微生物工程制藥課件

微生物工程制藥

第一章緒論第一節(jié)生物工程制藥微生物工程制藥（發(fā)酵工程制藥）：用微生物發(fā)酵方法生產(chǎn)各種醫(yī)藥產(chǎn)品。基因工程制藥：用基因重組方法將編碼人體內(nèi)生理活性蛋白質(zhì)（多肽）的基因?qū)胍子谂囵B(yǎng)的細胞（特別是微生物細胞）中，發(fā)酵生產(chǎn)（表達）這些蛋白質(zhì)藥物。細胞工程制藥：通過動植物細胞核質(zhì)、染色體或基因移植以及細胞融合、培養(yǎng)等方法，生產(chǎn)各種診斷、預防或治療用醫(yī)藥產(chǎn)品。酶工程制藥：用游離或固定化酶或含酶的固定化菌體將醫(yī)藥中間體轉(zhuǎn)化為醫(yī)藥產(chǎn)品，或直接生產(chǎn)藥用酶。組織工程制藥：研究、開發(fā)用于修復、保養(yǎng)、促進人體各種組織或器官損傷后的功能和形態(tài)的生物替代物。一般步驟為：干細胞→功能細胞→支架材料→組織→器官。蛋白質(zhì)工程制藥：在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能關系研究的基礎上，對編碼蛋白質(zhì)的基因進行有目的的定向改造或人工合成，然后利用基因工程等手段將其克隆、表達和對表達產(chǎn)物進行分離純化，獲得具有醫(yī)用價值的新型蛋白質(zhì)。第一章緒論第二節(jié)微生物工程制藥定義：又稱發(fā)酵工程制藥，是通過大規(guī)模微生物培養(yǎng)和代謝控制技術及與化學工程技術結(jié)合進行藥物生產(chǎn)。地位：微生物制藥開生物工程制藥的先河，為各種生物工程制藥打下了技術基礎?，F(xiàn)狀：臨床應用的微生物工程藥物約60余種，加上半合成產(chǎn)品有200余種，產(chǎn)值約占醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值的15%。第一章緒論第三節(jié)微生物工程制藥的發(fā)展簡史微生物之間的拮抗現(xiàn)象青霉素的發(fā)現(xiàn)——弗萊明的貢獻青霉素的二次發(fā)現(xiàn)——弗洛里和錢恩的貢獻抗生素開發(fā)的全盛期——瓦克斯曼的貢獻半合成抗生素的發(fā)展——始于半合成青霉素微生物藥物應用范圍的擴大——抗菌、抗癌、抗病毒、殺蟲、其他藥理活性現(xiàn)代生物技術在微生物工程制藥中的應用污染的霉菌菌落對金黃色葡萄球菌的拮抗作用

——拮抗現(xiàn)象導致青霉素的發(fā)現(xiàn)霉菌菌落細菌菌落青霉素的發(fā)現(xiàn)者及1945年諾貝爾生理學醫(yī)學獎獲得者AlexanderFleming(1881-1955)ErnstB.

Chain(1906-1979)HowardW.

Florey(1898-1968)返回AlexanderFleming(1881-1955)返回HowardW.Florey(1898-1968)▼ErnstB.Chain(1906-1979)

返回SelmanA.Waksman(1888-1973)——

放線菌及鏈霉素的發(fā)現(xiàn)者，獲得1952年諾貝爾醫(yī)學和生理學獎返回瓦克斯曼和弗萊明在一起WaksmanandFleming

第一章緒論第四節(jié)微生物工程制藥的范疇抗生素：青霉素，頭孢菌素，鏈霉素，紅霉素，四環(huán)素，林肯霉素，柔紅霉素，阿維菌素等等。維生素：維生素B2,維生素B12,維生素C,

-胡蘿卜素(前維生素A),麥角固醇(前維生素D2),甲基萘醌(維生素K2),泛醌(輔酶Q10),泛酸等。氨基酸：Arg，Ctr(瓜氨酸)，Glu，Gln，His，Ile，Leu，Lys，Orn，Phe，Pro，Thr，Try，Val等。核苷或核苷酸：肌苷,鳥苷,一磷酸肌苷(IMP),一磷酸黃苷(XMP),一磷酸鳥苷(GMP),三磷酸腺苷(ATP),胞二磷膽堿(CDP-choline)。藥用酶和輔酶：消化酶(

-淀粉酶、蛋白酶、脂酶)，溶菌酶，鏈激酶，納豆激酶，沙雷氏菌肽酶，L-天冬酰胺酶，透明質(zhì)酸酶，神經(jīng)氨酸苷酶，輔酶A，黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD，輔酶Ⅰ)。其它藥理活性物質(zhì)：蛋白酶抑制劑，糖苷酶抑制劑，脂肪酸合成酶抑制劑，脂酶抑制劑，HMG-CoA還原酶抑制劑，腺苷脫氨酶抑制劑，醛糖還原酶抑制劑，免疫修飾劑，受體激活劑與受體拮抗劑。第一章緒論

第五節(jié)微生物工程制藥的工藝特點與要求典型工藝及設備流程一次萃取反萃二次萃取脫色過濾結(jié)晶過濾洗滌過濾干燥分包裝沙土管冷干管斜面米孢子搖瓶種子罐發(fā)酵罐過濾液氮管第一章緒論

第五節(jié)微生物工程制藥的工藝特點與要求菌種工藝的特點與要求菌種要求品系純正，生產(chǎn)能力高，遺傳性狀穩(wěn)定。制備的各階段種子均要求無其它微生物污染、生命力強、保存期短。為了確保種子質(zhì)量和安全，種子制備對人員、用具、設備和操作場所都要有嚴格的操作和管理規(guī)程。要定期對菌種進行分離復壯，以防菌種退化，確保種的純粹和生產(chǎn)能力穩(wěn)定。要有生產(chǎn)能力相同而遺傳性狀不同的幾個備用菌種，以備現(xiàn)有生產(chǎn)菌種污染噬菌體或出現(xiàn)其他異常情況時替換。菌種保存應采用冷凍干燥管或液氮管，可長期保持菌種的存活和生產(chǎn)能力穩(wěn)定。第一章緒論

第五節(jié)微生物工程制藥的工藝特點與要求發(fā)酵工藝的特點與要求原材料要求質(zhì)量穩(wěn)定（包括產(chǎn)地、品種、加工方法、規(guī)格、倉貯條件、倉貯時間等）。發(fā)酵起始和過程中使用的原材料、設備、空氣等都要經(jīng)過嚴格的滅（除）菌。設備（包括管道、閥門、軸封、連接部位等）密封性能好，無滲漏。發(fā)酵全過程要求用無菌壓縮空氣保持發(fā)酵罐內(nèi)部的壓力大于大氣壓（正壓）。發(fā)酵過程要求不間斷地進行通氣和攪拌，以保持氧的充分供應和良好的混合狀態(tài)。微生物生長與抗生素合成呈現(xiàn)明顯的分階段現(xiàn)象，故也應相應地進行分階段控制。

