第7章 擬腎上腺素藥

第7章擬腎上腺素藥擬腎上腺素藥是一類化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理作用與腎上腺素相似的b-苯乙胺類藥物。（包括兒茶酚氨類和非兒兒茶酚氨類）因其作用與交感神經(jīng)興奮的效應(yīng)相似，故又稱擬交感胺。按其對不同腎上腺素受體的選擇性可分為：（1）α、β受體激動(dòng)藥；（2）α受體激動(dòng)藥；（3）β受體激動(dòng)藥。第1節(jié)a、b受體激動(dòng)藥腎上腺素(adrenaline)腎上腺素(Ad)系由腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞所分泌。藥用的Ad由家畜腎上腺提取，現(xiàn)已能人工合成?！倔w內(nèi)過程】：本藥易為堿性腸液破壞，故口服無效。皮下注射可使局部血管收縮，延緩吸收，維持作用時(shí)間1小時(shí)左右，為臨床常采用的給藥途徑。腎上腺素不使肌肉血管收縮，肌注吸收快，作用容易過分劇烈，維持時(shí)間約30分鐘。臨床上有時(shí)也ivgtt用于休克。【藥理作用】：對α、β受體都有強(qiáng)大的激動(dòng)作用。1、興奮心臟：為快而強(qiáng)的心臟興奮藥。能激動(dòng)心肌、竇房結(jié)和傳導(dǎo)系統(tǒng)的β1受體，顯著增強(qiáng)心肌收縮力，使心率加快，傳導(dǎo)加速，心輸出量增加，并能舒張冠狀血管，改善心肌血液供應(yīng)。但能提高心肌代謝，增加心肌耗氧量，加上提高心肌的興奮性和自律性，如劑量過大可產(chǎn)生心律失常。2、血管：激動(dòng)血管平滑肌a1、b2受體，對血管有收縮和擴(kuò)張雙重作用。各部位血管對腎上腺素的反應(yīng)取決于受體分布的類型及密度。（1）皮膚粘膜血管收縮最為強(qiáng)烈，腹腔內(nèi)臟血管收縮也較明顯，因?yàn)檫@些部位血管a1受體占優(yōu)勢；骨路肌血管和冠脈血管主要為β2受體分布，故呈擴(kuò)張；腦和肺血管收縮作用微弱，有時(shí)由于血壓升高而被動(dòng)擴(kuò)張。（2）腎上腺素主要使小動(dòng)脈及前毛細(xì)血管括約肌收縮，此血管壁上腎上腺素R密度高；對靜脈及大動(dòng)脈收縮作用較弱，它們R密度低。3、血壓（1）治療量(0.5mg~1mg)的Ad皮下注射或低濃度緩慢靜滴(10μg／min)，可使心臟興奮，心輸出量增加，收縮壓上升。由于β2受體對低濃度Ad較為敏感，故其對血管擴(kuò)張作用抵消或超過了皮膚、粘膜血管的收縮作用，反映總外周阻力的舒張壓不變或略有下降。（2）較大劑量靜脈注射Ad時(shí)，除對心臟+++外，其對a-R的作用超過了b-R，總外周阻力增加，收縮壓和舒張壓均升高。（3）AD尚能作用于腎小球旁器細(xì)胞的b1-R，腎素分泌-?血壓-4、支氣管：激動(dòng)支氣管平滑肌上β2受體，對痙攣的支氣管尤為明顯，呈強(qiáng)大舒張作用。5、代謝：促進(jìn)脂肪及肝糖原分解，使血中游離脂肪酸、乳酸、糖及K+濃度增高。由于機(jī)體代謝加強(qiáng)，組織耗氧量顯著增加，達(dá)20％~30％。6、抑制組胺釋放：AD+肥大C上的β-R，可抑制組胺等過敏物質(zhì)的釋放，減輕過敏反應(yīng)?！九R床用途】：1．心跳驟停：用于溺水、藥物中毒、手術(shù)意外、房室傳導(dǎo)阻滯等引起的心跳驟停。對電擊或氟烷麻醉意外引起的心跳驟停Ad易誘發(fā)心室顫動(dòng)，故用Ad搶救時(shí)必須配合應(yīng)用電除顫器或利多卡因。常用Ad0.5~1mg，用生理鹽水稀釋成5~10m1，靜脈注射，因其半衰期短必要時(shí)5分鐘后可重復(fù)一次。心室內(nèi)注射只在已不能通過其他途徑給藥時(shí)才考慮使用，因心室內(nèi)注射需要暫停心外擠壓及換氣，并可引起并發(fā)癥。