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微生物工程制藥
第一章緒論第一節(jié)生物工程制藥微生物工程制藥(發(fā)酵工程制藥):用微生物發(fā)酵方法生產(chǎn)各種醫(yī)藥產(chǎn)品?;蚬こ讨扑帲河没蛑亟M方法將編碼人體內(nèi)生理活性蛋白質(zhì)(多肽)的基因?qū)胍子谂囵B(yǎng)的細(xì)胞(特別是微生物細(xì)胞)中,發(fā)酵生產(chǎn)(表達(dá))這些蛋白質(zhì)藥物。細(xì)胞工程制藥:通過(guò)動(dòng)植物細(xì)胞核質(zhì)、染色體或基因移植以及細(xì)胞融合、培養(yǎng)等方法,生產(chǎn)各種診斷、預(yù)防或治療用醫(yī)藥產(chǎn)品。酶工程制藥:用游離或固定化酶或含酶的固定化菌體將醫(yī)藥中間體轉(zhuǎn)化為醫(yī)藥產(chǎn)品,或直接生產(chǎn)藥用酶。組織工程制藥:研究、開(kāi)發(fā)用于修復(fù)、保養(yǎng)、促進(jìn)人體各種組織或器官損傷后的功能和形態(tài)的生物替代物。一般步驟為:干細(xì)胞→功能細(xì)胞→支架材料→組織→器官。蛋白質(zhì)工程制藥:在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系研究的基礎(chǔ)上,對(duì)編碼蛋白質(zhì)的基因進(jìn)行有目的的定向改造或人工合成,然后利用基因工程等手段將其克隆、表達(dá)和對(duì)表達(dá)產(chǎn)物進(jìn)行分離純化,獲得具有醫(yī)用價(jià)值的新型蛋白質(zhì)。第一章緒論第二節(jié)微生物工程制藥定義:又稱(chēng)發(fā)酵工程制藥,是通過(guò)大規(guī)模微生物培養(yǎng)和代謝控制技術(shù)及與化學(xué)工程技術(shù)結(jié)合進(jìn)行藥物生產(chǎn)。地位:微生物制藥開(kāi)生物工程制藥的先河,為各種生物工程制藥打下了技術(shù)基礎(chǔ)。現(xiàn)狀:臨床應(yīng)用的微生物工程藥物約60余種,加上半合成產(chǎn)品有200余種,產(chǎn)值約占醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值的15%。第一章緒論第三節(jié)微生物工程制藥的發(fā)展簡(jiǎn)史微生物之間的拮抗現(xiàn)象青霉素的發(fā)現(xiàn)——弗萊明的貢獻(xiàn)青霉素的二次發(fā)現(xiàn)——弗洛里和錢(qián)恩的貢獻(xiàn)抗生素開(kāi)發(fā)的全盛期——瓦克斯曼的貢獻(xiàn)半合成抗生素的發(fā)展——始于半合成青霉素微生物藥物應(yīng)用范圍的擴(kuò)大——抗菌、抗癌、抗病毒、殺蟲(chóng)、其他藥理活性現(xiàn)代生物技術(shù)在微生物工程制藥中的應(yīng)用污染的霉菌菌落對(duì)金黃色葡萄球菌的拮抗作用
——拮抗現(xiàn)象導(dǎo)致青霉素的發(fā)現(xiàn)霉菌菌落細(xì)菌菌落青霉素的發(fā)現(xiàn)者及1945年諾貝爾生理學(xué)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者AlexanderFleming(1881-1955)ErnstB.
Chain(1906-1979)HowardW.
Florey(1898-1968)返回AlexanderFleming(1881-1955)返回HowardW.Florey(1898-1968)▼ErnstB.Chain(1906-1979)
返回SelmanA.Waksman(1888-1973)——
放線菌及鏈霉素的發(fā)現(xiàn)者,獲得1952年諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎(jiǎng)返回瓦克斯曼和弗萊明在一起WaksmanandFleming
第一章緒論第四節(jié)微生物工程制藥的范疇抗生素:青霉素,頭孢菌素,鏈霉素,紅霉素,四環(huán)素,林肯霉素,柔紅霉素,阿維菌素等等。維生素:維生素B2,維生素B12,維生素C,
-胡蘿卜素(前維生素A),麥角固醇(前維生素D2),甲基萘醌(維生素K2),泛醌(輔酶Q10),泛酸等。氨基酸:Arg,Ctr(瓜氨酸),Glu,Gln,His,Ile,Leu,Lys,Orn,Phe,Pro,Thr,Try,Val等。核苷或核苷酸:肌苷,鳥(niǎo)苷,一磷酸肌苷(IMP),一磷酸黃苷(XMP),一磷酸鳥(niǎo)苷(GMP),三磷酸腺苷(ATP),胞二磷膽堿(CDP-choline)。藥用酶和輔酶:消化酶(
-淀粉酶、蛋白酶、脂酶),溶菌酶,鏈激酶,納豆激酶,沙雷氏菌肽酶,L-天冬酰胺酶,透明質(zhì)酸酶,神經(jīng)氨酸苷酶,輔酶A,黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD),煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD,輔酶Ⅰ)。其它藥理活性物質(zhì):蛋白酶抑制劑,糖苷酶抑制劑,脂肪酸合成酶抑制劑,脂酶抑制劑,HMG-CoA還原酶抑制劑,腺苷脫氨酶抑制劑,醛糖還原酶抑制劑,免疫修飾劑,受體激活劑與受體拮抗劑。第一章緒論
第五節(jié)微生物工程制藥的工藝特點(diǎn)與要求典型工藝及設(shè)備流程一次萃取反萃二次萃取脫色過(guò)濾結(jié)晶過(guò)濾洗滌過(guò)濾干燥分包裝沙土管冷干管斜面米孢子搖瓶種子罐發(fā)酵罐過(guò)濾液氮管第一章緒論
第五節(jié)微生物工程制藥的工藝特點(diǎn)與要求菌種工藝的特點(diǎn)與要求菌種要求品系純正,生產(chǎn)能力高,遺傳性狀穩(wěn)定。制備的各階段種子均要求無(wú)其它微生物污染、生命力強(qiáng)、保存期短。為了確保種子質(zhì)量和安全,種子制備對(duì)人員、用具、設(shè)備和操作場(chǎng)所都要有嚴(yán)格的操作和管理規(guī)程。要定期對(duì)菌種進(jìn)行分離復(fù)壯,以防菌種退化,確保種的純粹和生產(chǎn)能力穩(wěn)定。要有生產(chǎn)能力相同而遺傳性狀不同的幾個(gè)備用菌種,以備現(xiàn)有生產(chǎn)菌種污染噬菌體或出現(xiàn)其他異常情況時(shí)替換。菌種保存應(yīng)采用冷凍干燥管或液氮管,可長(zhǎng)期保持菌種的存活和生產(chǎn)能力穩(wěn)定。第一章緒論
第五節(jié)微生物工程制藥的工藝特點(diǎn)與要求發(fā)酵工藝的特點(diǎn)與要求原材料要求質(zhì)量穩(wěn)定(包括產(chǎn)地、品種、加工方法、規(guī)格、倉(cāng)貯條件、倉(cāng)貯時(shí)間等)。發(fā)酵起始和過(guò)程中使用的原材料、設(shè)備、空氣等都要經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的滅(除)菌。設(shè)備(包括管道、閥門(mén)、軸封、連接部位等)密封性能好,無(wú)滲漏。發(fā)酵全過(guò)程要求用無(wú)菌壓縮空氣保持發(fā)酵罐內(nèi)部的壓力大于大氣壓(正壓)。發(fā)酵過(guò)程要求不間斷地進(jìn)行通氣和攪拌,以保持氧的充分供應(yīng)和良好的混合狀態(tài)。微生物生長(zhǎng)與抗生素合成呈現(xiàn)明顯的分階段現(xiàn)象,故也應(yīng)相應(yīng)地進(jìn)行分階段控制。
提煉工藝的特點(diǎn)與要求微生物藥物一般對(duì)熱、酸、堿、酶不穩(wěn)定,故應(yīng)盡量在低溫、清潔和嚴(yán)格控制的化學(xué)環(huán)境下快速操作。根據(jù)選擇性、分離因素和經(jīng)濟(jì)性,選擇適當(dāng)?shù)膸撞教釤捁に嚱M合,以達(dá)到所需要的產(chǎn)品純度。樹(shù)立高度的質(zhì)量意識(shí),對(duì)原材料、輔料、半成品、成品和環(huán)境都要進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量監(jiān)控。樹(shù)立高度的安全防護(hù)意識(shí),嚴(yán)格實(shí)施防火、防爆、防中毒、防窒息等安全操作規(guī)程。在提煉生產(chǎn)的全過(guò)程中都要樹(shù)立嚴(yán)格的潔凈和無(wú)菌概念,以防化學(xué)和生物污染,確保產(chǎn)品質(zhì)量。第一章緒論
第五節(jié)微生物工程制藥的工藝特點(diǎn)與要求第一章緒論
第六節(jié)微生物工程制藥與化學(xué)工程制藥的比較