提煉工藝的特點與要求微生物藥物一般對熱、酸、堿、酶不穩(wěn)定，故應盡量在低溫、清潔和嚴格控制的化學環(huán)境下快速操作。根據(jù)選擇性、分離因素和經(jīng)濟性，選擇適當?shù)膸撞教釤捁に嚱M合，以達到所需要的產(chǎn)品純度。樹立高度的質(zhì)量意識，對原材料、輔料、半成品、成品和環(huán)境都要進行嚴格的質(zhì)量監(jiān)控。樹立高度的安全防護意識，嚴格實施防火、防爆、防中毒、防窒息等安全操作規(guī)程。在提煉生產(chǎn)的全過程中都要樹立嚴格的潔凈和無菌概念，以防化學和生物污染，確保產(chǎn)品質(zhì)量。第一章緒論

第五節(jié)微生物工程制藥的工藝特點與要求第一章緒論

第六節(jié)微生物工程制藥與化學工程制藥的比較

缺點============================副產(chǎn)物多，分離精制困難反應復雜，反應速度慢反應濃度低，原料轉(zhuǎn)化率低生產(chǎn)穩(wěn)定性差設備膨大，輔助設備多，投資大廢水、廢渣排放量大，處理費用高生產(chǎn)過程容易受其他微生物的污染通氣、攪拌、冷卻等能耗大==========================生產(chǎn)安全性較差（高溫、高壓、強酸、強堿、有毒、易燃、易爆）原料純度要求高，不能隨意替換多數(shù)原料不可再生難以生產(chǎn)復雜和手性純化合物設備通用性差

微生物工程制藥

化學工程制藥

優(yōu)點=============================可生產(chǎn)結(jié)構(gòu)復雜和具有手性或光學活性特異性的藥物生產(chǎn)過程安全（常溫、常壓、中性、不燃不爆、一般無毒）主要原料可再生（陽光和土地）原料純度要求不高，易于替換設備通用生產(chǎn)能力易提高，產(chǎn)物類型可塑（突變與基因工程）=============================生產(chǎn)過程較簡單，步驟少，反應易控制，穩(wěn)定性好，收得率高反應濃度高，速度快，收得率高設備相對小，輔助設備少，投資少廢水、廢渣排放量少生產(chǎn)過程不易受污染第一章緒論

第七節(jié)微生物工程藥物研究開發(fā)的一般程序（一）

抗生素概論

第一節(jié)抗生素的定義瓦克斯曼的定義：抗生素（antibiotic）是微生物細胞產(chǎn)生的能以低濃度抑制其他微生物細胞生長的化學物質(zhì)現(xiàn)代定義：抗生素是生物細胞產(chǎn)生的能以低濃度抑制其他生物細胞生長或功能的化學物質(zhì)抗生素與藥理活性物質(zhì)的區(qū)別：藥理活性物質(zhì)

作用于動植物體本身的生理功能（如免疫調(diào)節(jié)、降血脂、降血糖、降血壓、抗炎、減肥、動植物生長促進、植物生長抑制等等）抗生素

作用于動植物體內(nèi)的寄生（或贅生）生物（細菌、真菌、病毒、癌細胞等）

據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)1999年統(tǒng)計，全世界每年有1400萬人死于感染病，占死亡人數(shù)的第一位，其次是心臟病、癌癥和腦疾病，分別為750萬人、700萬人和550萬人。而在歐美各國、日本等發(fā)達國家中，死亡率占前三位的分別是癌癥、心臟病和腦疾病?？股馗耪?/p>

小統(tǒng)計抗生素概論第二節(jié)抗生素的分類（一）類亞類主要品種b-內(nèi)酰胺類(b-Lactams)青霉烷類頭孢烯類氧頭孢烯類碳頭孢烯類青霉烯類碳青霉烯類單環(huán)內(nèi)酰胺類

-內(nèi)酰胺酶抑制劑青霉素G，青霉素V，氨芐西林，阿莫西林，······頭孢噻吩，頭孢唑啉，頭孢氨芐，頭孢羥氨芐，······拉氧頭孢，氟氧頭孢氯碳頭孢瑞替配能，法羅配能亞胺配能，帕尼配能，美洛配能，比阿配能氨曲喃，卡魯莫喃棒酸，舒巴坦，三唑巴坦，舒他西林，三唑配能抗生素概論第二節(jié)抗生素的分類（二）類亞類主要品種氨基糖苷類(Amino-glycosides)天然半合成鏈霉素，卡那霉素，慶大米星(慶大霉素)，小諾米星(小諾霉素)，核糖霉素，妥布霉素，紫蘇霉素，阿斯米星(福提霉素)，大觀霉素，新霉素，春日霉素，有效霉素半合成卡那霉素：阿貝卡星，阿米卡星，地貝卡星；半合成紫蘇霉素：奈替米星；半合成慶大霉素：衣替米星抗生素概論第二節(jié)抗生素的分類（三）類亞類主要品種大環(huán)內(nèi)酯類(Macro-lactones)14員環(huán)15員環(huán)16員環(huán)>20員紅霉素，竹桃霉素，半合成紅霉素克拉霉素、羅紅霉素、地紅霉素、氟紅霉素阿齊霉素(半合成紅霉素)柱晶白霉素(北里霉素)，交沙霉素，麥迪霉素，羅他霉素(丙酰柱晶白霉素)，乙酰螺旋霉素和丙酰螺旋霉素(半合成螺旋霉素)，三岡霉素(半合成麥迪霉素)，泰洛菌素，除蟲菌素，雙氫除蟲菌素(半合成除蟲菌素)，環(huán)氧噻酮藤霉素(他克莫司)，雷帕霉素(昔洛莫司)抗生素概論第二節(jié)抗生素的分類（四）類亞類主要品種四環(huán)素類(Tetra-cyclines)天然半合成四環(huán)素，土霉素，金霉素，去甲基金霉素脫氧土霉素(多西環(huán)素)，甲烯土霉素(米他環(huán)素)，二甲胺四環(huán)素(米諾環(huán)素)肽類(peptides)桿菌肽，短桿菌肽S，多粘菌素B，粘桿菌素，卷曲霉素，結(jié)核放線菌素，絲裂霉素，環(huán)孢素(環(huán)孢菌素)，古斯莫司，烏苯美司，二丙膦抗生素概論第二節(jié)抗生素的分類（五）類主要品種糖肽類(Glycopeptides)萬古霉素，替考拉寧，去甲萬古霉素，阿沃帕星安沙類(Ansamycins)利福平，利福定，利福布丁，利福噴丁，除莠霉素多烯大環(huán)類(Polyenemcrolides)兩性霉素B，制霉菌素，匹馬菌素離子載體類(Ionophores)鹽霉素，纈氨霉素，莫能菌素，四抗菌素抗生素概論第二節(jié)抗生素的分類（六）類主要品種蒽環(huán)類(Anthracyclines)道柔比星(柔紅霉素)，多柔比星(阿霉素)，表柔比星，吡柔比星，卡柔比星(洋紅霉素)，阿柔比星(阿克拉霉素)博來霉素類(Bleomycins)博來霉素，平陽霉素(博來霉素A5)，培來霉素，博安霉素(博來霉素A6)林肯霉素類(Lincomycins)林肯霉素，克林霉素(氯林肯霉素)鏈陽菌素類(Streptogramins)昔奈西得(復合抗生素：奎奴普汀+達福普汀)，原始霉素，維及尼霉素抗生素概論第二節(jié)抗生素的分類（七）類主要品種核苷類(Nucleosides)多氧菌素，日光霉素，殺稻瘟菌素S，滅粉霉素，除莠菌素，戊制菌素細菌素類(Bactericins)乳鏈菌肽，乳桿菌素，乳球菌素，乳殺菌素，嗜酸菌素，雙球菌素，片球菌素，乳菌肽脂肽類(Lipopeptides)達普托霉素(Daptomycin)噁唑烷二酮類(Oxazolidinones)萊因唑得(Linezolid)其他氯霉素，磷霉素，環(huán)絲氨酸，咪唑利賓（布雷青霉素），霉酚酸，洛伐他汀，普伐他汀，辛伐他汀，阿卡糖，沃格利糖，米格列醇，奧利斯他，抑變鏈曲菌素，淺藍菌素，三氮菌素，鏈脲菌素抗生素概論