2、抗休克：(1)為搶救過敏性休克首選的急救藥：因?yàn)锳D興奮心臟，收縮血管，降低毛細(xì)血管通透性，解除支氣管痙攣、抑制組胺釋放等作用，能迅速緩解過敏性休克出現(xiàn)的心跳微弱、血壓下降、呼吸困難等危急狀。常皮下或肌注0.25~0.5mg，必要時(shí)可用生理鹽水稀釋后緩慢靜注。(2)其他類型休克：由于AD強(qiáng)烈的興奮心律失常，故不常用。但AD為目前最強(qiáng)的同時(shí)興奮a和β受體的藥物，如能正確掌握劑量，在搶救危重休克時(shí)仍可考慮應(yīng)用。臟作用，過量易致心3、支氣管哮喘：支氣管哮喘及其他速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)性疾?。?）+b2-R?支氣管平滑肌松馳（2）+a1-R?支氣管粘膜血管收縮?粘膜水腫減輕，故可迅速平息支氣管哮喘急性發(fā)作。(3)+b-R，抑制肥大細(xì)胞釋放組胺、白三烯等過敏性介質(zhì)，過敏性炎癥減輕。此外，Ad還可用以治療等麻疹、血管神經(jīng)性水腫、血清病等速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)性疾病。4、與局麻藥配伍：(1)局麻溶液中加入微量的腎上腺素(一般為1:25000)可使注射部位小血管收縮，延緩局麻藥的吸收，減少吸收中毒的可能性，并延長局麻藥作用時(shí)間。(2)但手指、足趾、耳部、陰莖等末梢部位手術(shù)時(shí)，局麻藥中嚴(yán)禁加入Ad，以免引起局部組織壞死。5、局部止血：當(dāng)鼻粘膜出血和牙齦出血，可將浸有1:20，000~I:1，000腎上腺素溶液的紗布或棉球填塞出血處。【不良反應(yīng)】1、一般反應(yīng)：心悸、煩燥、面色蒼白、多汗、和血壓升高。2、血壓升高：用量過大或注射過速可引起血壓驟升、搏動(dòng)性頭痛、易發(fā)生腦內(nèi)出血。3、心律失常：大劑量可致早搏、心動(dòng)過速、甚至發(fā)展為心室纖顫。禁忌證：禁用于器質(zhì)性心臟病、高血壓病、糖尿病、甲亢。老年人慎用。多巴胺(dopamine)體內(nèi)過程:兒茶酚胺類，口服易破壞，半衰期短，約l~2分鐘，常采用靜滴給藥。藥理作用：DA除選擇性激動(dòng)多巴胺受體外，還能激動(dòng)α和β受體，其中對β2受體作用很弱。因不易透過血腦屏障，故外源性DA無中樞作用。1、心臟：激動(dòng)心臟β1受體，還能促進(jìn)去甲腎上腺素能神經(jīng)梢釋放NA，興奮心臟作用，使心肌收縮力加強(qiáng)，心輸出量增多。對心率影響較小，與腎上腺素相比較少引起心悸，心律失常。2、血管：與用量密切相關(guān)。（1）治療劑量DA主要激動(dòng)多巴胺受體，腎、腸系膜動(dòng)脈擴(kuò)張，激動(dòng)β1受體作用輕微。a-R+，使皮膚、粘膜等血管收縮。（2）大劑量(靜滴10~15μg／kg·min)a-R+占優(yōu)勢，血管收縮。3、血壓：（1）治療劑量DA使收縮壓升高，舒張壓不變或稍升，脈壓差增大。（2）大劑量（靜滴速度超過20μg／kg·min時(shí)，）除心臟+外，a-R+占優(yōu)勢，腎及腸系膜血管收縮，總外周阻力增大，收縮壓及舒張壓均增高。4、改善腎功能：（1）治療量DA使腎血管舒張，腎血流量及腎濾出率均增加。此外，DA還能作用于腎小管的DA-R，抑制腎小管對Na+重吸收，排鈉利尿。（2）大劑量DA則主要+腎血管的a-R，使血管收縮，腎血流減少，加重腎功能衰竭。用途：1、抗休克：可用于感染性休克、心源性休克、出血性休克特別適用于伴有心收縮力減弱、心輸出量降低、腎功能不全、尿量減少、而血容量已補(bǔ)足的休克病人。DA是目前治療休克最常用的藥物。以10~20mg加入5％葡萄糖溶液250ml靜滴，滴速以5~15μg／kg·min為宜。滴速過快，劑量過大，心輸出量和腎血流量反而減少。當(dāng)休克病人血壓很難控制時(shí)可加用多巴酚丁胺或腎上腺素，不宜過多增大DA劑量。2、急性腎功能衰竭：常與利尿藥合用。