非甾體抗炎藥的安全選擇

非甾體抗炎藥的回憶與認識北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕科唐福林非甾類抗炎藥的誕生1897年FelixHoffman合成阿司匹林NSAID分類水楊酸類阿斯匹林苯胺類對乙酰氨基酚(泰諾林/百服寧)非那西林有機酸類奈基烷酸奈丁美酮〔瑞力芬〕昔布類羅非西布(萬絡(luò))塞來西布(西樂葆)昔康類美洛昔康〔莫比可〕吲哚類〔酪酸〕消炎痛〔吲哚美辛〕舒林酸〔奇諾力〕丙酸、苯乙酸奈普生布洛芬(芬必得)雙氯芬酸(扶他林)NSAIDs突破性的COX假說1971年，SirJohnVane提出：NSAIDs是通過抑制促使PG生成的COX的途徑，發(fā)揮抗炎作用，同時引出不良反響。1982年，SirJohnVane因其對前列腺素生物活性的研究而獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)獎。磷脂酶A2細胞質(zhì)膜磷脂花生四烯酸O2前列腺素G2前列腺素H2PGF2

PGE2PGD2PGI2TxA2COXCOX=cyclooxygenase;coxibs=COX-2inhibitors;PG=prostaglandin;TxA2=thromboxaneA2;NSAID=nonsteroidalanti-inflammatorydrug;ASA=aspirin.NSAIDs組織特異性異構(gòu)酶花生四烯酸代謝COX假說的意義雙氯芬酸

氟吡洛芬吲哚美辛萘普生氟滅酸舒多昔康布洛芬保泰松羥保泰松乙酰水楊酸

330017004903915115.75.621.6Maier,R.,Menasse,R.,Riesterer.,L.,Pericin,C.,Ruegg,M.,Ziel,R.inRheumatol.Rehabl.17,Suppl,2,1979圖中數(shù)字是抑制環(huán)氧化酶〔COX〕活性所需的等效濃度IC50COX-2假說PGsPGsCOX-1要素酶COX-2誘導(dǎo)酶炎癥發(fā)熱疼痛花生四烯酸胃腸黏膜細胞保護血小板聚集腎血流COX-2假說解釋抗炎藥的療效與不良反響PGsPGsCOX-1要素酶COX-2誘導(dǎo)酶炎癥發(fā)熱疼痛胃腸黏膜細胞保護血小板聚集腎血流花生四烯酸NSAIDs不良反響發(fā)生抗炎鎮(zhèn)痛新型NSAID的研究根底兩個假說：1，造成非選擇性NSAIDs藥物使用受限的最主要不良反響來自胃腸道；2，COX-2選擇性NSAIDs的胃腸道不良反響要少于非選擇性NSAIDs，選擇性COX-2抑制劑，只保存對COX-2的抑制，減少和消除對COX-1的抑制CMJA.Nov.12,2002:167(10),1131-37COX-2抑制劑的理想模式在有效治療濃度下，COX-2抑制劑應(yīng)不影響COX-1活性在等效劑量的臨床試驗中，COX-2抑制劑應(yīng)比傳統(tǒng)NSAIDs表現(xiàn)出較少的胃腸道副反響CLASS&VIGOR

研究1998年，1999年塞來昔布和羅非昔布相繼上市CLASS－塞來昔布治療關(guān)節(jié)炎長期平安性研究VIGOR－羅非昔布胃腸道結(jié)果研究CLASS?(N=7982)VIGOR*(N=8076)塞來昔布400mgbid羅非昔布50mgqd試驗用藥Yes(21%)NoAspirin(≤325mg/d)布洛芬800mgtid雙氯酚酸75mgbid萘普生500mgbid對照用藥OA(72%),RA(28%)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人療程

平均9月平均9個月病癥性潰瘍/潰瘍并發(fā)癥潰瘍并發(fā)癥次要終點潰瘍并發(fā)癥臨床上消化道事件主要終點Vioxx

GastrointestinalOutcomesResearch.