第三節(jié)抗生素的命名（一）詞干漢譯名定義抗生素舉例-bactam~巴坦半合成

-內(nèi)酰胺酶抑制劑sulbactam(舒巴坦)-carbef~碳頭孢碳頭孢烯類抗生素loracarbef(氯碳頭孢)cef-頭孢~頭孢烯類抗生素cefazolin(頭孢唑啉)-cidin~菌素(肽)非鏈霉菌產(chǎn)生的非特定天然抗生素gramicidin(短桿菌肽)-cillin~西林青霉烷類抗生素ampicillin(氨芐西林)-conazole~康唑唑類合成抗真菌抗生素fluconazole(氟康唑)-cycline~環(huán)素四環(huán)素類抗生素,inocycline(米諾環(huán)素)-fungin~芬凈

非特定抗真菌抗生素

kalafungin(卡拉芬凈)

-gillin~曲菌素由曲霉產(chǎn)生的抗生素mitogillin

(絲曲菌素)-imex~美司免疫激活劑ubenimex

(烏苯美司)-imus~莫司免疫抑制劑sirolimus

(昔洛莫司)抗生素概論

第三節(jié)抗生素的命名（二）詞干漢譯名定義抗生素舉例-kacin~卡星卡那霉素類抗生素aberkacin(阿貝卡星)-micin~米星小單孢菌產(chǎn)生的抗生素gentamicin(慶大米星)-monam~莫喃單環(huán)內(nèi)酰胺抗生素carumonam(卡盧莫喃)-mycin~霉素鏈霉菌產(chǎn)生的抗生素streptomycin(鏈霉素)-oxacin

~沙星萘啶酸類抗細菌藥物ciprofloxacin(環(huán)丙沙星)-oxef

~氧頭孢氧頭孢烯類抗生素latamoxef(拉氧頭孢)-parcin

~帕星糖肽類抗生素avoparcin(阿沃帕星)-penem

~配能青霉烯類抗生素imipenem(亞胺配能)-planin

~拉寧游動放線菌產(chǎn)生的抗細菌抗生素teicoplanin(替考拉寧)-prim

~普林甲氧芐胺嘧啶類抗細菌藥物trimethoprim(甲氧普林,甲氧芐啶)抗生素概論

第三節(jié)抗生素的命名（三）詞干漢譯名定義抗生素舉例rifa-利福~利福霉素類抗生素lifampin(利福平)-rubicin~(柔)比星蒽環(huán)類抗癌抗生素doxorubicin(多柔比星)-sporin

~孢素環(huán)孢素類免疫抑制劑oxeclosporin(氧環(huán)孢素)-stat

~司他酶抑制劑orlistat(奧利司他)-statin~他汀酶抑制劑cilastatin(西拉他汀)-vastatin~伐他汀HMG-CoA還原酶抑制劑lovasatin(洛伐他汀)sulfa-磺胺~磺胺類抗微生物藥物sulfaisomezole(磺胺異唑)-tecan~替坎喜樹堿類抗腫瘤藥物ilinotecan(伊利替坎)-tricin

~曲星多烯類抗生素mepartricin(美帕曲星)vin-長春~長春花生物堿vinervine(長春文堿)(-)vir(-)(~)韋(~)非特定抗病毒藥物aciclovir(阿昔洛韋)，enviradine（恩韋拉定）