不良反應(yīng)：(1)一般較輕：滴注過速或劑量過大可出現(xiàn)心動(dòng)過速、腎血管收縮、甚至心律失常，減慢滴速或停滴即可緩解，(2)長期靜脈滴注極少數(shù)病人可發(fā)生手足末端壞死。藥液漏出血管，可引起局部缺血。甚至壞死。其處理同NA外滲。麻黃堿(ephedrine)體內(nèi)過程：口服易吸收，也易透過血腦屏障。代謝：小部分在體內(nèi)氧化脫氨，大部分以原形經(jīng)腎排泄，消除慢，作用時(shí)間持久，一次給藥可維持3~6h。藥理作用：除直接激動(dòng)a和β受體外，還能促進(jìn)去甲腎上腺素神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)，間接產(chǎn)生擬腎上腺素作用。故短期內(nèi)反復(fù)使用，常因遞質(zhì)排空產(chǎn)生快速耐受性。其作用特點(diǎn)：（1）外周作用：對心臟、血管、血壓、支氣管作用與Ad類似，起效緩慢、作用弱而持久。（2）中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮作用強(qiáng)于Ad，治療劑量即可引起煩燥不安和失眠。（3）連續(xù)用藥可產(chǎn)生快速耐受性。藥理作用與臨床應(yīng)用：（1）支氣管哮喘：僅用于輕癥和預(yù)防哮喘發(fā)作，對哮喘急性發(fā)作療效不佳。（2）充血性鼻塞：常用1％鹽酸麻黃堿溶液滴鼻，使鼻粘膜水腫及滲出減少，減輕鼻塞癥狀。（3）防治某些低血壓狀態(tài)：硬膜外麻醉及腰麻前，皮下注射15~30mg，以預(yù)防血壓下降。（4）某些變態(tài)反應(yīng)性疾?。貉苌窠?jīng)性水腫，使血管收縮緩解其皮膚粘膜癥狀。不良反應(yīng)：與Ad類似。失眠、煩燥不安、頭痛等較Ad常見。晚間服藥應(yīng)合用小劑量鎮(zhèn)靜催眠藥以防止失眠。第2節(jié)a受體激動(dòng)藥去甲腎上腺素(noradrenaline)體內(nèi)過程：NA的化學(xué)性質(zhì)和體內(nèi)過程與Ad類似?？诜妆黄茐?，皮下或肌內(nèi)注射可使局部血管強(qiáng)烈收縮，導(dǎo)致組織缺血壞死，故采用靜滴給藥。不易透過血腦屏障。外源性NE主要在肝及其它組織經(jīng)COMT、MAO代謝，代謝產(chǎn)物和少量原形經(jīng)腎排泄。藥理作用：與AD相比較，NE的激動(dòng)a受體作用略弱，對β1受體作用明顯較弱，對β2受體幾無作用。1、收縮血管：除冠狀血管外，對全身各部位的血管，主要是小動(dòng)脈和小靜脈具有強(qiáng)烈的收縮作用。（1）皮膚粘膜血管收縮最明顯，（2）其次為腎血管，肺、腦、腸系膜和骨骼肌血管也有不同程度的收縮。總外周阻力明顯增加，收縮壓和舒張壓均升高。（3）冠狀血管的擴(kuò)張是由于心臟興奮，代謝產(chǎn)物腺苷增多所致。2、興奮心臟：激動(dòng)心臟β1受體，使心收縮力加強(qiáng)，心搏出量增多，傳導(dǎo)加速、增加心肌耗氧量。其興奮心臟作用弱于Ad。在整體情況下，由于血管收縮、血壓升高，可反射地引起心率減慢。大劑量NE也可引起心律失常，但較AD少。3、升高血壓：（1）小劑量：靜脈滴注(2~10μd／min)由于心臟+，心排出量加大，收縮壓上升；血管收縮不十分劇烈，舒張壓升高不多，脈壓增大。（2）大劑量：心臟++，血管收縮+++，血壓升高，脈壓差減小。4、影響代謝：治療量影響小，大劑量可引起血糖升高。臨床用途1、休克和低血壓：用于各型休克和藥物中毒、腰麻等引起的低血壓。NA是目前臨床升壓作用最強(qiáng)的藥物。適當(dāng)劑量的NA可保證心、腦等重要器官的有效灌注壓，但大劑量、長時(shí)間給藥，由于強(qiáng)烈的血管收縮，加劇了微循環(huán)障礙，不利于休克的治療。一般以NA2mg，加入5％葡萄糖溶液500m1中，以2~10μg／min的速度ivgtt以維持收縮壓在12kPa左右為度。