?Celecoxib

Long-TermArthritisSafetyStudy.Bombardieretal.NEnglJMed.2000;343:1520;Silversteinetal.JAMA.2000;284:1247;FDAAdvisoryCommitteeMeeting,2001,Gaithersburg,Md;FDAArthritisAdvisoryCommittee,2001,Gaithersburg,Md.試驗設(shè)計Bombardieretal.NEnglJMed.2000;343:1520;FDAAdvisoryCommitteeMeeting,2001.Gaithersburg,Md.主要終點54不良事件(%)次要終點57不良事件(%)月0羅非昔布萘普生0.01.02.03.04.05.024681012(RR=0.46;P<0.001)羅非昔布萘普生00.51.01.5024681012月(RR=0.43;P=0.005)VIGOR研究的結(jié)果

-羅非昔布Silversteinetal.JAMA.2000;284:1247;FDAArthritisAdvisoryCommittee,2001.Gaithersburg,Md.CLASS研究結(jié)果

-塞來昔布次要終點主要終點432100100200300380天賽來昔布400mgbid雙氯酚酸75mgbid布洛芬800mgtid032020010001天2病人%病人%P＝0.017P＝0.64P＝0.414P＝0.296P＝0.45P＝0.044Laineetal.Gastroenterology.1999;117:776.OA病人=742，3mm胃十二指腸百分數(shù)?

P<0.001vs.ibuprofen.羅非昔布對上消化道的影響:

內(nèi)窺鏡研究安慰劑(n=158)布洛芬

2400mg(n=167)羅非昔布25mg(n=186)羅非昔布50mg(n=178)治療時間Week12Week2401020304050??Simonetal.JAMA.1999;282:1921.病人數(shù):1149,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎051015202530撫慰劑(n=99)賽來昔布

200mg(n=148)賽來昔布400mg(n=145)賽來昔布800mg(n=130)萘普生1000mg(n=137)P<0.001vs.othergroups胃十二指腸百分數(shù)(12周)塞來昔布對上消化道的影響:

內(nèi)窺鏡研究VIGOR與萘普生相比，羅非昔布顯著降低了復(fù)合性潰瘍和各種消化道出血的危險性CLASS塞來昔布組的復(fù)合性潰瘍發(fā)生率與傳統(tǒng)NSAIDs相似病癥性潰瘍和復(fù)合性潰瘍的整體發(fā)生率，塞來昔布組只顯著低于布洛芬組，而與雙氯芬酸組相當(dāng)Bombardieretal.NEnglJMed.2000;343:1520;Silversteinetal.JAMA.2000;284:1247;FDAArthritisAdvisoryCommittee,2001.Gaithersburg,Md.胃腸道平安性小結(jié)1999年FDA批準(zhǔn)COX-2抑制劑上市市場占有率：99年32%，02年61%增幅中的63%用于可使用傳統(tǒng)NSAID的患者04年9月30日，默克公司全球主動撤回羅非昔布〔萬絡(luò)〕COX-2抑制劑的市場變遷〔ArchInternMed2005，165：171〕默克公司撤回羅非昔布〔萬絡(luò)〕

——COX-2抑制劑平安之爭

COX-2抑制劑的心血管危險究竟有多大？心血管不良反響限于某種藥物，還是整個COX-2抑制劑的“類效應(yīng)〞？如何合理應(yīng)用COX-2抑制劑？事件類型羅非昔布(n=4047)萘普生(n=4029)相對危險性(95%CI)心源性

28(1.0)

10(0.4)

腦血管性*

11(0.4)

8(0.3)

外周血管

6(0.2)

1(0.0

4)

確認的心血管事件45(1.7)19(0.7)不良事件病人數(shù)(Ratesper100Patient-Years)0.360.730.170.42012病人:類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎阿司匹林治療:無*Notincludinghemorrhagicstroke.

FDAAdvisoryCommitteeMeeting,2001.心血管不良事件:VIGOR研究中心血管不良事件:CLASS研究中 發(fā)生不良反響病人(%) 賽來昔布 雙氯酚酸布洛芬事件 (n=3988) (n=1996) (n=1985)心梗 20(0.5) 6(0.3) 10(0.5)心絞痛 24(0.6) 10(0.5) 12(0.6)不穩(wěn)定心絞痛 12(0.3) 4(0.2) 2(0.1)任何事件 100(2.5) 42(2.1) 44(2.2)撤出 32(0.8) 14(0.7) 16(0.8)病人:72%為OA,28%為RA阿司匹林治療:21%of病人FDAArthritisAdvisoryCommitteeMeeting,2001.CLASS&VIGOR研究中心肌梗死的分析

羅非昔布50mgqd(n=4047)萘普生500mgbid(n=4029)VIGOR研究10.20.40.60.81.0100病人年%賽來昔布400mgbid(n=3995)雙氯酚酸75mgtid(n=1999)布洛芬800mgbid(n=1998)CLASS研究20.20.40.60.81.01.FDAAdvisoryCommitteeMeeting,2001.