抗生素概論

第四節(jié)作用機制（一）作用機制抗生素主要作用靶位抑制細菌細胞壁肽聚糖生物合成

-內(nèi)酰胺類磷霉素糖肽類環(huán)絲氨酸桿菌肽抑制轉(zhuǎn)肽酶活性，破壞肽聚糖相互交聯(lián)和肽聚糖生物合成中的UDP-N-乙酰葡糖胺丙酮酰轉(zhuǎn)移酶結(jié)合，阻斷UDP-N-乙酰葡糖胺向UDP-N-乙酰胞壁酸的轉(zhuǎn)化與D-丙氨酰-D-丙氨酸結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)糖基和轉(zhuǎn)肽反應抑制丙氨酸消旋酶和D-丙氨酰-D-丙氨酸合成酶抑制焦磷酸酶，阻斷肽聚糖跨膜載體十一聚異戊二烯醇再生細菌細胞壁肽聚糖的生物合成途徑及抗生素的作用部位細菌細胞壁肽聚糖的生物合成途徑及抗生素的作用部位（示意圖）抗生素概論第四節(jié)作用機制（二）作用機制抗生素主要作用靶位破壞微生物細胞質(zhì)膜功能多烯類唑類抗真菌藥物托萘酯(發(fā)癬退)多粘菌素B,粘桿菌素短桿菌肽S脂肽類(Daptomycin)與組成真菌細胞膜的麥角固醇結(jié)合而破壞膜功能抑制真菌羊毛固醇脫甲基酶(細胞色素P-450)，阻斷麥角固醇合成抑制真菌角鯊烯單加氧酶類似陽離子洗滌劑的作用，破壞細菌細胞膜的磷脂結(jié)構(gòu)切斷細菌電子傳遞系統(tǒng)與氧化磷酸化的偶聯(lián)與G(+)細菌的脂磷壁酸結(jié)合，使細胞質(zhì)膜去極化，從而破壞膜的傳輸功能抗生素概論第四節(jié)作用機制（三）作用機制抗生素主要作用靶位抑制蛋白質(zhì)生物合成氨基糖苷類四環(huán)素類氯霉素、林肯霉素和大環(huán)內(nèi)酯類春日霉素卷曲霉素噁唑烷二酮類與核糖體30S亞基和50S亞基結(jié)合，抑制肽酰-tRNA轉(zhuǎn)位與30S亞基結(jié)合，抑制氨基脂酰基-tRNA與mRNA密碼子依賴性核糖體A位結(jié)合作用于50S亞基中的23S核蛋白體RNA(rRNA)，抑制肽酰基轉(zhuǎn)移酶抑制30S亞基與甲酰蛋氨酸-tRNA復合物的形成與30S及50S亞基結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)合成的開始階段和延長過程的轉(zhuǎn)位與50S亞基的23SrRNA結(jié)合，干擾70S功能起始復合物的形成抗生素概論第四節(jié)作用機制（四）作用機制抗生素主要作用靶位抑制DNA生物合成磺胺類甲氧芐啶,氨甲蝶呤,氨基蝶呤絲裂霉素C博來霉素萘啶酸，奎諾酮類，新生霉素抑制細菌二氫葉酸合成酶抑制細菌二氫葉酸還原酶抑制DNA復制時的雙鏈打開與DNA結(jié)合，切斷DNA的一條鏈抑制細菌DNA促旋酶(拓撲異構(gòu)酶)抑制RNA生物合成桑吉霉素，豐加霉素放線菌素D蒽環(huán)類利福霉素類抑制轉(zhuǎn)錄反應抑制DNA依賴性RNA聚合酶抑制DNA依賴性RNA和DNA聚合酶抑制細菌DNA依賴性RNA聚合酶抗生素概論第四節(jié)作用機制（五）作用機制抗生素主要作用靶位作用于細胞內(nèi)的陽離子離子載體類抗生素(莫能菌素、鹽霉素等聚醚類，二、三、四抗菌素等大環(huán)四內(nèi)酯類，纈氨霉素、白僵菌素等肽類抗生素)與細胞膜中的Na+、K+、Ag+、Ca2+等金屬離子形成穩(wěn)定的螯合物，影響細胞膜的離子透過性，打亂細胞內(nèi)的離子分布，使細胞失去正常功能抑制有絲分裂灰黃霉素，長春花生物堿與微管蛋白結(jié)合，干擾有絲分裂紡錘體的形成?？股馗耪摰谒墓?jié)作用機制（六）作用機制抗生素主要作用靶位抑制能量代謝抗霉素A，殺稻瘟菌素S，干蠕孢菌素阻礙呼吸鏈的電子傳遞，抑制ATP合成酶拮抗神經(jīng)傳遞物質(zhì)除蟲菌素，雙氫除蟲菌素拮抗線形動物和節(jié)足動物的神經(jīng)傳遞物質(zhì)

-氨基丁酸，使細胞神經(jīng)麻痹，直至死亡抗生素概論

第四節(jié)作用機制（綜合）抗生素概論

第四節(jié)作用機制——抑菌與殺菌抑菌作用抗生素：包括四環(huán)素類，大環(huán)內(nèi)酯類，林肯霉素類，磺胺類，氯霉素類等，它們只抑制具有生長活性的病原菌繁殖，而對靜止細胞不起作用，故須與體內(nèi)免疫系統(tǒng)協(xié)同作用。殺菌作用抗生素：包括氨基糖苷類和喹諾酮類抗生素，可直接殺死病原菌細胞，一般在作用濃度下能在4-8小時內(nèi)殺死99%以上的病原菌，用于免疫功能下降的病人。b-內(nèi)酰胺類抗生素在低濃度下為抑菌作用，在高濃度下呈殺菌作用。抑菌作用與殺菌作用圖解抗生素概論

第五節(jié)抗生素與其他藥物的相互作用（一）抗生素類別其他藥物相互作用青霉素類痛風治療藥丙磺舒(probencid)、苯磺唑酮(sulfinpyrazone)、別嘌呤醇(allopurinol)，非甾體抗炎藥消炎痛氨基糖苷類抗生素口服

-阻滯劑青霉素血濃度上升，皮膚藥疹出現(xiàn)頻率增加有協(xié)同抗菌作用降低

-阻滯劑的吸收頭孢菌素類酒精抗凝血藥華法令鈣(warfarin

Ca)利尿藥速尿(furosemide)、利尿酸(ethacrynicacid)誘發(fā)戒酒硫樣反應華法令抗凝血作用增強頭孢菌素血濃度及腎毒性增加碳青霉烯類抗癲癇藥丙戊酸鈉(sodiumvalproate)使丙戊酸鈉血濃度下降,增加癲癇發(fā)作的危險抗生素概論

第五節(jié)抗生素與其他藥物的相互作用（二）抗生素類別其他藥物相互作用氨基糖苷類絆性利尿劑利尿酸(Ethacrynicacid)、速尿(furosemide)肌肉松弛劑、麻醉劑免疫抑制劑環(huán)孢素(ciclosporin)，抗病毒藥氟胞嘧啶(flucytosine)、更昔洛韋(ganciclovir)，抗結(jié)核藥結(jié)核放線菌素(enviomycin)，多烯抗真菌抗生素兩性霉素B，抗癌藥順鉑(cisplatin)、卡鉑，非甾體抗炎藥，萬古霉素血液代用品右旋糖苷和羥乙基化淀粉磷霉素(fosfomycin)增強腎臟和聽覺毒性抑制呼吸增強腎毒性增強腎毒性減輕腎毒性糖肽類氨基糖苷類抗生素磷霉素血液代用品右旋糖苷和羥乙基化淀粉增強腎臟和聽覺毒性減輕腎毒性增強腎毒性抗生素概論

第五節(jié)抗生素與其他藥物的相互作用（三）抗生素類別其他藥物相互作用大環(huán)內(nèi)酯類林肯霉素和克林霉素抗驚厥藥卡馬西平(carbamazepine)皮質(zhì)甾類（Corticosteroids）支氣管擴張藥茶堿(theophylline)抗凝血藥華法令強心藥地高辛(digoxin)鎮(zhèn)靜藥哌迷青(pimozide)，非鎮(zhèn)靜抗組胺藥特非那定(terfenadine)、阿司米唑(astemizole)，胃腸功能調(diào)整藥西沙利得(cisapride)免疫抑制劑環(huán)孢菌素、他克莫司(tacrolimus)降膽固醇藥HMG-CoA還原酶抑制劑拮抗林肯霉素和克林霉素抗菌活性增強卡馬西平的毒性增強甾類作用茶堿作用和毒性增強華法令作用增強(增加出血危險)地高辛作用和毒性增強誘發(fā)QT延長及室性心律不齊，甚至心跳驟停抗菌作用和免疫抑制劑腎毒性增強抗菌作用和橫紋肌崩解副作用增強抗生素概論