缺點(diǎn)============================副產(chǎn)物多,分離精制困難反應(yīng)復(fù)雜,反應(yīng)速度慢反應(yīng)濃度低,原料轉(zhuǎn)化率低生產(chǎn)穩(wěn)定性差設(shè)備膨大,輔助設(shè)備多,投資大廢水、廢渣排放量大,處理費(fèi)用高生產(chǎn)過(guò)程容易受其他微生物的污染通氣、攪拌、冷卻等能耗大==========================生產(chǎn)安全性較差(高溫、高壓、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、有毒、易燃、易爆)原料純度要求高,不能隨意替換多數(shù)原料不可再生難以生產(chǎn)復(fù)雜和手性純化合物設(shè)備通用性差
微生物工程制藥
化學(xué)工程制藥
優(yōu)點(diǎn)=============================可生產(chǎn)結(jié)構(gòu)復(fù)雜和具有手性或光學(xué)活性特異性的藥物生產(chǎn)過(guò)程安全(常溫、常壓、中性、不燃不爆、一般無(wú)毒)主要原料可再生(陽(yáng)光和土地)原料純度要求不高,易于替換設(shè)備通用生產(chǎn)能力易提高,產(chǎn)物類(lèi)型可塑(突變與基因工程)=============================生產(chǎn)過(guò)程較簡(jiǎn)單,步驟少,反應(yīng)易控制,穩(wěn)定性好,收得率高反應(yīng)濃度高,速度快,收得率高設(shè)備相對(duì)小,輔助設(shè)備少,投資少?gòu)U水、廢渣排放量少生產(chǎn)過(guò)程不易受污染第一章緒論
第七節(jié)微生物工程藥物研究開(kāi)發(fā)的一般程序(一)
抗生素概論
第一節(jié)抗生素的定義瓦克斯曼的定義:抗生素(antibiotic)是微生物細(xì)胞產(chǎn)生的能以低濃度抑制其他微生物細(xì)胞生長(zhǎng)的化學(xué)物質(zhì)現(xiàn)代定義:抗生素是生物細(xì)胞產(chǎn)生的能以低濃度抑制其他生物細(xì)胞生長(zhǎng)或功能的化學(xué)物質(zhì)抗生素與藥理活性物質(zhì)的區(qū)別:藥理活性物質(zhì)
作用于動(dòng)植物體本身的生理功能(如免疫調(diào)節(jié)、降血脂、降血糖、降血壓、抗炎、減肥、動(dòng)植物生長(zhǎng)促進(jìn)、植物生長(zhǎng)抑制等等)抗生素
作用于動(dòng)植物體內(nèi)的寄生(或贅生)生物(細(xì)菌、真菌、病毒、癌細(xì)胞等)
據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)1999年統(tǒng)計(jì),全世界每年有1400萬(wàn)人死于感染病,占死亡人數(shù)的第一位,其次是心臟病、癌癥和腦疾病,分別為750萬(wàn)人、700萬(wàn)人和550萬(wàn)人。而在歐美各國(guó)、日本等發(fā)達(dá)國(guó)家中,死亡率占前三位的分別是癌癥、心臟病和腦疾病??股馗耪?/p>
小統(tǒng)計(jì)抗生素概論第二節(jié)抗生素的分類(lèi)(一)類(lèi)亞類(lèi)主要品種b-內(nèi)酰胺類(lèi)(b-Lactams)青霉烷類(lèi)頭孢烯類(lèi)氧頭孢烯類(lèi)碳頭孢烯類(lèi)青霉烯類(lèi)碳青霉烯類(lèi)單環(huán)內(nèi)酰胺類(lèi)
-內(nèi)酰胺酶抑制劑青霉素G,青霉素V,氨芐西林,阿莫西林,······頭孢噻吩,頭孢唑啉,頭孢氨芐,頭孢羥氨芐,······拉氧頭孢,氟氧頭孢氯碳頭孢瑞替配能,法羅配能亞胺配能,帕尼配能,美洛配能,比阿配能氨曲喃,卡魯莫喃棒酸,舒巴坦,三唑巴坦,舒他西林,三唑配能抗生素概論第二節(jié)抗生素的分類(lèi)(二)類(lèi)亞類(lèi)主要品種氨基糖苷類(lèi)(Amino-glycosides)天然半合成鏈霉素,卡那霉素,慶大米星(慶大霉素),小諾米星(小諾霉素),核糖霉素,妥布霉素,紫蘇霉素,阿斯米星(福提霉素),大觀霉素,新霉素,春日霉素,有效霉素半合成卡那霉素:阿貝卡星,阿米卡星,地貝卡星;半合成紫蘇霉素:奈替米星;半合成慶大霉素:衣替米星抗生素概論第二節(jié)抗生素的分類(lèi)(三)類(lèi)亞類(lèi)主要品種大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)(Macro-lactones)14員環(huán)15員環(huán)16員環(huán)>20員紅霉素,竹桃霉素,半合成紅霉素克拉霉素、羅紅霉素、地紅霉素、氟紅霉素阿齊霉素(半合成紅霉素)柱晶白霉素(北里霉素),交沙霉素,麥迪霉素,羅他霉素(丙酰柱晶白霉素),乙酰螺旋霉素和丙酰螺旋霉素(半合成螺旋霉素),三岡霉素(半合成麥迪霉素),泰洛菌素,除蟲(chóng)菌素,雙氫除蟲(chóng)菌素(半合成除蟲(chóng)菌素),環(huán)氧噻酮藤霉素(他克莫司),雷帕霉素(昔洛莫司)抗生素概論第二節(jié)抗生素的分類(lèi)(四)類(lèi)亞類(lèi)主要品種四環(huán)素類(lèi)(Tetra-cyclines)天然半合成四環(huán)素,土霉素,金霉素,去甲基金霉素脫氧土霉素(多西環(huán)素),甲烯土霉素(米他環(huán)素),二甲胺四環(huán)素(米諾環(huán)素)肽類(lèi)(peptides)桿菌肽,短桿菌肽S,多粘菌素B,粘桿菌素,卷曲霉素,結(jié)核放線菌素,絲裂霉素,環(huán)孢素(環(huán)孢菌素),古斯莫司,烏苯美司,二丙膦抗生素概論第二節(jié)抗生素的分類(lèi)(五)類(lèi)主要品種糖肽類(lèi)(Glycopeptides)萬(wàn)古霉素,替考拉寧,去甲萬(wàn)古霉素,阿沃帕星安沙類(lèi)(Ansamycins)利福平,利福定,利福布丁,利福噴丁,除莠霉素多烯大環(huán)類(lèi)(Polyenemcrolides)兩性霉素B,制霉菌素,匹馬菌素離子載體類(lèi)(Ionophores)鹽霉素,纈氨霉素,莫能菌素,四抗菌素抗生素概論第二節(jié)抗生素的分類(lèi)(六)類(lèi)主要品種蒽環(huán)類(lèi)(Anthracyclines)道柔比星(柔紅霉素),多柔比星(阿霉素),表柔比星,吡柔比星,卡柔比星(洋紅霉素),阿柔比星(阿克拉霉素)博來(lái)霉素類(lèi)(Bleomycins)博來(lái)霉素,平陽(yáng)霉素(博來(lái)霉素A5),培來(lái)霉素,博安霉素(博來(lái)霉素A6)林肯霉素類(lèi)(Lincomycins)林肯霉素,克林霉素(氯林肯霉素)鏈陽(yáng)菌素類(lèi)(Streptogramins)昔奈西得(復(fù)合抗生素:奎奴普汀+達(dá)福普汀),原始霉素,維及尼霉素抗生素概論第二節(jié)抗生素的分類(lèi)(七)類(lèi)主要品種核苷類(lèi)(Nucleosides)多氧菌素,日光霉素,殺稻瘟菌素S,滅粉霉素,除莠菌素,戊制菌素細(xì)菌素類(lèi)(Bactericins)乳鏈菌肽,乳桿菌素,乳球菌素,乳殺菌素,嗜酸菌素,雙球菌素,片球菌素,乳菌肽脂肽類(lèi)(Lipopeptides)達(dá)普托霉素(Daptomycin)噁唑烷二酮類(lèi)(Oxazolidinones)萊因唑得(Linezolid)其他氯霉素,磷霉素,環(huán)絲氨酸,咪唑利賓(布雷青霉素),霉酚酸,洛伐他汀,普伐他汀,辛伐他汀,阿卡糖,沃格利糖,米格列醇,奧利斯他,抑變鏈曲菌素,淺藍(lán)菌素,三氮菌素,鏈脲菌素抗生素概論
第三節(jié)抗生素的命名(一)詞干漢譯名定義抗生素舉例-bactam~巴坦半合成
-內(nèi)酰胺酶抑制劑sulbactam(舒巴坦)-carbef~碳頭孢碳頭孢烯類(lèi)抗生素loracarbef(氯碳頭孢)cef-頭孢~頭孢烯類(lèi)抗生素cefazolin(頭孢唑啉)-cidin~菌素(肽)非鏈霉菌產(chǎn)生的非特定天然抗生素gramicidin(短桿菌肽)-cillin~西林青霉烷類(lèi)抗生素ampicillin(氨芐西林)-conazole~康唑唑類(lèi)合成抗真菌抗生素fluconazole(氟康唑)-cycline~環(huán)素四環(huán)素類(lèi)抗生素,inocycline(米諾環(huán)素)-fungin~芬凈
非特定抗真菌抗生素
kalafungin(卡拉芬凈)
-gillin~曲菌素由曲霉產(chǎn)生的抗生素mitogillin
(絲曲菌素)-imex~美司免疫激活劑ubenimex
(烏苯美司)-imus~莫司免疫抑制劑sirolimus
(昔洛莫司)抗生素概論
第三節(jié)抗生素的命名(二)詞干漢譯名定義抗生素舉例-kacin~卡星卡那霉素類(lèi)抗生素aberkacin(阿貝卡星)-micin~米星小單孢菌產(chǎn)生的抗生素gentamicin(慶大米星)-monam~莫喃單環(huán)內(nèi)酰胺抗生素carumonam(卡盧莫喃)-mycin~霉素鏈霉菌產(chǎn)生的抗生素streptomycin(鏈霉素)-oxacin