2、上消化道出血：NA8mg加入冰生理鹽水150m1，分次口服，使上消化道粘膜血管強(qiáng)烈收縮而止血。不良反應(yīng)1．局部組織缺血壞死：靜滴時(shí)間過長、藥液濃度過高或外漏可引起局部組織缺血壞死。如注射部位出現(xiàn)皮膚蒼白和疼痛，應(yīng)立即更換注射部位，并以酚妥拉明、普魯卡因局部浸潤注射，使血管擴(kuò)張。2．急性腎功能衰竭：用量過大或用藥過久使腎血管強(qiáng)烈收縮，可致急性腎功能衰竭，出現(xiàn)尿少、尿閉。用藥期間尿量應(yīng)至少保持在每小時(shí)25m1以上。禁忌證：高血壓、動(dòng)脈硬化、器質(zhì)性心臟病。間羥胺(metaraminol)又名阿拉明(aramine)。主要作用于α受體，對β受體作用弱。此外間羥胺可被腎上腺素能神經(jīng)末梢攝取、進(jìn)入囊泡，通過置換作用促進(jìn)囊泡釋放NA，間接發(fā)揮擬Ad作用。本品不易被MAO破壞，故作用持久。與DE比較，間羥胺的特點(diǎn)有：（1）收縮血管、升高血壓的作用弱而持久；（2）腎血管收縮弱，較少引起腎衰；（3）興奮心臟作用弱，可增加休克病人的心輸出量，（4）對心率影響小，很少引起心律失常；（5）化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，可iv或im用藥常作為NE的代用品，用于各種休克早期或其它低血壓狀態(tài)。二、a1-R激動(dòng)藥去氧腎上腺素(phenylephrine)和甲氧明(methoxamine)去氧腎上腺素(又名新福林、苯腎上腺素)、甲氧明(又名甲氧胺)兩藥主要激動(dòng)al受體，對β受體作用很弱或幾無作用。（1）血管收縮→血壓升高；（2）經(jīng)減壓反射使迷走神經(jīng)興奮→心率變慢，臨床用于治療室上性陣發(fā)性心動(dòng)過速。對腎血管較去甲腎上腺素有更強(qiáng)的收縮作用，易引起腎功能衰竭，已很少用于抗休克；（3）去氧腎上腺素尚能興奮虹膜輻射肌的al-R→使瞳孔散大。和阿托品比較，去氧腎上腺素散瞳作用較弱，維持時(shí)間較短，用1％~2.5％溶液滴眼后10分鐘作用達(dá)高峰，持續(xù)僅數(shù)小時(shí)，不產(chǎn)生調(diào)節(jié)麻痹，也不升高眼壓。第三節(jié)b受體激動(dòng)藥一、b1、b2-R激動(dòng)藥異丙腎上腺素(isoprenaline，ISP)體內(nèi)過程：口服無效。常用靜滴給藥。舌下給藥可經(jīng)舌下靜脈吸收，氣霧劑吸入可經(jīng)氣管及支氣管粘膜的毛細(xì)血管吸收。由于本藥使局部血管擴(kuò)張，舌下或噴霧吸入給藥，吸收均很迅速。不易透過血腦屏障，主要在肝及其它組織中被COMT所代謝。但較AD和NE緩慢，故作用維持時(shí)間較AD和NE長。藥理作用：為強(qiáng)大的β受體激動(dòng)藥，對β1、β2作用無選擇性，對α受體幾無作用。1．心臟興奮作用強(qiáng)大?？墒剐氖湛s力增強(qiáng)，心率加快，傳導(dǎo)加速，心輸出量增多并明顯增加心肌耗氧量。與腎上腺素比較其加快心率、加速傳導(dǎo)的作用較強(qiáng)。異丙腎上腺素主要興奮竇房結(jié)，對心肌自律性影響較小，也能引起心律失常，但較少發(fā)生室顫。2．血管及血壓激動(dòng)β2受體，使骨骼肌、腎、腸系膜和冠狀血管舒張，其中以骨骼肌血管舒張較明顯，總外周阻力下降。小劑量(2~10μg／min)靜脈滴注，收縮壓增高，舒張壓略下降，脈壓明顯增大。大劑量靜注時(shí)血壓明顯下降。3．支氣管激動(dòng)支氣管平滑肌β2受體，解除支氣管痙攣?zhàn)饔脧?qiáng)于Ad，使氣道阻力降低，通氣量增加并具有抑制過敏介質(zhì)釋放，增強(qiáng)纖毛運(yùn)動(dòng)等作用。但對支氣管粘膜的血管無收縮作用，故消除粘膜水腫不如Ad。久用可產(chǎn)生耐受性。4．代謝促進(jìn)糖原和脂肪分解，增加組織耗氧量。5、抑