第五節(jié)抗生素與其他藥物的相互作用（四）抗生素類別其他藥物相互作用四環(huán)素類抗凝血藥華法令含Al、Mg、Bi、Fe的制酸劑和“拉唑”類制酸劑利福霉素類抗生素，抗痙攣、癲癇藥苯妥英(phenytoin),鎮(zhèn)痛、抗驚厥藥卡馬西平(carbamazepine)強心藥地高辛華法令作用增強抑制四環(huán)素類抗生素吸收降低這些藥物的血藥濃度及半衰期地高辛作用和毒性增強奎諾酮類非甾體抗炎藥支氣管擴張藥茶堿西咪替丁，含Al、Mg、Fe、Ca、Zn的制酸劑增強奎諾酮類抗生素的痙攣副作用茶堿作用增強抑制喹諾酮類抗生素吸收抗生素概論

第五節(jié)抗生素與其他藥物的相互作用（五）抗生素類別其他藥物相互作用氯霉素類磺酰脲類降糖藥抗痙攣、抗癲癇藥苯妥英有骨髓抑制作用的抗腫瘤藥干擾素等增強降血糖作用苯妥英作用和毒性增強骨髓抑制作用增強磺胺類磺酰脲類降糖藥抗痙攣、抗癲癇藥苯妥英抗腫瘤、抗風濕藥甲氨喋呤(methotrexate)抗凝血藥華法令口服抗凝藥免疫抑制劑環(huán)孢菌素增強降血糖作用苯妥英作用和毒性增強增強甲氨喋呤的骨髓抑制作用華法令作用增強誘導前凝血酶減少癥降低環(huán)孢菌素血藥濃度抗生素類別其他藥物相互作用甲硝唑抗凝血藥華法令酒精華法令作用增強誘發(fā)戒酒硫樣反應兩性霉素B強心藥地高辛增加地高辛毒性唑類抗真菌藥物抗凝血藥華法令抗痙攣、抗癲癇藥苯妥英磺酰脲類降糖藥免疫抑制劑環(huán)孢菌素利福霉素類抗生素鎮(zhèn)靜安眠藥咪達唑侖(midazolam)、三唑侖(triazolam)華法令作用增強苯妥英作用和毒性增強增強降血糖作用環(huán)孢菌素作用增強降低唑類抗真菌藥血濃度增加唑類抗真菌藥血濃度抗生素概論

第五節(jié)抗生素與其他藥物的相互作用（六）抗生素概論

第六節(jié)抗生素的抗菌活性（一）GRAM-POSITIVEGRAM-NEGATIVEantibioticrangeofconc.(mg/L)antibioticrangeofconc.(mg/L)Amoxicillin/Clavulanate0.125/2~1/2Amikacin2~16Ampicillin0.25~32Amoxicillin/Clavulanate1/2~128/2Ampicillin/Sulbactam0.25/8~32/8Ampicillin1~128Cefaclor1~8Ampicillin/Sulbactam1/8~128/8Cefazolin0.125~16Aztreonam2~16Cefuroxime-Axetil1~8Cefaclor1~8Ciprofloxacin0.25~32Cefepime1~8Clinafloxacin0.031~8Cefixim0.5~4Clindamycin0.0625~8Cefotaxime0.25~32Co-trimoxazole8~64Cefotiam4~8Doxycycline0.5~4Cefoxitin2~16Erythromycin0.0625~8Cefpodoxime-Proxetil0.25~32Fosfomycin8~64Ceftazidime0.25~32FusidicAcid1~2Ceftriaxone2~16Gentamicin0.25~16Cefuroxime0.5~64Imipenem0.125~16Ciprofloxacin0.0625~8Kanamycin8~64Clinafloxacin0.03125~4GRAM-POSITIVEGRAM-NEGATIVEantibioticrangeofconc.(mg/L)antibioticrangeofconc.(mg/L)Levofloxacin0.125~16Colistin2.5Lincomycin0.5~4Co-trimoxazole1~128Linezolid0.125~16Doxycyclin0.5~4Meropenem0.125~16Gentamicin0.25~32Moxifloxacin0.0625~8Imipenem0.125~16Mupirocin2~8Levofloxacin0.5~4Mupirocinnas.256Meropenem0.125~16Netilmicin1~4Mezlocillin4~16Oxacillin0.25~32Moxifloxacin0.0625~8Oxacillin/Clavulanate0.5/2~2/2Netilmicin1~4PenicillinG0.0625~8Piperacillin1~128Rifampin0.5~4Piperacillin/Sulbactam4/8~32/8Synercid0.5~4Piperacillin/Tazobactam1/4~128/4Teicoplanin0.25~32Sulbactam2~8Tobramycin1~8Tobramycin0.25~32Vancomycin0.5~64抗生素概論

第六節(jié)抗生素的抗菌活性（二）抗生素概論

第六節(jié)抗生素的的抗菌活性——后抗菌效應抗菌藥物作用的細菌后效應時間(h)體外體內(nèi)

-內(nèi)酰胺抗生素G(+)球菌1~22~6G(

)桿菌<1<1部分綠膿桿菌1~2.51~2.5氨基糖苷抗生素喹諾酮類抗生素四環(huán)素類抗生素大環(huán)內(nèi)酯抗生素氯霉素利福平G(+)球菌2~64~10G(

)桿菌2~62~8達普托霉素G(+)球菌1~61~6抗菌藥物主要副作用青霉素類過敏(休克、藥疹)頭孢菌素類過敏(休克、藥疹)，腎毒性(特別是第一代頭孢菌素的頭孢利定)碳青霉烯類過敏（休克、藥疹），中樞神經(jīng)毒性氨基糖苷類第八腦神經(jīng)（聽覺神經(jīng)和前庭神經(jīng)）毒性，腎毒性四環(huán)素類腎毒性，肝毒性，胎幼兒齒、骨色素沉積，光線過敏，機會感染(菌交代癥)大環(huán)內(nèi)酯類肝毒性(特別是酯類衍生物)氯霉素類造血器官毒性(再生障礙性貧血)林肯霉素類機會感染(偽膜性大腸炎)，肝毒性肽類腎毒性，中樞神經(jīng)毒性利福霉素類肝毒性喹諾酮類中樞神經(jīng)毒性(特別是和非甾體抗炎藥合用時)，光線過敏，茶堿代謝抑制糖肽類過敏(休克、藥疹)，紅頸綜合癥，腎毒性，聽覺毒性環(huán)絲氨酸精神、神經(jīng)毒性乙胺丁醇視神經(jīng)炎抗生素概論