2.FDAArthritisAdvisoryCommitteeMeeting,2001.0.00.0CLASS和VIGOR的薈萃分析

并發(fā)潰瘍相對風(fēng)險薈萃分析研究治療組*對照組+%比重CLASSFDA*20/398724/398149.8VIGORFDA16/404737/402950.2數(shù)據(jù)庫評估36/803461/8010100.0非選擇性NSAIDs組復(fù)合性潰瘍發(fā)生率COX2選擇性組復(fù)合性潰瘍發(fā)生率CMJA.Nov.12,2002:167(10),1131-37*西樂葆與雙氯芬酸和布洛芬無差異,總計無顯著差異CLASS&VIGOR研究中,COX-2抑制劑和非選擇性NSAIDs兩組間發(fā)生復(fù)合性潰瘍的相對風(fēng)險性的Meta分析0.20.5125相對風(fēng)險和95%可信區(qū)間COX-2抑制劑顯著增加嚴重不良反響研究治療組*對照組+%比重CLASSFDA270/3987230/398141.4VIGORFDA378/4047315/402958.6數(shù)據(jù)庫評估648/8034545/8010100.0非選擇性NSAIDs組嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率COX2選擇性NSAIDs組嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率CMJA.Nov.12,2002:167(10),1131-37CLASS&VIGOR研究中,COX-2抑制劑和非選擇性NSAIDs兩組間總體嚴重不良反響〔包括死亡，住院和危及生命事件或?qū)е聡乐貧埣病车南鄬ξｋU性的Meta分析.*COX-2抑制劑組,+傳統(tǒng)NSAIDs組,CI可信區(qū)間0.50.711.52相對風(fēng)險和95%可信區(qū)間COX-2抑制劑組總體死亡率增加研究治療組*對照組+%比重CLASSFDA19/398717/398150.2VIGORFDA22/404715/402949.8數(shù)據(jù)庫評估41/803432/8010100.0非選擇性NSAIDs組致死率COX2選擇性NSAIDs組致死率CMJA.Nov.12,2002:167(10),1131-37CLASS&VIGOR研究中,COX-2抑制劑和非選擇性NSAIDs兩組間總體死亡率的Meta分析.*COX-2抑制劑組,+傳統(tǒng)NSAIDs組,CI可信區(qū)間0.20.5125相對風(fēng)險和95%可信區(qū)間心血管平安性小結(jié)昔布類藥物可能增加心血管事件的相對危險性，并與劑量相關(guān)非甾體藥物對腎功能的潛在影響B(tài)rater.AmJMed.1999;107:65S.CHF=congestiveheartfailure.PGI2高血鉀急性腎衰PGE2鈉儲留

末梢水腫

血壓

體重

充血性心衰

(罕見)花生四烯酸COX-1COX-2NSAIDs歐乃派克溶液去除率*(mL/min/1.73m2)

P<0.05vsrofecoxibP<0.05vscelecoxib塞來昔布200mgbid萘普生500mgbid塞來昔布400mgbid萘普生500mgbid-8-6-4-2024撫慰劑羅非昔布

50mgqd吲哚鎂辛50mgqd-8-6-4-2024Catella-Lawsonetal.J

PharmacolExpTher.1999;289:735;Wheltonetal.ArchInternMed.2000;160:1465.*Mean±(SE)changefrombaselineGFR.COX-1對腎小球濾過率調(diào)節(jié)的研究Wheiton.36*P<0.05vsplacebo.?P=0.086vsplacebo.碘酞酸鹽去除降低%Swanetal.AnnInternMed.2000;133:1.0.000.050.150.100.200.25撫慰劑(n=15)羅非昔布12.5mgqd(n=15)羅非昔布25mgqd(n=15)吲哚鎂辛50mgtid(n=15)**?COX-2對腎小球濾過率調(diào)節(jié)的研究*Investigator-reported.1.Summarybasisforapproval,FDA.