~沙星萘啶酸類(lèi)抗細(xì)菌藥物ciprofloxacin(環(huán)丙沙星)-oxef
~氧頭孢氧頭孢烯類(lèi)抗生素latamoxef(拉氧頭孢)-parcin
~帕星糖肽類(lèi)抗生素avoparcin(阿沃帕星)-penem
~配能青霉烯類(lèi)抗生素imipenem(亞胺配能)-planin
~拉寧游動(dòng)放線菌產(chǎn)生的抗細(xì)菌抗生素teicoplanin(替考拉寧)-prim
~普林甲氧芐胺嘧啶類(lèi)抗細(xì)菌藥物trimethoprim(甲氧普林,甲氧芐啶)抗生素概論
第三節(jié)抗生素的命名(三)詞干漢譯名定義抗生素舉例rifa-利福~利福霉素類(lèi)抗生素lifampin(利福平)-rubicin~(柔)比星蒽環(huán)類(lèi)抗癌抗生素doxorubicin(多柔比星)-sporin
~孢素環(huán)孢素類(lèi)免疫抑制劑oxeclosporin(氧環(huán)孢素)-stat
~司他酶抑制劑orlistat(奧利司他)-statin~他汀酶抑制劑cilastatin(西拉他汀)-vastatin~伐他汀HMG-CoA還原酶抑制劑lovasatin(洛伐他汀)sulfa-磺胺~磺胺類(lèi)抗微生物藥物sulfaisomezole(磺胺異唑)-tecan~替坎喜樹(shù)堿類(lèi)抗腫瘤藥物ilinotecan(伊利替坎)-tricin
~曲星多烯類(lèi)抗生素mepartricin(美帕曲星)vin-長(zhǎng)春~長(zhǎng)春花生物堿vinervine(長(zhǎng)春文堿)(-)vir(-)(~)韋(~)非特定抗病毒藥物aciclovir(阿昔洛韋),enviradine(恩韋拉定)
抗生素概論
第四節(jié)作用機(jī)制(一)作用機(jī)制抗生素主要作用靶位抑制細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖生物合成
-內(nèi)酰胺類(lèi)磷霉素糖肽類(lèi)環(huán)絲氨酸桿菌肽抑制轉(zhuǎn)肽酶活性,破壞肽聚糖相互交聯(lián)和肽聚糖生物合成中的UDP-N-乙酰葡糖胺丙酮酰轉(zhuǎn)移酶結(jié)合,阻斷UDP-N-乙酰葡糖胺向UDP-N-乙酰胞壁酸的轉(zhuǎn)化與D-丙氨酰-D-丙氨酸結(jié)合,抑制轉(zhuǎn)糖基和轉(zhuǎn)肽反應(yīng)抑制丙氨酸消旋酶和D-丙氨酰-D-丙氨酸合成酶抑制焦磷酸酶,阻斷肽聚糖跨膜載體十一聚異戊二烯醇再生細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖的生物合成途徑及抗生素的作用部位細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖的生物合成途徑及抗生素的作用部位(示意圖)抗生素概論第四節(jié)作用機(jī)制(二)作用機(jī)制抗生素主要作用靶位破壞微生物細(xì)胞質(zhì)膜功能多烯類(lèi)唑類(lèi)抗真菌藥物托萘酯(發(fā)癬退)多粘菌素B,粘桿菌素短桿菌肽S脂肽類(lèi)(Daptomycin)與組成真菌細(xì)胞膜的麥角固醇結(jié)合而破壞膜功能抑制真菌羊毛固醇脫甲基酶(細(xì)胞色素P-450),阻斷麥角固醇合成抑制真菌角鯊烯單加氧酶類(lèi)似陽(yáng)離子洗滌劑的作用,破壞細(xì)菌細(xì)胞膜的磷脂結(jié)構(gòu)切斷細(xì)菌電子傳遞系統(tǒng)與氧化磷酸化的偶聯(lián)與G(+)細(xì)菌的脂磷壁酸結(jié)合,使細(xì)胞質(zhì)膜去極化,從而破壞膜的傳輸功能抗生素概論第四節(jié)作用機(jī)制(三)作用機(jī)制抗生素主要作用靶位抑制蛋白質(zhì)生物合成氨基糖苷類(lèi)四環(huán)素類(lèi)氯霉素、林肯霉素和大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)春日霉素卷曲霉素噁唑烷二酮類(lèi)與核糖體30S亞基和50S亞基結(jié)合,抑制肽酰-tRNA轉(zhuǎn)位與30S亞基結(jié)合,抑制氨基脂酰基-tRNA與mRNA密碼子依賴(lài)性核糖體A位結(jié)合作用于50S亞基中的23S核蛋白體RNA(rRNA),抑制肽酰基轉(zhuǎn)移酶抑制30S亞基與甲酰蛋氨酸-tRNA復(fù)合物的形成與30S及50S亞基結(jié)合,抑制蛋白質(zhì)合成的開(kāi)始階段和延長(zhǎng)過(guò)程的轉(zhuǎn)位與50S亞基的23SrRNA結(jié)合,干擾70S功能起始復(fù)合物的形成抗生素概論第四節(jié)作用機(jī)制(四)作用機(jī)制抗生素主要作用靶位抑制DNA生物合成磺胺類(lèi)甲氧芐啶,氨甲蝶呤,氨基蝶呤絲裂霉素C博來(lái)霉素萘啶酸,奎諾酮類(lèi),新生霉素抑制細(xì)菌二氫葉酸合成酶抑制細(xì)菌二氫葉酸還原酶抑制DNA復(fù)制時(shí)的雙鏈打開(kāi)與DNA結(jié)合,切斷DNA的一條鏈抑制細(xì)菌DNA促旋酶(拓?fù)洚悩?gòu)酶)抑制RNA生物合成桑吉霉素,豐加霉素放線菌素D蒽環(huán)類(lèi)利福霉素類(lèi)抑制轉(zhuǎn)錄反應(yīng)抑制DNA依賴(lài)性RNA聚合酶抑制DNA依賴(lài)性RNA和DNA聚合酶抑制細(xì)菌DNA依賴(lài)性RNA聚合酶抗生素概論第四節(jié)作用機(jī)制(五)作用機(jī)制抗生素主要作用靶位作用于細(xì)胞內(nèi)的陽(yáng)離子離子載體類(lèi)抗生素(莫能菌素、鹽霉素等聚醚類(lèi),二、三、四抗菌素等大環(huán)四內(nèi)酯類(lèi),纈氨霉素、白僵菌素等肽類(lèi)抗生素)與細(xì)胞膜中的Na+、K+、Ag+、Ca2+等金屬離子形成穩(wěn)定的螯合物,影響細(xì)胞膜的離子透過(guò)性,打亂細(xì)胞內(nèi)的離子分布,使細(xì)胞失去正常功能抑制有絲分裂灰黃霉素,長(zhǎng)春花生物堿與微管蛋白結(jié)合,干擾有絲分裂紡錘體的形成??股馗耪摰谒墓?jié)作用機(jī)制(六)作用機(jī)制抗生素主要作用靶位抑制能量代謝抗霉素A,殺稻瘟菌素S,干蠕孢菌素阻礙呼吸鏈的電子傳遞,抑制ATP合成酶拮抗神經(jīng)傳遞物質(zhì)除蟲(chóng)菌素,雙氫除蟲(chóng)菌素拮抗線形動(dòng)物和節(jié)足動(dòng)物的神經(jīng)傳遞物質(zhì)
-氨基丁酸,使細(xì)胞神經(jīng)麻痹,直至死亡抗生素概論
第四節(jié)作用機(jī)制(綜合)抗生素概論
第四節(jié)作用機(jī)制——抑菌與殺菌抑菌作用抗生素:包括四環(huán)素類(lèi),大環(huán)內(nèi)酯類(lèi),林肯霉素類(lèi),磺胺類(lèi),氯霉素類(lèi)等,它們只抑制具有生長(zhǎng)活性的病原菌繁殖,而對(duì)靜止細(xì)胞不起作用,故須與體內(nèi)免疫系統(tǒng)協(xié)同作用。殺菌作用抗生素:包括氨基糖苷類(lèi)和喹諾酮類(lèi)抗生素,可直接殺死病原菌細(xì)胞,一般在作用濃度下能在4-8小時(shí)內(nèi)殺死99%以上的病原菌,用于免疫功能下降的病人。b-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素在低濃度下為抑菌作用,在高濃度下呈殺菌作用。抑菌作用與殺菌作用圖解抗生素概論
第五節(jié)抗生素與其他藥物的相互作用(一)抗生素類(lèi)別其他藥物相互作用青霉素類(lèi)痛風(fēng)治療藥丙磺舒(probencid)、苯磺唑酮(sulfinpyrazone)、別嘌呤醇(allopurinol),非甾體抗炎藥消炎痛氨基糖苷類(lèi)抗生素口服
-阻滯劑青霉素血濃度上升,皮膚藥疹出現(xiàn)頻率增加有協(xié)同抗菌作用降低
-阻滯劑的吸收頭孢菌素類(lèi)酒精抗凝血藥華法令鈣(warfarin
Ca)利尿藥速尿(furosemide)、利尿酸(ethacrynicacid)誘發(fā)戒酒硫樣反應(yīng)華法令抗凝血作用增強(qiáng)頭孢菌素血濃度及腎毒性增加碳青霉烯類(lèi)抗癲癇藥丙戊酸鈉(sodiumvalproate)使丙戊酸鈉血濃度下降,增加癲癇發(fā)作的危險(xiǎn)抗生素概論
第五節(jié)抗生素與其他藥物的相互作用(二)抗生素類(lèi)別其他藥物相互作用氨基糖苷類(lèi)絆性利尿劑利尿酸(Ethacrynicacid)、速尿(furosemide)肌肉松弛劑、麻醉劑免疫抑制劑環(huán)孢素(ciclosporin),抗病毒藥氟胞嘧啶(flucytosine)、更昔洛韋(ganciclovir),抗結(jié)核藥結(jié)核放線菌素(enviomycin),多烯抗真菌抗生素兩性霉素B,抗癌藥順鉑(cisplatin)、卡鉑,非甾體抗炎藥,萬(wàn)古霉素血液代用品右旋糖苷和羥乙基化淀粉磷霉素(fosfomycin)增強(qiáng)腎臟和聽(tīng)覺(jué)毒性抑制呼吸增強(qiáng)腎毒性增強(qiáng)腎毒性減輕腎毒性糖肽類(lèi)氨基糖苷類(lèi)抗生素磷霉素血液代用品右旋糖苷和羥乙基化淀粉增強(qiáng)腎臟和聽(tīng)覺(jué)毒性減輕腎毒性增強(qiáng)腎毒性抗生素概論