第七節(jié)抗生素的副作用（一）抗生素概論

第七節(jié)抗生素的副作用（二）

——氨基糖苷類抗生素的腎毒性排序

腎毒性程度抗生素強慶大霉素，紫蘇霉素，小諾霉素，巴龍霉素，地貝卡星，妥布霉素中卡那霉素，阿米卡星，卡那霉素B，奈替米星（乙基紫蘇霉素），依替米星弱鏈霉素，核糖霉素，阿司米星

另外，抗生素的長期使用可殺死寄生在腸道內(nèi)能合成人類所需B族維生素和維生素K的有益菌群，從而導致維生素缺乏癥，如舌炎、口腔炎、咽喉炎、肛周炎、陰道炎等粘膜癥狀（B族維生素缺乏）及出血癥狀（維生素K缺乏）。名詞解釋MRSA——methicillin-resistantStaphylococcusaureus——抗甲氧西林金黃色葡萄球菌VRE——vancomycin-resistantenterococci——抗萬古霉素腸球菌MDR——multidrugresistance——多重抗藥（對多種抗生素具有抗藥性）或交叉抗藥R因子——耐藥因子，是存在于質(zhì)粒上的易于傳播的耐藥基因抗生素概論

第八節(jié)病原菌對抗生素產(chǎn)生的抗藥性（一）主要的抗藥機制產(chǎn)生修飾抗生素的酶：修飾b-內(nèi)酰胺抗生素的b-內(nèi)酰胺酶，修飾氨基糖苷抗生素的乙?；?、磷酸化酶和腺苷化酶。修飾自身的藥物作用靶：改變青霉素結(jié)合蛋白，降低細胞壁前體對萬古霉素的親和性，喹諾酮抗生素作用靶DNA促旋酶或拓撲異構(gòu)酶突變，利福霉素作用靶RNA聚合酶b-亞基突變。減少藥物的攝入或強化藥物的排出：降低細胞膜的通透性而對氨基糖苷及碳青霉烯抗生素耐藥，增強藥物排出泵的活力而對四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類及喹諾酮類抗生素耐藥。抗生素概論

第八節(jié)病原菌對抗生素產(chǎn)生的抗藥性（二）抗生素概論

第八節(jié)病原菌對抗生素產(chǎn)生的抗藥性（三）

各種抗生素的抗藥機制（一）抗生素類別舉例抗藥機制

-內(nèi)酰胺(-Lactams)青霉素，頭孢菌素，頭霉素，碳青霉烯產(chǎn)生

-內(nèi)酰胺酶(-Lactamases)，青霉素結(jié)合蛋白(PBP)突變，膜通透性改變氨基糖苷(Aminoglycosides)慶大霉素,卡那霉素,妥布霉素

通過?；?、磷酸化或腺苷化作用修飾抗生素四環(huán)素類(Tetracyclines)四環(huán)素，米諾環(huán)素膜通透性改變，核蛋白體受保護氯霉素類(Chloramphenicol)氯霉素酰化作用修飾抗生素氟喹諾酮(Fluoroquinolones)環(huán)丙沙星，恩氟沙星，司氟沙星靶位(促旋酶A、拓撲異構(gòu)酶IV,等)突變，膜通透性改變大環(huán)內(nèi)酯(Macrolides)紅霉素，克拉霉素通過甲基化作用修飾23SRNA抗生素概論

第八節(jié)病原菌對抗生素產(chǎn)生的抗藥性（三）

各種抗生素的抗藥機制（二）抗生素類別舉例抗藥機制糖肽(Glycopeptides)萬古霉素，替考拉寧改變細胞外殼與抗生素的結(jié)合位點磺胺(Sulfonamides)磺胺嘧啶，磺胺甲噁唑修飾、放大或置換靶酶───二氫葉酸合成酶甲氧芐啶(Trimethoprim)甲氧芐啶放大或置換靶酶───二氫葉酸還原酶安莎霉素(Ansamycins)利福霉素RNA聚合酶

-亞基突變，偶爾使抗生素核糖基化異煙肼(Isoniazid)異煙肼干擾前體藥物活化或修飾靶途徑唑類抗真菌劑(Azoles)酮康唑，氟康唑，依康唑膜通透性改變，羊毛甾醇脫甲基酶突變抗藥性的預防開發(fā)新抗生素及對已有抗生素進行結(jié)構(gòu)改造；用抑制耐藥機制的藥物與抗生素組成復方；開發(fā)預防病原菌感染的疫苗；改善環(huán)境衛(wèi)生，加強醫(yī)院病原體及廢棄物的無害化管理，阻斷病原菌傳播；對癥用藥，除惡務盡，不濫用抗生素；利用噬菌體抗菌。抗生素概論

第八節(jié)病原菌對抗生素產(chǎn)生的抗藥性（四）名詞解釋效價(potency)——抗生素對病原體的抑制活力單位(titer)——每毫升溶液中所含抗生素的效價牛津杯(Oxfordcup)——內(nèi)徑6mm、外徑8mm、高10mm的高光潔度不銹鋼小管紙片(disc)——直徑6或8mm、厚度1mm的圓濾紙片平板(plate)——裝在培養(yǎng)皿或其他平底扁容器中培養(yǎng)試驗菌厚度均一的瓊脂培養(yǎng)基薄板抑菌圈(inhibitoryzone)——在培養(yǎng)試驗菌的平板上滴有抗生素溶液的牛津杯或紙片周圍出現(xiàn)的無菌苔生長的透明圓圈抗菌譜(antimicrobialspectrum)——抗生素所抑制的微生物類群范圍最低抑菌濃度(MIC:minimuminhibitoryconcentration)——在一定條件下完全抑制微生物生長的最低抗生素濃度最低殺菌濃度(MBC:minimumbactericidalconcentration)——在一定條件下完全殺死微生物細胞的最低抗生素濃度抗生素概論