2.FDAAdvisoryCommitteeMeeting,2001.病人%3.83.4布洛芬2400mgn=847雙氯酚酸150mgn=4983.63.8羅非昔布25mgn=1614羅非昔布12.5mgn=1215II/III臨床試驗VIGOR研究2羅非昔布50mgn=4047萘普生1000mgn=40295.43.6腎臟不良反響——

羅非昔布所致末梢性水腫0.02.04.06.08.010.0*Peripheraledemaincludesbothupper-andlower-extremityedema(investigator-reported).

?P<0.05vscelecoxib;

?

Naproxen,diclofenac.1.

Summarybasisforapproval,FDA.2.FDAArthritisAdvisoryCommitteeMeeting,1-yeardata,2001.腎臟不良反響——

塞來昔布所致末梢性水腫1.93.02.43.73.55.22.04.06.08.010.0病人%塞來昔布

400mgn=1208NSAIDComparator?n=1388布洛芬

2400mgn=1985雙氯酚酸150mgn=1996塞來昔布

200mgn=1764II/III期臨床試驗CLASS

研究塞來昔布

800mgn=3987?0.01.Summarybasisforapproval,FDA.2.FDAAdvisoryCommitteeMeeting,2001.*Investigator-reportedadverseexperiences.腎臟不良反響——

羅非昔布所致高血壓升高VIGOR研究2.84.0病人%羅非昔布25mgn=1614羅非昔布12.5mgn=1215II/III期臨床試驗羅非昔布50mgn=4047萘普生1000mgn=40299.75.52.91.6布洛芬2400mgn=847雙氯芬酸150mgn=4982.04.06.08.010.00.00.71.20.92.02.03.1病人%塞來昔布400mgn=1208NSAIDComparator?n=1388布洛芬2400mgn=1985雙氯酚酸150mgn=1996塞來昔布

200mgn=1764II/III期臨床試驗CLASS

研究塞來昔布800mgn=39871.Summarybasisforapproval,FDA.2.FDAArthritisAdvisoryCommitteeMeeting,2001.*Investigator-reported.

?Naproxen,diclofenac.腎臟不良反響——

塞來昔布所致高血壓升高0.01.02.03.04.0Schwartzetal.EULAR,2001.AbstractSAT0055.對老年人血壓的影響撫慰劑(n=16)萘普生500mgbid(n=17)塞來昔布200mgbid(n=17)羅非昔布25mgqd(n=17)收縮壓舒張壓治療第14天血壓變化情況與基線比的平均變化±標(biāo)準(zhǔn)差-367NSAIDs及COX-2抑制劑對腎影響

COX－2抑制劑引起的腎臟不良反響與非特異性NSAIDs相似：腎功能衰竭和血壓升高發(fā)生率較低水腫和血壓升高的發(fā)生率與COX－2抑制劑的劑量有關(guān)用藥平均10天可致原腎功正?；蛴心I病變者發(fā)生腎衰高危人群已有腎損傷心衰肝功不全糖尿病服利尿劑或ACE抑制劑老年人

早期臨床資料提示

SCOX-2對照藥

療效=窺鏡潰瘍<總SE=

撤藥率=水腫=高血壓=心梗>(或pla)

栓塞傾向+敲除COX-2基因鼠的炎癥和對照鼠同,其炎癥反響時間明顯長于對照1敲除COX-1基因鼠與對照比,僅輕度炎癥1慢性炎癥晚期，COX-2有抗炎作用2提示：COX-1不僅參與炎癥并有加重炎癥的作用COX-2主要參與早期炎癥，而在慢性炎癥階段反而有抗炎作用COX-1參與炎癥1.Cell,1995,83:483-4922.Drugs,2000,59:1207-16COX和胃人胃兩種COX表達相同COX-1不是唯一產(chǎn)生保護性PG的酶COX-2同樣也是胃腸組織的要素酶，對胃腸黏膜完整性發(fā)揮重要作用ChinJRheumatol,August2000,vol4,197-198COX在腎