第五節(jié)抗生素與其他藥物的相互作用(三)抗生素類(lèi)別其他藥物相互作用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)林肯霉素和克林霉素抗驚厥藥卡馬西平(carbamazepine)皮質(zhì)甾類(lèi)(Corticosteroids)支氣管擴(kuò)張藥茶堿(theophylline)抗凝血藥華法令強(qiáng)心藥地高辛(digoxin)鎮(zhèn)靜藥哌迷青(pimozide),非鎮(zhèn)靜抗組胺藥特非那定(terfenadine)、阿司米唑(astemizole),胃腸功能調(diào)整藥西沙利得(cisapride)免疫抑制劑環(huán)孢菌素、他克莫司(tacrolimus)降膽固醇藥HMG-CoA還原酶抑制劑拮抗林肯霉素和克林霉素抗菌活性增強(qiáng)卡馬西平的毒性增強(qiáng)甾類(lèi)作用茶堿作用和毒性增強(qiáng)華法令作用增強(qiáng)(增加出血危險(xiǎn))地高辛作用和毒性增強(qiáng)誘發(fā)QT延長(zhǎng)及室性心律不齊,甚至心跳驟停抗菌作用和免疫抑制劑腎毒性增強(qiáng)抗菌作用和橫紋肌崩解副作用增強(qiáng)抗生素概論
第五節(jié)抗生素與其他藥物的相互作用(四)抗生素類(lèi)別其他藥物相互作用四環(huán)素類(lèi)抗凝血藥華法令含Al、Mg、Bi、Fe的制酸劑和“拉唑”類(lèi)制酸劑利福霉素類(lèi)抗生素,抗痙攣、癲癇藥苯妥英(phenytoin),鎮(zhèn)痛、抗驚厥藥卡馬西平(carbamazepine)強(qiáng)心藥地高辛華法令作用增強(qiáng)抑制四環(huán)素類(lèi)抗生素吸收降低這些藥物的血藥濃度及半衰期地高辛作用和毒性增強(qiáng)奎諾酮類(lèi)非甾體抗炎藥支氣管擴(kuò)張藥茶堿西咪替丁,含Al、Mg、Fe、Ca、Zn的制酸劑增強(qiáng)奎諾酮類(lèi)抗生素的痙攣副作用茶堿作用增強(qiáng)抑制喹諾酮類(lèi)抗生素吸收抗生素概論
第五節(jié)抗生素與其他藥物的相互作用(五)抗生素類(lèi)別其他藥物相互作用氯霉素類(lèi)磺酰脲類(lèi)降糖藥抗痙攣、抗癲癇藥苯妥英有骨髓抑制作用的抗腫瘤藥干擾素等增強(qiáng)降血糖作用苯妥英作用和毒性增強(qiáng)骨髓抑制作用增強(qiáng)磺胺類(lèi)磺酰脲類(lèi)降糖藥抗痙攣、抗癲癇藥苯妥英抗腫瘤、抗風(fēng)濕藥甲氨喋呤(methotrexate)抗凝血藥華法令口服抗凝藥免疫抑制劑環(huán)孢菌素增強(qiáng)降血糖作用苯妥英作用和毒性增強(qiáng)增強(qiáng)甲氨喋呤的骨髓抑制作用華法令作用增強(qiáng)誘導(dǎo)前凝血酶減少癥降低環(huán)孢菌素血藥濃度抗生素類(lèi)別其他藥物相互作用甲硝唑抗凝血藥華法令酒精華法令作用增強(qiáng)誘發(fā)戒酒硫樣反應(yīng)兩性霉素B強(qiáng)心藥地高辛增加地高辛毒性唑類(lèi)抗真菌藥物抗凝血藥華法令抗痙攣、抗癲癇藥苯妥英磺酰脲類(lèi)降糖藥免疫抑制劑環(huán)孢菌素利福霉素類(lèi)抗生素鎮(zhèn)靜安眠藥咪達(dá)唑侖(midazolam)、三唑侖(triazolam)華法令作用增強(qiáng)苯妥英作用和毒性增強(qiáng)增強(qiáng)降血糖作用環(huán)孢菌素作用增強(qiáng)降低唑類(lèi)抗真菌藥血濃度增加唑類(lèi)抗真菌藥血濃度抗生素概論
第五節(jié)抗生素與其他藥物的相互作用(六)抗生素概論
第六節(jié)抗生素的抗菌活性(一)GRAM-POSITIVEGRAM-NEGATIVEantibioticrangeofconc.(mg/L)antibioticrangeofconc.(mg/L)Amoxicillin/Clavulanate0.125/2~1/2Amikacin2~16Ampicillin0.25~32Amoxicillin/Clavulanate1/2~128/2Ampicillin/Sulbactam0.25/8~32/8Ampicillin1~128Cefaclor1~8Ampicillin/Sulbactam1/8~128/8Cefazolin0.125~16Aztreonam2~16Cefuroxime-Axetil1~8Cefaclor1~8Ciprofloxacin0.25~32Cefepime1~8Clinafloxacin0.031~8Cefixim0.5~4Clindamycin0.0625~8Cefotaxime0.25~32Co-trimoxazole8~64Cefotiam4~8Doxycycline0.5~4Cefoxitin2~16Erythromycin0.0625~8Cefpodoxime-Proxetil0.25~32Fosfomycin8~64Ceftazidime0.25~32FusidicAcid1~2Ceftriaxone2~16Gentamicin0.25~16Cefuroxime0.5~64Imipenem0.125~16Ciprofloxacin0.0625~8Kanamycin8~64Clinafloxacin0.03125~4GRAM-POSITIVEGRAM-NEGATIVEantibioticrangeofconc.(mg/L)antibioticrangeofconc.(mg/L)Levofloxacin0.125~16Colistin2.5Lincomycin0.5~4Co-trimoxazole1~128Linezolid0.125~16Doxycyclin0.5~4Meropenem0.125~16Gentamicin0.25~32Moxifloxacin0.0625~8Imipenem0.125~16Mupirocin2~8Levofloxacin0.5~4Mupirocinnas.256Meropenem0.125~16Netilmicin1~4Mezlocillin4~16Oxacillin0.25~32Moxifloxacin0.0625~8Oxacillin/Clavulanate0.5/2~2/2Netilmicin1~4PenicillinG0.0625~8Piperacillin1~128Rifampin0.5~4Piperacillin/Sulbactam4/8~32/8Synercid0.5~4Piperacillin/Tazobactam1/4~128/4Teicoplanin0.25~32Sulbactam2~8Tobramycin1~8Tobramycin0.25~32Vancomycin0.5~64抗生素概論
第六節(jié)抗生素的抗菌活性(二)抗生素概論
第六節(jié)抗生素的的抗菌活性——后抗菌效應(yīng)抗菌藥物作用的細(xì)菌后效應(yīng)時(shí)間(h)體外體內(nèi)
-內(nèi)酰胺抗生素G(+)球菌1~22~6G(
)桿菌<1<1部分綠膿桿菌1~2.51~2.5氨基糖苷抗生素喹諾酮類(lèi)抗生素四環(huán)素類(lèi)抗生素大環(huán)內(nèi)酯抗生素氯霉素利福平G(+)球菌2~64~10G(
)桿菌2~62~8達(dá)普托霉素G(+)球菌1~61~6抗菌藥物主要副作用青霉素類(lèi)過(guò)敏(休克、藥疹)頭孢菌素類(lèi)過(guò)敏(休克、藥疹),腎毒性(特別是第一代頭孢菌素的頭孢利定)碳青霉烯類(lèi)過(guò)敏(休克、藥疹),中樞神經(jīng)毒性氨基糖苷類(lèi)第八腦神經(jīng)(聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)和前庭神經(jīng))毒性,腎毒性四環(huán)素類(lèi)腎毒性,肝毒性,胎幼兒齒、骨色素沉積,光線過(guò)敏,機(jī)會(huì)感染(菌交代癥)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)肝毒性(特別是酯類(lèi)衍生物)氯霉素類(lèi)造血器官毒性(再生障礙性貧血)林肯霉素類(lèi)機(jī)會(huì)感染(偽膜性大腸炎),肝毒性肽類(lèi)腎毒性,中樞神經(jīng)毒性利福霉素類(lèi)肝毒性喹諾酮類(lèi)中樞神經(jīng)毒性(特別是和非甾體抗炎藥合用時(shí)),光線過(guò)敏,茶堿代謝抑制糖肽類(lèi)過(guò)敏(休克、藥疹),紅頸綜合癥,腎毒性,聽(tīng)覺(jué)毒性環(huán)絲氨酸精神、神經(jīng)毒性乙胺丁醇視神經(jīng)炎抗生素概論