第九節(jié)抗生素效價的測定（一）平板擴散法：又稱杯板法或紙片平板法。將滅菌后的牛津杯或紙片置于在瓊脂凝固前(冷卻到45~50℃)均勻混入試驗菌的平板上，滴入一定濃度的抗生素溶液(紙片預先滴入并風干)，在適溫下培養(yǎng)過夜(12~16h)，測量牛津杯或紙片周圍的抑菌圈直徑并計算抗生素效價(抗生素濃度的對數(shù)與抑菌圈直徑成正比)。稀釋法(試管稀釋法或平板稀釋法)：在若干個無菌試管或培養(yǎng)皿中，分別加入含有系列稀釋抗生素的液體培養(yǎng)基或瓊脂培養(yǎng)基，接種同樣量的試驗菌，適溫下培養(yǎng)18~20h，確定無試驗菌生長的最低抗生素濃度，這一濃度即稱為最低抑菌濃度(MIC)。將無試驗菌生長的試管培養(yǎng)基移入不加抗生素的新鮮培養(yǎng)基中，培養(yǎng)后仍無試驗菌生長的原試管內(nèi)抗生素濃度，即為最低殺菌濃度(MBC)。標準曲線的制作：將抗生素標準品用無菌緩沖液溶解并系列稀釋到合適的濃度范圍，按平板擴散法量取抑菌圈直徑或按液體稀釋法測量試管內(nèi)液體的濁度，以抗生素濃度的對數(shù)對抑菌圈直徑或濁度作圖，可得標準曲線，用于含抗生素樣品的效價測定?？股馗耪?/p>

第九節(jié)抗生素效價的測定（二）抗生素概論

第九節(jié)抗生素效價的測定（三）——標準曲線抗生素概論

第九節(jié)抗生素效價的測定（四）

抗生素標準品的法定效價抗生素效價標準品重量芐青霉素

(Benzylpenicillin·Na)1000u0.6mg鏈霉素

(Streptomycin·3HCl·1/2CaCl2·3H2O)1000u1.38mg氯霉素

(Chloramphenicol)1000u1mg金霉素

(Chlortetracycline·HCl)1000u1mg土霉素

(Oxytetracycline·2H2O)1000u1.082mg紅霉素

(Erythromycin·2H2O)1000u1.053mg頭孢唑啉(Cefazolin)1000u1mg抗生素概論

第十節(jié)產(chǎn)生抗生素的微生物（一）微生物產(chǎn)生抗生素和藥理活性物質(zhì)的大致數(shù)量%細菌110011.7放線菌640068.1真菌190020.2合計9400100.0自然界已發(fā)現(xiàn)的抗生素(包括藥理活性物質(zhì))產(chǎn)生菌類群分布（截至1994年）

抗生素概論

第十節(jié)產(chǎn)生抗生素的微生物（二）近年來發(fā)現(xiàn)的藥理活性物質(zhì)產(chǎn)生菌類群分布（1986~1994年）

藥理活性產(chǎn)生菌種類合計%細菌放線菌霉菌其他免疫調(diào)節(jié)87532011514.3抗炎癥546270789.7抗膠原病260081.0抗神經(jīng)疾病126430708.7降血壓127130415.1血管擴張139280688.4抗血凝917201475.8抗過氧化83340455.6降膽固醇2593510513.0抗分解代謝042121556.8胃激素045091.1性激素21040162.0作用于細胞動力學4573309411.7混合作用123301556.8合計444103448806100%5.550.942.71.0100.1抗生素概論

第十節(jié)產(chǎn)生抗生素的微生物（三）產(chǎn)抗生素的放線菌主要屬及產(chǎn)生的主要抗生素屬形態(tài)特征二氨基己二酸構(gòu)型產(chǎn)生的主要抗生素鏈霉菌屬(Streptomyces)在氣生菌絲上形成長孢子鏈LL-鏈霉素，卡那霉素，四環(huán)素，林肯霉素，絲裂霉素，博萊霉素，頭霉素，棒酸，兩性霉素，除蟲菌素輪枝鏈霉菌屬(Streptoverticillium)在營養(yǎng)菌絲上形成輪枝氣生菌絲LL-北里霉素，結(jié)核放線菌素諾卡氏菌屬(Nocardia)形態(tài)多樣性，營養(yǎng)菌絲易斷開內(nèi)消旋利福霉素，瑞斯托菌素，諾卡菌素小單孢菌屬(Micromonospora)一般不生成氣生菌絲，單個孢子著生于營養(yǎng)菌絲上內(nèi)消旋慶大霉素，紫蘇霉素，薔薇霉素馬杜拉放線菌屬(Actinomadura)在氣生菌絲上形成短孢子鏈內(nèi)消旋馬杜拉菌素，洋紅霉素鏈孢囊菌屬(Streptosporangium)在氣生菌絲上形成孢子囊內(nèi)消旋孢綠菌素，孢囊霉素游動放線菌屬(Actinoplanes)在營養(yǎng)菌絲上形成毛狀孢子囊，孢子有鞭毛，能游動內(nèi)消旋替考拉寧，阿克他菌素，阿卡糖一、b-內(nèi)酰胺抗生素的分類

b-內(nèi)酰胺抗生素

第二節(jié)分類和命名青霉烷(penams)青霉烯(penems)碳青霉烯(carbapenems)頭孢烯(cephems)

碳頭孢烯

氧頭孢烯

單環(huán)

-內(nèi)酰胺

氧青霉烷

(棒烷)青霉烷砜(carbacephems)(oxocephems)(monobactams)(oxopenams)(penicillanicacidsulfone)

b-內(nèi)酰胺抗生素

第二節(jié)分類和命名二、b-內(nèi)酰胺抗生素的命名青霉烷類（~cillin，~西林）頭孢烯類（cef~，頭孢~）青霉烯類（~penem，~配能）氧頭孢烯類（~oxef，~氧頭孢）碳頭孢烯類（~carbef，~碳頭孢）單環(huán)內(nèi)酰胺類（~onam，~喃）

-內(nèi)酰胺酶抑制劑類（

-lactamaseinhibitors）復合

-內(nèi)酰胺抗生素（

-內(nèi)酰胺抗生素+

-內(nèi)酰胺酶抑制劑）

b-內(nèi)酰胺抗生素

第二節(jié)分類和命名三、青霉素的分類類別抗菌譜舉例天然青霉素不產(chǎn)生青霉素酶的G(+)細菌（包括除擬桿菌以外的厭氧菌）和螺旋菌青霉素G(Benzylpenicillin)青霉素V(Phenoxymethylpenicillin)氨基青霉素不產(chǎn)生

-內(nèi)酰胺酶的G(+)和G(-)細菌（包括除擬桿菌以外的厭氧菌）氨芐西林(Ampicillin)阿莫西林(Amoxicillin)海他西林(Hetacillin)耐青霉素酶青霉素用于上述青霉素耐藥菌感染，但對MRSA無效甲氧西林(Methicillin)氯唑西林(Cloxacillin)雙氯西林(Dicloxacillin)萘夫西林(Nafcillin)苯唑西林(Oxacillin)擴大抗菌譜的青霉素（抗綠膿桿菌）對G(+)細菌的活性不如天然青霉素和氨基青霉素，故主要用于綠膿桿菌感染阿洛西林(Azlocillin)羧芐西林(Carbenicillin)美洛西林(Mezlocillin)哌拉西林(Piperacillin)替卡西林(Ticarcillin)脒基青霉素主要用于G(-)細菌引起的泌尿道感染脒基西林(amidinocillin)

b-內(nèi)酰胺抗生素

第二節(jié)分類和命名四、頭孢菌素的分類類別抗菌譜注射口服第一代Staphylococci(不包括MRSA)Streptococci(不包括Enterococci)Ecoli,Proteus,Klebsiella頭孢噻吩(Cephalothin)頭孢唑啉(Cefazolin)頭孢氨芐(Cephalexin)頭孢拉定(Cephradine)頭孢羥氨芐(Cefadroxil)第二代同第一代，另加Haemophilus(包括