COX-1 COX-2成人腎 集合管 小球足C

皮、髓質(zhì)間質(zhì)C 動、靜脈內(nèi)皮 入小動脈內(nèi)皮C 和平滑肌C人胎腎 集合管 動、靜脈內(nèi)皮 足細胞 和平滑肌C

成熟的小球ChinJRheumatol.August2000,vol4,197-198JClinInvest,1994,94;2504-10COX-1和

COX-2在腎Nanteletal.FEBSLetters.1999;457:475;Schnermannetal.JClinInvest.1999;104:1007.腎素分泌顆粒細胞髓袢出球小動脈:COX-1,COX-2致密斑:

COX-2遠端小管入球小動脈:

COX-1,COX-2上升支

COX-2近端腎曲小管腎小球:

COX-1,COX-2足細胞:COX-2敲出鼠COX基因：

COX-1 COX-2新生鼠 無異常 發(fā)育不良 功能腎單位少 未發(fā)育的間葉組織多成年鼠 功能腎單位少 小球硬化 小管間質(zhì)損傷COX在腎ChinJRheumatol.August2000,vol4,197-198COX與心臟

COX-2增加可見于梗死心肌內(nèi)皮和肌細胞心肌病纖維化心肌細胞敲除COX-2基因鼠發(fā)生心肌纖維化ChinJRheumatol,August2000,vol4,197-198COX的最新理論COX-1（生理性）COX-2（病理性）維持胃黏膜完整性

調(diào)節(jié)血小板調(diào)節(jié)腎血流炎癥疼痛發(fā)熱COX-1（病理性）COX-2（生理性）炎癥疼痛發(fā)熱促進潰瘍愈合黏膜損傷修復(fù)調(diào)節(jié)水鈉平衡和腎內(nèi)環(huán)境根底研究和臨床試驗均說明一些COX-2抑制劑存在著一些問題，如：胃潰瘍發(fā)生率有所降低，但心血管不良事件增多不能將C0X2特異性抑制劑的臨床平安性過分夸大重新評估COX-2抑制劑傳統(tǒng)NSAIDs抗炎、止痛和解熱作用優(yōu)于昔布類重新認識傳統(tǒng)NSAIDs如何預(yù)知并合理管理GI不良反響，更好發(fā)揮療效COX-2抑制劑vs傳統(tǒng)NSAIDsCOX2抑制劑何去何從？2005/2/16-18FDA“羅非昔布/