第七節(jié)抗生素的副作用(一)抗生素概論
第七節(jié)抗生素的副作用(二)
——氨基糖苷類(lèi)抗生素的腎毒性排序
腎毒性程度抗生素強(qiáng)慶大霉素,紫蘇霉素,小諾霉素,巴龍霉素,地貝卡星,妥布霉素中卡那霉素,阿米卡星,卡那霉素B,奈替米星(乙基紫蘇霉素),依替米星弱鏈霉素,核糖霉素,阿司米星
另外,抗生素的長(zhǎng)期使用可殺死寄生在腸道內(nèi)能合成人類(lèi)所需B族維生素和維生素K的有益菌群,從而導(dǎo)致維生素缺乏癥,如舌炎、口腔炎、咽喉炎、肛周炎、陰道炎等粘膜癥狀(B族維生素缺乏)及出血癥狀(維生素K缺乏)。名詞解釋MRSA——methicillin-resistantStaphylococcusaureus——抗甲氧西林金黃色葡萄球菌VRE——vancomycin-resistantenterococci——抗萬(wàn)古霉素腸球菌MDR——multidrugresistance——多重抗藥(對(duì)多種抗生素具有抗藥性)或交叉抗藥R因子——耐藥因子,是存在于質(zhì)粒上的易于傳播的耐藥基因抗生素概論
第八節(jié)病原菌對(duì)抗生素產(chǎn)生的抗藥性(一)主要的抗藥機(jī)制產(chǎn)生修飾抗生素的酶:修飾b-內(nèi)酰胺抗生素的b-內(nèi)酰胺酶,修飾氨基糖苷抗生素的乙?;浮⒘姿峄负拖佘栈浮P揎椬陨淼乃幬镒饔冒校焊淖兦嗝顾亟Y(jié)合蛋白,降低細(xì)胞壁前體對(duì)萬(wàn)古霉素的親和性,喹諾酮抗生素作用靶DNA促旋酶或拓?fù)洚悩?gòu)酶突變,利福霉素作用靶RNA聚合酶b-亞基突變。減少藥物的攝入或強(qiáng)化藥物的排出:降低細(xì)胞膜的通透性而對(duì)氨基糖苷及碳青霉烯抗生素耐藥,增強(qiáng)藥物排出泵的活力而對(duì)四環(huán)素類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)及喹諾酮類(lèi)抗生素耐藥??股馗耪?/p>
第八節(jié)病原菌對(duì)抗生素產(chǎn)生的抗藥性(二)抗生素概論
第八節(jié)病原菌對(duì)抗生素產(chǎn)生的抗藥性(三)
各種抗生素的抗藥機(jī)制(一)抗生素類(lèi)別舉例抗藥機(jī)制
-內(nèi)酰胺(-Lactams)青霉素,頭孢菌素,頭霉素,碳青霉烯產(chǎn)生
-內(nèi)酰胺酶(-Lactamases),青霉素結(jié)合蛋白(PBP)突變,膜通透性改變氨基糖苷(Aminoglycosides)慶大霉素,卡那霉素,妥布霉素
通過(guò)酰化、磷酸化或腺苷化作用修飾抗生素四環(huán)素類(lèi)(Tetracyclines)四環(huán)素,米諾環(huán)素膜通透性改變,核蛋白體受保護(hù)氯霉素類(lèi)(Chloramphenicol)氯霉素?;饔眯揎椏股胤Z酮(Fluoroquinolones)環(huán)丙沙星,恩氟沙星,司氟沙星靶位(促旋酶A、拓?fù)洚悩?gòu)酶IV,等)突變,膜通透性改變大環(huán)內(nèi)酯(Macrolides)紅霉素,克拉霉素通過(guò)甲基化作用修飾23SRNA抗生素概論
第八節(jié)病原菌對(duì)抗生素產(chǎn)生的抗藥性(三)
各種抗生素的抗藥機(jī)制(二)抗生素類(lèi)別舉例抗藥機(jī)制糖肽(Glycopeptides)萬(wàn)古霉素,替考拉寧改變細(xì)胞外殼與抗生素的結(jié)合位點(diǎn)磺胺(Sulfonamides)磺胺嘧啶,磺胺甲噁唑修飾、放大或置換靶酶───二氫葉酸合成酶甲氧芐啶(Trimethoprim)甲氧芐啶放大或置換靶酶───二氫葉酸還原酶安莎霉素(Ansamycins)利福霉素RNA聚合酶
-亞基突變,偶爾使抗生素核糖基化異煙肼(Isoniazid)異煙肼干擾前體藥物活化或修飾靶途徑唑類(lèi)抗真菌劑(Azoles)酮康唑,氟康唑,依康唑膜通透性改變,羊毛甾醇脫甲基酶突變抗藥性的預(yù)防開(kāi)發(fā)新抗生素及對(duì)已有抗生素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造;用抑制耐藥機(jī)制的藥物與抗生素組成復(fù)方;開(kāi)發(fā)預(yù)防病原菌感染的疫苗;改善環(huán)境衛(wèi)生,加強(qiáng)醫(yī)院病原體及廢棄物的無(wú)害化管理,阻斷病原菌傳播;對(duì)癥用藥,除惡務(wù)盡,不濫用抗生素;利用噬菌體抗菌。抗生素概論
第八節(jié)病原菌對(duì)抗生素產(chǎn)生的抗藥性(四)名詞解釋效價(jià)(potency)——抗生素對(duì)病原體的抑制活力單位(titer)——每毫升溶液中所含抗生素的效價(jià)牛津杯(Oxfordcup)——內(nèi)徑6mm、外徑8mm、高10mm的高光潔度不銹鋼小管紙片(disc)——直徑6或8mm、厚度1mm的圓濾紙片平板(plate)——裝在培養(yǎng)皿或其他平底扁容器中培養(yǎng)試驗(yàn)菌厚度均一的瓊脂培養(yǎng)基薄板抑菌圈(inhibitoryzone)——在培養(yǎng)試驗(yàn)菌的平板上滴有抗生素溶液的牛津杯或紙片周?chē)霈F(xiàn)的無(wú)菌苔生長(zhǎng)的透明圓圈抗菌譜(antimicrobialspectrum)——抗生素所抑制的微生物類(lèi)群范圍最低抑菌濃度(MIC:minimuminhibitoryconcentration)——在一定條件下完全抑制微生物生長(zhǎng)的最低抗生素濃度最低殺菌濃度(MBC:minimumbactericidalconcentration)——在一定條件下完全殺死微生物細(xì)胞的最低抗生素濃度抗生素概論
第九節(jié)抗生素效價(jià)的測(cè)定(一)平板擴(kuò)散法:又稱(chēng)杯板法或紙片平板法。將滅菌后的牛津杯或紙片置于在瓊脂凝固前(冷卻到45~50℃)均勻混入試驗(yàn)菌的平板上,滴入一定濃度的抗生素溶液(紙片預(yù)先滴入并風(fēng)干),在適溫下培養(yǎng)過(guò)夜(12~16h),測(cè)量牛津杯或紙片周?chē)囊志χ睆讲⒂?jì)算抗生素效價(jià)(抗生素濃度的對(duì)數(shù)與抑菌圈直徑成正比)。稀釋法(試管稀釋法或平板稀釋法):在若干個(gè)無(wú)菌試管或培養(yǎng)皿中,分別加入含有系列稀釋抗生素的液體培養(yǎng)基或瓊脂培養(yǎng)基,接種同樣量的試驗(yàn)菌,適溫下培養(yǎng)18~20h,確定無(wú)試驗(yàn)菌生長(zhǎng)的最低抗生素濃度,這一濃度即稱(chēng)為最低抑菌濃度(MIC)。將無(wú)試驗(yàn)菌生長(zhǎng)的試管培養(yǎng)基移入不加抗生素的新鮮培養(yǎng)基中,培養(yǎng)后仍無(wú)試驗(yàn)菌生長(zhǎng)的原試管內(nèi)抗生素濃度,即為最低殺菌濃度(MBC)。標(biāo)準(zhǔn)曲線的制作:將抗生素標(biāo)準(zhǔn)品用無(wú)菌緩沖液溶解并系列稀釋到合適的濃度范圍,按平板擴(kuò)散法量取抑菌圈直徑或按液體稀釋法測(cè)量試管內(nèi)液體的濁度,以抗生素濃度的對(duì)數(shù)對(duì)抑菌圈直徑或濁度作圖,可得標(biāo)準(zhǔn)曲線,用于含抗生素樣品的效價(jià)測(cè)定??股馗耪?/p>
第九節(jié)抗生素效價(jià)的測(cè)定(二)抗生素概論
第九節(jié)抗生素效價(jià)的測(cè)定(三)——標(biāo)準(zhǔn)曲線抗生素概論
第九節(jié)抗生素效價(jià)的測(cè)定(四)
抗生素標(biāo)準(zhǔn)品的法定效價(jià)抗生素效價(jià)標(biāo)準(zhǔn)品重量芐青霉素
(Benzylpenicillin·Na)1000u0.6mg鏈霉素
(Streptomycin·3HCl·1/2CaCl2·3H2O)1000u1.38mg氯霉素
(Chloramphenicol)1000u1mg金霉素
(Chlortetracycline·HCl)1000u1mg土霉素
(Oxytetracycline·2H2O)1000u1.082mg紅霉素
(Erythromycin·2H2O)1000u1.053mg頭孢唑啉(Cefazolin)1000u1mg抗生素概論
第十節(jié)產(chǎn)生抗生素的微生物(一)微生物產(chǎn)生抗生素和藥理活性物質(zhì)的大致數(shù)量%細(xì)菌110011.7放線菌640068.1真菌190020.2合計(jì)9400100.0自然界已發(fā)現(xiàn)的抗生素(包括藥理活性物質(zhì))產(chǎn)生菌類(lèi)群分布(截至1994年)
抗生素概論
第十節(jié)產(chǎn)生抗生素的微生物(二)近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的藥理活性物質(zhì)產(chǎn)生菌類(lèi)群分布(1986~1994年)
