

Clinicalexample39細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙和疾病匯總二、G蛋白異常與疾病(Gprotein-baseddisease)

40細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙和疾病匯總GGDPGGTP◆

G蛋白激活：GTP與Gα相結(jié)合

◆

G蛋白失活：GTP酶水解GTP42細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙和疾病匯總腸腔GsCT霍亂

(Cholera)ACcAMP↑↑↑Cl-H2ONa+1.機(jī)制

(mechanism)43細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙和疾病匯總精氨酸201和谷氨酰胺227是維持GsGTP酶活性的關(guān)鍵氨基酸殘基霍亂毒素選擇性催化Gsα亞基的精氨酸201核糖化(ADP-ribose),GTP酶活性喪失44細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙和疾病匯總劇烈腹瀉，脫水，休克2.表現(xiàn)

(manifestations)

45細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙和疾病匯總（Disordersofmultiplesignal

moleculesduringdiseases）

三、多個(gè)環(huán)節(jié)細(xì)胞信

號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病46細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙和疾病匯總(Non-Insulindependent

diabetesmellitus,NIDDM)(一)非胰島素依賴型糖尿病

糖尿病是由于胰島素缺乏以及胰島素抵抗，引起的糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝紊亂的綜合征。47細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙和疾病匯總1.信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

(signaltransduction)48細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙和疾病匯總(1)胰島素受體異常

遺傳性胰島素受體異常自身免疫性胰島素受體異常2.機(jī)制

(mechanism)(insulinreceptordisorder)

49細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙和疾病匯總

(disordersofpostreceptorsignaltransduction)