COX-2抑制劑平安評估〞聽證會共識：CV危險是COX-2抑制劑的“類效應(yīng)〞，危險度與具體藥物和劑量有關(guān)。循證：VIGOR結(jié)果顯示CV事件增加?！?000年〕塞來昔布預(yù)防結(jié)腸腺瘤〔APC)和自發(fā)性腺瘤性息肉〔PreSAP)二項研究：CV可增加?！?004.12〕Fleming研究：萬絡(luò)〔默克〕、西樂葆〔輝瑞〕、伐地昔布〔輝瑞〕、艾托昔布〔默克〕、Lumiracoxib(諾華〕均存在CV危險。西樂葆、Lumiracoxib有CV增加傾向，但尚不能確定是否有臨床意義。NEnglJMed：3種COX-2抑制劑致CV危險的雙盲、撫慰劑對照研究羅非昔布預(yù)防腺瘤性息肉、塞來昔布預(yù)防腺瘤、伐地昔布〔及帕瑞昔布〕治療冠脈旁路移植術(shù)后疼痛。FDA專家委員會意見可以繼續(xù)市場推廣塞來昔布：31：1羅非昔布：17：15伐地昔布：17：13〔2票棄權(quán)〕但是黑框標(biāo)簽警示心血管危險。羅非昔布CV事件與劑量有關(guān)，劑量越大，不良反響越重，出現(xiàn)時間較早〔30天〕。作為二線或三線治療藥物，減量12.5mg/d。塞來昔布200mgCV事件較少，加大劑量危險增加。不能直接向消費者推銷。COX2抑制劑仍可使用，但是-謹慎對待值得思考的幾個問題：如何評價藥物的風(fēng)險比？COX2抑制劑有絕對必要和不可或缺的臨床應(yīng)用價值嗎？否COX2抑制劑是救命必須的藥物嗎？否心血管危險比胃腸道不良反響風(fēng)險危害低嗎？否直接從藥廠獲得的藥物信息可靠嗎？專家反響-謹慎對待歐洲藥品監(jiān)管局〔EMA〕&人類藥用產(chǎn)品委員會〔CHMP〕(2005/2/14-17)缺血性心臟病或卒中病人禁忌使用。血壓未控制的高血壓患者禁忌使用依托考昔〔etoricoxib)。心臟病危險因素〔高血壓、高血脂、糖尿病、吸煙〕和外周動脈疾病的患者慎用。遵循“最低有效劑量〞和“最短療程〞的使用原那么。使用COX2抑制劑的的指導(dǎo)原那么英國藥物委員會和澳大利亞治療藥物管委會〔TAG〕1，只能用于不能耐受其他治療或其他治療已引起嚴重不良反響的患者。2，缺血性心臟病或卒中病人禁忌使用。3，使用前綜合評估胃腸道和心血管危險，尤其是具心血管危險因素和服用低劑量阿斯匹林患者。4，換用非選擇性NSAID患者考慮給與胃保護劑。5，建議使用最低劑量，盡可能短療程。使用COX2抑制劑的的指導(dǎo)原那么新西蘭衛(wèi)生部發(fā)布警告1，COX2抑制劑給普通人群帶來的心血管危險已超過了其益處。2，吸煙,心臟病史都列為心血管高危人群建議停止使用COX2抑制劑3，在推薦使用的NSAIDs藥物中,第一個即為雙氯芬酸澳大利亞1，要求藥廠在COX2抑制劑標(biāo)簽上加上黑邊框2，并要求服用塞萊昔布>200mg/d，美洛昔康>15mg/d的患者重新考慮治療方案英國1，確定缺血性心臟病和卒中病史患者不應(yīng)使用COX2抑制劑2，使用最低有效劑量COX2抑制劑,最短療程各國反響---NSAIDs導(dǎo)致胃腸道副作用的危險因素原有潰瘍及其并發(fā)癥者喝酒(腐蝕作用);吸煙(抑制前列腺素和碳酸氫鹽分泌)同時使用皮質(zhì)激素,或用華法林抗凝者大于60歲的老年人;兒童;孕婦大劑量或長期使用者對NSAIDs不耐受者近期出現(xiàn)的上腹痛合并有心血管、腎、高血壓、肝病等病者NSAID引起的嚴重上消化道并發(fā)癥的發(fā)病率MUCOSA研究中危險因素聯(lián)合作用危險因素數(shù)*聯(lián)3種危險因素013*52468100.41.03.84.35.39.0Silversteinetal.19956個月并發(fā)癥發(fā)病率〔%〕提高NSAID治療的胃腸道耐受性

與食物同時服用與水同時服用直位服用減少誘發(fā)胃炎的因素如：酒，煙有2-3個胃腸道危險因素存在時應(yīng)加用預(yù)防潰瘍病的藥物，鋁碳酸鎂，硫糖鋁，

H2受體阻斷劑(雷尼替丁,西咪替丁);抗酸藥物(次水楊酸鉍等)，PPI

治療個體化不良反應(yīng)發(fā)生率7.7%2,749例未發(fā)生率92.3%32,904例35,653例JapaneseJournalofInflammation,Vol.10,No.3May1990扶他林

具有良好的耐受性增加劑量治療時，耐受性同樣好Rivet,J.P.Richard,A.Voltarenasanti-tinflammatorydruginrheumatologydruginrheumatology.GazMed.Fr.84,35471,1977不佳4%75mg/日100mg/日 150mg/日

n=801n=1,520 n=7,901不佳5%不佳5%極好或好95%極好或好95%極好或好95%雙氯芬酸強力抗炎鎮(zhèn)痛,出眾療效品質(zhì)幾種非甾體類抗炎藥的治療指數(shù)〔LD50/ED50)吲哚美辛布洛芬保泰松氟滅酸萘普生雙氯酚酸舒多昔康羥保泰松乙酰水楊酸114.31612.19.45.22.82.42.327.1Maier,R.Rheumatol.Rehabil17,Suppl.21979雙氯芬酸強力抗炎鎮(zhèn)痛,出眾療效品質(zhì)有效治療各類骨關(guān)節(jié)病改善率(%)Rivet,H.-P.Richard,A.Gaz.med.Fr.(F)84(32)3547-3554雙氯芬酸治療急性疼痛效果最正確WeMeReCBulletinVol.