藥理活性產(chǎn)生菌種類(lèi)合計(jì)%細(xì)菌放線菌霉菌其他免疫調(diào)節(jié)87532011514.3抗炎癥546270789.7抗膠原病260081.0抗神經(jīng)疾病126430708.7降血壓127130415.1血管擴(kuò)張139280688.4抗血凝917201475.8抗過(guò)氧化83340455.6降膽固醇2593510513.0抗分解代謝042121556.8胃激素045091.1性激素21040162.0作用于細(xì)胞動(dòng)力學(xué)4573309411.7混合作用123301556.8合計(jì)444103448806100%5.550.942.71.0100.1抗生素概論
第十節(jié)產(chǎn)生抗生素的微生物(三)產(chǎn)抗生素的放線菌主要屬及產(chǎn)生的主要抗生素屬形態(tài)特征二氨基己二酸構(gòu)型產(chǎn)生的主要抗生素鏈霉菌屬(Streptomyces)在氣生菌絲上形成長(zhǎng)孢子鏈LL-鏈霉素,卡那霉素,四環(huán)素,林肯霉素,絲裂霉素,博萊霉素,頭霉素,棒酸,兩性霉素,除蟲(chóng)菌素輪枝鏈霉菌屬(Streptoverticillium)在營(yíng)養(yǎng)菌絲上形成輪枝氣生菌絲LL-北里霉素,結(jié)核放線菌素諾卡氏菌屬(Nocardia)形態(tài)多樣性,營(yíng)養(yǎng)菌絲易斷開(kāi)內(nèi)消旋利福霉素,瑞斯托菌素,諾卡菌素小單孢菌屬(Micromonospora)一般不生成氣生菌絲,單個(gè)孢子著生于營(yíng)養(yǎng)菌絲上內(nèi)消旋慶大霉素,紫蘇霉素,薔薇霉素馬杜拉放線菌屬(Actinomadura)在氣生菌絲上形成短孢子鏈內(nèi)消旋馬杜拉菌素,洋紅霉素鏈孢囊菌屬(Streptosporangium)在氣生菌絲上形成孢子囊內(nèi)消旋孢綠菌素,孢囊霉素游動(dòng)放線菌屬(Actinoplanes)在營(yíng)養(yǎng)菌絲上形成毛狀孢子囊,孢子有鞭毛,能游動(dòng)內(nèi)消旋替考拉寧,阿克他菌素,阿卡糖一、b-內(nèi)酰胺抗生素的分類(lèi)
b-內(nèi)酰胺抗生素
第二節(jié)分類(lèi)和命名青霉烷(penams)青霉烯(penems)碳青霉烯(carbapenems)頭孢烯(cephems)
碳頭孢烯
氧頭孢烯
單環(huán)
-內(nèi)酰胺
氧青霉烷
(棒烷)青霉烷砜(carbacephems)(oxocephems)(monobactams)(oxopenams)(penicillanicacidsulfone)
b-內(nèi)酰胺抗生素
第二節(jié)分類(lèi)和命名二、b-內(nèi)酰胺抗生素的命名青霉烷類(lèi)(~cillin,~西林)頭孢烯類(lèi)(cef~,頭孢~)青霉烯類(lèi)(~penem,~配能)氧頭孢烯類(lèi)(~oxef,~氧頭孢)碳頭孢烯類(lèi)(~carbef,~碳頭孢)單環(huán)內(nèi)酰胺類(lèi)(~onam,~喃)
-內(nèi)酰胺酶抑制劑類(lèi)(
-lactamaseinhibitors)復(fù)合
-內(nèi)酰胺抗生素(
-內(nèi)酰胺抗生素+
-內(nèi)酰胺酶抑制劑)
b-內(nèi)酰胺抗生素
第二節(jié)分類(lèi)和命名三、青霉素的分類(lèi)類(lèi)別抗菌譜舉例天然青霉素不產(chǎn)生青霉素酶的G(+)細(xì)菌(包括除擬桿菌以外的厭氧菌)和螺旋菌青霉素G(Benzylpenicillin)青霉素V(Phenoxymethylpenicillin)氨基青霉素不產(chǎn)生
-內(nèi)酰胺酶的G(+)和G(-)細(xì)菌(包括除擬桿菌以外的厭氧菌)氨芐西林(Ampicillin)阿莫西林(Amoxicillin)海他西林(Hetacillin)耐青霉素酶青霉素用于上述青霉素耐藥菌感染,但對(duì)MRSA無(wú)效甲氧西林(Methicillin)氯唑西林(Cloxacillin)雙氯西林(Dicloxacillin)萘夫西林(Nafcillin)苯唑西林(Oxacillin)擴(kuò)大抗菌譜的青霉素(抗綠膿桿菌)對(duì)G(+)細(xì)菌的活性不如天然青霉素和氨基青霉素,故主要用于綠膿桿菌感染阿洛西林(Azlocillin)羧芐西林(Carbenicillin)美洛西林(Mezlocillin)哌拉西林(Piperacillin)替卡西林(Ticarcillin)脒基青霉素主要用于G(-)細(xì)菌引起的泌尿道感染脒基西林(amidinocillin)
b-內(nèi)酰胺抗生素
第二節(jié)分類(lèi)和命名四、頭孢菌素的分類(lèi)類(lèi)別抗菌譜注射口服第一代Staphylococci(不包括MRSA)Streptococci(不包括Enterococci)Ecoli,Proteus,Klebsiella頭孢噻吩(Cephalothin)頭孢唑啉(Cefazolin)頭孢氨芐(Cephalexin)頭孢拉定(Cephradine)頭孢羥氨芐(Cefadroxil)第二代同第一代,另加Haemophilus(包括
-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生菌)頭孢孟多(Cefamandole)頭孢呋肟(Cefuroxime)頭孢克洛(Cefaclor)頭孢丙烯(Cefprozil)頭孢呋肟(Cefuroxime)氯碳頭孢(Loracarbef)第二代同上另加Bacteroides頭孢西丁(Cefoxitin)
第三代同第二代,另加除Pseudomonas以外的其它大多數(shù)G(-)桿菌頭孢他美(Cefotaxime)頭孢曲松(Ceftriaxone)頭孢泊肟(Cefpodoxime)頭孢布烯(Ceftibuten)頭孢克肟(Cefixime)第三/四代同上另加Pseudomonas頭孢他啶(Ceftazidime)頭孢吡肟(Cefepime)頭孢匹羅(Cefpirome)生物合成的
-內(nèi)酰胺抗生素
b-內(nèi)酰胺抗生素
第三節(jié)生物合成與代謝調(diào)控分類(lèi)抗生素主要的產(chǎn)生菌真菌放線菌G(-)細(xì)菌青霉烷青霉素產(chǎn)黃青霉(Penicilliumchrysogenum)點(diǎn)青霉(P.notatum)納地青霉(P.nalgiovense)構(gòu)巢曲霉(Aspergillusnidulans)頭孢-3-烯頭孢菌素C7-甲氧基頭孢菌素C頭霉素C頭霉素A和B頭細(xì)菌素噬幾丁菌素枝頂頭孢(Cephlosporiumacremonium)*桃色擬青霉(Paecilomycespersicinus)利波曼鏈霉菌(Streptomyceslipmanii)帶小棒鏈霉菌(S.clavuligerus)卡特利鏈霉菌(S.cattleya)耐內(nèi)酰胺諾卡氏菌(NocardiaLactamdurans)灰色鏈霉菌(S.griseus)產(chǎn)內(nèi)酰胺溶桿菌(Lysobacterlactamgenus)黃桿菌(Flavobacteriumsp.)棒烷棒酸棒霉素纈棒烷帶小棒鏈霉菌(S.clavuligerus)利波曼鏈霉菌(S.lipmanii)吸水鏈霉菌(S.hygroscopicus)抗生素鏈霉菌(S.antibioticus)碳青霉烯噻烯霉素表噻烯霉素橄欖酸1-碳青霉-2-烯-3-羧酸卡特利鏈霉菌(S.cattleya)帶小棒鏈霉菌(S.clavuligerus)橄欖鏈霉菌(S.olivaceus)胡蘿卜軟腐歐文氏菌(Erwiniacarotovora)粘質(zhì)沙雷氏菌(Serratiamarcescens)單環(huán)
-內(nèi)酰胺諾卡殺菌素均勻諾卡氏菌津山亞種(Nocardiauniformissubsp.Tsuyamanensis)單菌胺放射形土壤桿菌(Agrobacteriumradiobacter)嗜酸假單胞菌(Pseudomonasacidophila)
b-內(nèi)酰胺抗生素
第三節(jié)生物合成與代謝調(diào)控青霉素與頭孢菌素的生物合成途徑(一)
b-內(nèi)酰胺抗生素
第三節(jié)生物合成與代謝調(diào)控青霉素與頭孢菌素的生物合成途徑(二)
b-內(nèi)酰胺抗生素
第三節(jié)生物合成與代謝調(diào)控青霉素與頭孢菌素的生物合成途徑(三)
b-內(nèi)酰胺抗生素
第三節(jié)生物合成與代謝調(diào)控
由葡萄糖生物合成青霉素V的理論轉(zhuǎn)化得率
OPC生成率Mol(OPC)/mol(青霉素V)半胱氨酸生物合成途徑青霉素V理論得率mol(青霉素V)/mol(葡萄糖)0轉(zhuǎn)硫0.43a0.44b0直接硫化0.50a0.47b0.15轉(zhuǎn)硫0.39a
0.60轉(zhuǎn)硫0.31a
1.00轉(zhuǎn)硫0.26a0.31ba.JorgensenHetal.,1995;b.HersbachGJMetal.,1984.
b-內(nèi)酰胺抗生素
第三節(jié)生物合成與代謝調(diào)控
棒酸的生物合成途徑CEAS=羧乙基精氨酸合成酶,
-LS=
-內(nèi)酰胺合成酶,CAS=棒胺酸合成酶(包括CAS1和CAS2兩個(gè)同功酶),PAH=原棒胺酸脒基水解酶,CAD=棒醛脫氫酶。
N2-(2-羧乙基)精氨酸脫氧胍基原棒胺酸胍基原棒胺酸原棒胺酸棒胺酸棒酸-9-醛(棒醛)棒酸(CEAS)生物合成中的調(diào)控反應(yīng)碳源調(diào)控(葡萄糖效應(yīng)):代謝快的碳源青霉素、頭孢菌素、棒酸發(fā)酵NH4+調(diào)控:NH4+
青霉素、頭孢菌素發(fā)酵氨基酸調(diào)控:賴(lài)氨酸青霉素、頭孢菌素發(fā)酵,蛋氨酸頭孢菌素發(fā)酵pH調(diào)控(影響通透酶)磷酸鹽調(diào)控(一般與碳源調(diào)控相聯(lián)系)
注:“”表示抑制或阻遏,“”表示促進(jìn)或刺激。調(diào)控反應(yīng)的控制:用流加方法控制效應(yīng)物在發(fā)酵液中的殘留濃度
b-內(nèi)酰胺抗生素
第三節(jié)生物合成與代謝調(diào)控
b-內(nèi)酰胺抗生素
第四節(jié)青霉素的工業(yè)生產(chǎn)工藝流程——發(fā)酵
b-內(nèi)酰胺抗生素
第四節(jié)青霉素的工業(yè)生產(chǎn)工藝流程——提煉
b-內(nèi)酰胺抗生素
第四節(jié)青霉素的工業(yè)生產(chǎn)青霉素發(fā)酵的主要工藝控制點(diǎn)操作變量工藝控制點(diǎn)操作變量工藝控制點(diǎn)發(fā)酵罐容積150~200m3發(fā)酵溫度~25℃裝料率~80%發(fā)酵液pH~6.5攪拌輸入功率3~4kW/m3初始菌體濃度1.5~1.8kg(干重)/m3通氣率40~60Nm3/(m3·h)葡萄糖料液濃度~450kg/m3空氣壓力(表壓)0.2MPa葡萄糖補(bǔ)加率1.0~2.5kg/(m3·h)發(fā)酵液上方壓力(表壓)0.03~0.06MPa發(fā)酵液中銨氮濃度0.25~0.34kg/m3液相氧體積傳遞系數(shù)(kLa)200h-1發(fā)酵液中苯乙酸濃度~0.1kg/m3發(fā)酵液中溶氧濃度>30%飽和度發(fā)酵時(shí)間180~240h青霉素生產(chǎn)菌種——產(chǎn)黃青霉(Penicilliumchrysogenum)的分生孢子
b-內(nèi)酰胺抗生素第四節(jié)青霉素的工業(yè)生產(chǎn)
b-內(nèi)酰胺抗生素
第四節(jié)青霉素的工業(yè)生產(chǎn)青霉素發(fā)酵過(guò)程主要變量的典型變化曲線
b-內(nèi)酰胺抗生素
第四節(jié)青霉素的工業(yè)生產(chǎn)
青霉素發(fā)酵過(guò)程中的代謝流分布(發(fā)酵100小時(shí)的數(shù)據(jù)。括號(hào)內(nèi)的數(shù)字是代謝流分布的摩爾百分比。)
b-內(nèi)酰胺抗生素
第四節(jié)青霉素的工業(yè)生產(chǎn)
青霉素生產(chǎn)工藝要點(diǎn)(一)
生產(chǎn)菌種的長(zhǎng)期保存要采用孢子懸浮液液氮低溫(-196℃)存放或真空冷凍干燥管冷藏(4℃)的方法,而不采用傳統(tǒng)的沙土管保藏方法,以便在較長(zhǎng)時(shí)間(5~10年)內(nèi)保持菌種的存活和生產(chǎn)能力穩(wěn)定。瓊脂斜面種子(孢子)密封后在4~15℃下可以短時(shí)間保存,但最好不要超過(guò)3個(gè)月。米孢子的基質(zhì)可以是大米或小米,培養(yǎng)成熟后密封可以在4~15℃下保存不超過(guò)3個(gè)月;如果在密封前真空干燥,則可以保存不超過(guò)6個(gè)月。種子罐以達(dá)到對(duì)數(shù)生長(zhǎng)的后期為培養(yǎng)成熟指標(biāo),不能隨意延長(zhǎng)或縮短培養(yǎng)時(shí)間;同時(shí)要考慮培養(yǎng)液的流動(dòng)性,以不影響通過(guò)管道向發(fā)酵罐接種的速度為宜。
b-內(nèi)酰胺抗生素
第四節(jié)青霉素的工業(yè)生產(chǎn)
青霉素生產(chǎn)工藝要點(diǎn)(二)發(fā)酵罐的發(fā)酵條件要嚴(yán)格按工藝要求進(jìn)行控制,特別是各項(xiàng)補(bǔ)料要適應(yīng)工藝對(duì)溶氧、pH及維持量的要求,不能過(guò)量,也不能不足;為了減少過(guò)程空氣濕度對(duì)發(fā)酵液體積的影響,在濕度偏高或偏低的季節(jié),要適當(dāng)提高或降低用于補(bǔ)料的糖液濃度。氨水既作為發(fā)酵的氮源,又用來(lái)調(diào)節(jié)發(fā)酵過(guò)程中的pH,它的補(bǔ)入要根據(jù)發(fā)酵液的pH和銨氮含量與補(bǔ)硫酸銨協(xié)調(diào)進(jìn)行。發(fā)酵液過(guò)濾要盡量提高速度,縮短時(shí)間,為此一般需要在過(guò)濾前對(duì)發(fā)酵液進(jìn)行絮凝處理,絮凝劑的加入量隨絮凝劑種類(lèi)不同而異,以達(dá)到最大絮凝效果而不過(guò)量為宜。除種子制備和發(fā)酵過(guò)程要嚴(yán)防雜菌侵入外,提取的各工序也應(yīng)盡量保持無(wú)菌,因?yàn)槲廴炯?xì)菌極有可能產(chǎn)生能破壞青霉素的青霉素酶;特別是過(guò)濾,由于操作時(shí)間長(zhǎng),料液營(yíng)養(yǎng)豐富,容易滋生雜菌,故必須定期對(duì)設(shè)備和過(guò)濾介質(zhì)進(jìn)行清洗和滅菌,必要時(shí)可在過(guò)濾前加入4‰福爾馬林防腐。
b-內(nèi)酰胺抗生素
第四節(jié)青霉素的工業(yè)生產(chǎn)
青霉素生產(chǎn)工藝要點(diǎn)(三)青霉素對(duì)熱、酸、堿都不穩(wěn)定,而萃取操作正好處于不穩(wěn)定pH范圍內(nèi),故萃取過(guò)程要盡量降低溫度,縮短時(shí)間,以減少青霉素的降解;離心萃取速度快,青霉素在不穩(wěn)定pH下維持時(shí)間短,是目前生產(chǎn)上普遍采用的方法。由于一次萃取對(duì)象的發(fā)酵濾液中含有不少可溶性蛋白質(zhì),容易在萃取界面形成乳化層,影響萃取和相分離,故應(yīng)盡可能提高發(fā)酵液過(guò)濾質(zhì)量,并在萃取過(guò)程中加入適量破乳劑。結(jié)晶操作要掌握好晶體形成的速度,以達(dá)到理想的晶形和晶粒大小;為此,必須控制結(jié)晶時(shí)的溫度和結(jié)晶反應(yīng)劑加入的速度,并保持適當(dāng)轉(zhuǎn)速的攪拌。提取過(guò)程中使用的過(guò)程水、溶媒及其它原輔料,都要有嚴(yán)格的質(zhì)量要求,設(shè)備、周?chē)h(huán)境和操作人員也要嚴(yán)格保持清潔,以避免帶進(jìn)雜質(zhì)和雜菌,影響產(chǎn)品質(zhì)量。
b-內(nèi)酰胺抗生素
第五節(jié)頭孢菌素C的工業(yè)生產(chǎn)生產(chǎn)菌種:枝頂頭孢(Cephalosporiumacremonium),又稱(chēng)產(chǎn)黃枝頂孢(Acremoniumchrysogenum)。生產(chǎn)流程:枝頂頭孢斜面培養(yǎng)搖瓶培養(yǎng)種子罐發(fā)酵過(guò)濾超濾吸附解吸吸附解吸鋅絡(luò)合結(jié)晶過(guò)濾干燥頭孢菌素鋅鹽
b-內(nèi)酰胺抗生素
第五節(jié)頭孢菌素C的工業(yè)生產(chǎn)工藝控制點(diǎn):發(fā)酵液殘油:微量,但離心后肉眼可見(jiàn);銨氮:0.5~0.7g/L;pH:~6.5。原料消耗:物質(zhì)名稱(chēng)消耗量(kg/m3發(fā)酵液)物質(zhì)名稱(chēng)消耗量(kg/m3發(fā)酵液)氧80~160玉米漿50~75豆油70~130無(wú)機(jī)鹽17~23糖30~120氨10~20Cephalosporiumacremonium的氣生菌絲和孢子囊Cephalosporiumacremonium的菌絲和節(jié)孢子節(jié)孢子
b-內(nèi)酰胺抗生素
第六節(jié)棒酸的工業(yè)生產(chǎn)生產(chǎn)菌種:帶小棒鏈霉菌(Streptomycesclavuligerus)
生產(chǎn)流程:帶小棒鏈霉菌孢子斜面培養(yǎng)搖瓶培養(yǎng)種子罐培養(yǎng)發(fā)酵冷卻過(guò)濾離子交換對(duì)向逆流萃取結(jié)晶重結(jié)晶成鹽棒酸鉀
b-內(nèi)酰胺抗生素
第六節(jié)棒酸的工業(yè)生產(chǎn)生產(chǎn)中的主要原材料消耗(按發(fā)酵單位3800mg/ml計(jì))發(fā)酵提取精制原材料規(guī)格消耗量原材料規(guī)格消耗量原材料規(guī)格消耗量大豆粉脫油50%27.8kg乙酸80%10.3kg乙基己酸鉀2mol/L3.2L糊精13.7kg苛性鈉47%37.1kg丙酮*33.5L乙酸80%4.8kg樹(shù)脂0.7kg異丙醇*66.0L甘油13.3kg氯化鈉17.1kg液氮34.2m3消沫劑0.7kg三丁胺1.1kg絮凝劑13.3kg活性炭5.0kg助濾劑22.5kg丙酮*42.6L甲基異丁基酮*90.4L液氮20.5m3*丙酮、甲基異丁基酮和異丙醇的回收率分別為80%、88%和75%沉沒(méi)培養(yǎng)的鏈霉菌(Streptomyces)菌絲
b-內(nèi)酰胺抗生素
第七節(jié)半合成青霉素和頭孢菌素的生產(chǎn)6-氨基青霉烷酸(6-APA)的酶法生產(chǎn)工藝原理:青霉素G6-APA苯乙酸青霉素酰胺酶作用點(diǎn)
b-內(nèi)酰胺抗生素
第七節(jié)半合成青霉素和頭孢菌素的生產(chǎn)
6-氨基青霉烷酸(6-APA)的酶法生產(chǎn)工藝流程:E.coli或Bacillusmegaterium培養(yǎng)青霉素酰胺酶分離、純化酶包埋6-APA
青霉素G鉀磷酸鹽緩沖液*固定化酶柱萃取結(jié)晶
(*pH8.4)
苯乙酸結(jié)晶萃取母液
以上各步的收得率為:青霉素G裂解95%~96%,6-APA分離和純化97%,苯乙酸分離和純化80%。生產(chǎn)1kg6-APA約需2kg青霉素G鉀?;厥盏谋揭宜峥捎米髑嗝顾匕l(fā)酵前體。固定化酶柱可反復(fù)使用,使用次數(shù)不少于500次。
b-內(nèi)酰胺抗生素
第七節(jié)半合成青霉素和頭孢菌素的生產(chǎn)
7-氨基脫乙酰氧頭孢烯酸(7-ADCA)的生產(chǎn)
酯化氧化擴(kuò)環(huán)重排水解結(jié)晶裂解青霉素G脫乙酰氧頭孢菌素G
青霉素酰胺酶
7-ADCA
苯乙酸注:裂解所用的酶與制備6-APA的酶是同一種酶,并采用同樣的方法固定、裝柱。按目前的生產(chǎn)水平,生產(chǎn)1kg7-ADCA大約需要消耗2.5kg青霉素G鉀。苯乙酸的回收率為75%~80%。
b-內(nèi)酰胺抗生素
第七節(jié)半合成青霉素和頭孢菌素的生產(chǎn)
7-氨基頭孢烯酸(7-ACA)的生產(chǎn)D-氨基酸氧化酶(Trigonopsisvariabilis,Fusariumsolani)
脫羧
GL-7-ACA酰胺酶(Pseudomonassp.)頭孢菌素C
-酮己二酰-7-氨基頭孢烯酸
戊二酰-7-氨基頭孢烯酸
(GL-7-ACA)7-ACA
b-內(nèi)酰胺抗生素
第七節(jié)半合成青霉素和頭孢菌素的生產(chǎn)
用基因重組Penicilliumchrysogenum菌株生產(chǎn)頭孢菌素中間體
單、雙箭頭分別表示由Penicilliumchrysogenum發(fā)酵和由固定化Pseudomonas酰胺酶進(jìn)行的反應(yīng)
b-內(nèi)酰胺抗生素
第七節(jié)半合成青霉素和頭孢菌素的生產(chǎn)
b-內(nèi)酰胺抗生素側(cè)鏈——對(duì)羥基苯甘氨酸的酶法生產(chǎn)PseudomonasstriataSP2262(海因酶)DL-對(duì)羥基苯海因(DL-HPH)PseudomonasstriataSP2262(水解酶)反應(yīng)中間體D-對(duì)羥基苯甘氨酸(D-HPG)
b-內(nèi)酰胺抗生素
第七節(jié)半合成青霉素和頭孢菌素的生產(chǎn)
幾種半合成b-內(nèi)酰胺抗生素的酶法合成苯甘氨酸甲酯6-APA轉(zhuǎn)酰基酶轉(zhuǎn)?;皋D(zhuǎn)?;副揭掖妓峒柞?/p>
苯甘氨酸甲酯7-ADCA7-TACA
氨芐西林
頭孢氨芐
頭孢羥唑
+++
b-內(nèi)酰胺抗生素
第八節(jié)臨床應(yīng)用的
主要b-內(nèi)酰胺抗生素
——青霉烷類(lèi)(一)分類(lèi)通用名R1R2發(fā)明年代天然芐青霉素(Benzylpenicillin),青霉素G(penicillinG)-H1928天然耐酸苯氧甲基青霉素(Phenoxymethylpenicillin)青霉素V(penicillinV)-H1953耐酸苯氧乙基青霉素(Pheneticillin)-H1960耐酶甲氧西林(Methicillin)-H1960(現(xiàn)已停止臨床應(yīng)用)
b-內(nèi)酰胺抗生素
第八節(jié)臨床應(yīng)用的
主要b-內(nèi)酰胺抗生素
——青霉烷類(lèi)(二)分類(lèi)通用名R1R2發(fā)明年代耐酶氯唑西林(Cloxacillin)-H1962雙氯西林(Dicloxacillin)-H1964廣譜氨芐西林(Ampicillin)-H1961
b-內(nèi)酰胺抗生素
第八節(jié)臨床應(yīng)用的
主要b-內(nèi)酰胺抗生素
——青霉烷類(lèi)(三)分類(lèi)通用名R1R2發(fā)明年代廣譜環(huán)己西林(Ciclacillin)
-H1967巴氨西林(Bacampicillin)1972酞氨西林(Talamipicillin)1972侖氨西林(Lenampicillin)1981
b-內(nèi)酰胺抗生素
第八節(jié)臨床應(yīng)用的
主要b-內(nèi)酰胺抗生素
——青霉烷類(lèi)(四)分類(lèi)通用名R1R2發(fā)明年代廣譜阿莫西林(Amoxicillin)
-H1968匹氨西林(Pivampicillin)1972阿泊西林(Aspoxicillin)
-H1977
b-內(nèi)酰胺抗生素
第八節(jié)臨床應(yīng)用的
主要b-內(nèi)酰胺抗生素
——青霉烷類(lèi)(五)分類(lèi)通用名R1R2發(fā)明年代廣譜,抗銅綠色假單胞菌(綠膿桿菌)磺芐西林(Sulbenicillin)
-H1968替卡西林(Ticarcillin)
-H1964哌拉西林(Piperacillin)
-H1976
b-內(nèi)酰胺抗生素
第八節(jié)臨床應(yīng)用的
主要b-內(nèi)酰胺抗生素
——頭孢烯類(lèi)(一)分類(lèi)通用名R1R2發(fā)明年代第一代頭孢烯(注射)頭孢噻吩(Cefalotin)1962頭孢噻啶(Cefaloridine)1974頭孢匹林(Cefapirin)1968頭孢唑啉(Cefazolin)頭孢替唑(Ceftezole)19691969
b-內(nèi)酰胺抗生素
第八節(jié)臨床應(yīng)用的
主要b-內(nèi)酰胺抗生素
——頭孢烯類(lèi)(二)分類(lèi)通用名R1R2發(fā)明年代
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