-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生菌)頭孢孟多(Cefamandole)頭孢呋肟(Cefuroxime)頭孢克洛(Cefaclor)頭孢丙烯(Cefprozil)頭孢呋肟(Cefuroxime)氯碳頭孢(Loracarbef)第二代同上另加Bacteroides頭孢西丁(Cefoxitin)

第三代同第二代，另加除Pseudomonas以外的其它大多數(shù)G(-)桿菌頭孢他美(Cefotaxime)頭孢曲松(Ceftriaxone)頭孢泊肟(Cefpodoxime)頭孢布烯(Ceftibuten)頭孢克肟(Cefixime)第三/四代同上另加Pseudomonas頭孢他啶(Ceftazidime)頭孢吡肟(Cefepime)頭孢匹羅(Cefpirome)生物合成的

-內(nèi)酰胺抗生素

b-內(nèi)酰胺抗生素

第三節(jié)生物合成與代謝調(diào)控分類抗生素主要的產(chǎn)生菌真菌放線菌G(-)細菌青霉烷青霉素產(chǎn)黃青霉(Penicilliumchrysogenum)點青霉(P.notatum)納地青霉(P.nalgiovense)構(gòu)巢曲霉(Aspergillusnidulans)頭孢-3-烯頭孢菌素C7-甲氧基頭孢菌素C頭霉素C頭霉素A和B頭細菌素噬幾丁菌素枝頂頭孢(Cephlosporiumacremonium)*桃色擬青霉（Paecilomycespersicinus）利波曼鏈霉菌(Streptomyceslipmanii)帶小棒鏈霉菌(S.clavuligerus)卡特利鏈霉菌(S.cattleya)耐內(nèi)酰胺諾卡氏菌(NocardiaLactamdurans)灰色鏈霉菌(S.griseus)產(chǎn)內(nèi)酰胺溶桿菌(Lysobacterlactamgenus)黃桿菌(Flavobacteriumsp.)棒烷棒酸棒霉素纈棒烷帶小棒鏈霉菌(S.clavuligerus)利波曼鏈霉菌(S.lipmanii)吸水鏈霉菌(S.hygroscopicus)抗生素鏈霉菌(S.antibioticus)碳青霉烯噻烯霉素表噻烯霉素橄欖酸1-碳青霉-2-烯-3-羧酸卡特利鏈霉菌(S.cattleya)帶小棒鏈霉菌(S.clavuligerus)橄欖鏈霉菌(S.olivaceus)胡蘿卜軟腐歐文氏菌(Erwiniacarotovora)粘質(zhì)沙雷氏菌(Serratiamarcescens)單環(huán)

-內(nèi)酰胺諾卡殺菌素均勻諾卡氏菌津山亞種(Nocardiauniformissubsp.Tsuyamanensis)單菌胺放射形土壤桿菌(Agrobacteriumradiobacter)嗜酸假單胞菌(Pseudomonasacidophila)

b-內(nèi)酰胺抗生素

第三節(jié)生物合成與代謝調(diào)控青霉素與頭孢菌素的生物合成途徑（一）

b-內(nèi)酰胺抗生素

第三節(jié)生物合成與代謝調(diào)控青霉素與頭孢菌素的生物合成途徑（二）

b-內(nèi)酰胺抗生素

第三節(jié)生物合成與代謝調(diào)控青霉素與頭孢菌素的生物合成途徑（三）

b-內(nèi)酰胺抗生素

第三節(jié)生物合成與代謝調(diào)控

由葡萄糖生物合成青霉素V的理論轉(zhuǎn)化得率

OPC生成率Mol(OPC)/mol(青霉素V)半胱氨酸生物合成途徑青霉素V理論得率mol(青霉素V)/mol(葡萄糖)0轉(zhuǎn)硫0.43a0.44b0直接硫化0.50a0.47b0.15轉(zhuǎn)硫0.39a

0.60轉(zhuǎn)硫0.31a

1.00轉(zhuǎn)硫0.26a0.31ba.JorgensenHetal.,1995；b.HersbachGJMetal.,1984.

b-內(nèi)酰胺抗生素

第三節(jié)生物合成與代謝調(diào)控

棒酸的生物合成途徑CEAS=羧乙基精氨酸合成酶，

-LS=

-內(nèi)酰胺合成酶，CAS=棒胺酸合成酶（包括CAS1和CAS2兩個同功酶），PAH=原棒胺酸脒基水解酶，CAD=棒醛脫氫酶。

N2-(2-羧乙基)精氨酸脫氧胍基原棒胺酸胍基原棒胺酸原棒胺酸棒胺酸棒酸-9-醛（棒醛）棒酸(CEAS)生物合成中的調(diào)控反應碳源調(diào)控（葡萄糖效應）：代謝快的碳源青霉素、頭孢菌素、棒酸發(fā)酵NH4+調(diào)控：NH4+

青霉素、頭孢菌素發(fā)酵氨基酸調(diào)控：賴氨酸青霉素、頭孢菌素發(fā)酵，蛋氨酸頭孢菌素發(fā)酵pH調(diào)控（影響通透酶）磷酸鹽調(diào)控（一般與碳源調(diào)控相聯(lián)系）

注：“”表示抑制或阻遏，“”表示促進或刺激。調(diào)控反應的控制：用流加方法控制效應物在發(fā)酵液中的殘留濃度

b-內(nèi)酰胺抗生素

第三節(jié)生物合成與代謝調(diào)控

b-內(nèi)酰胺抗生素

第四節(jié)青霉素的工業(yè)生產(chǎn)工藝流程——發(fā)酵

b-內(nèi)酰胺抗生素

第四節(jié)青霉素的工業(yè)生產(chǎn)工藝流程——提煉

b-內(nèi)酰胺抗生素

第四節(jié)青霉素的工業(yè)生產(chǎn)青霉素發(fā)酵的主要工藝控制點操作變量工藝控制點操作變量工藝控制點發(fā)酵罐容積150~200m3發(fā)酵溫度~25℃裝料率~80%發(fā)酵液pH~6.5攪拌輸入功率3~4kW/m3初始菌體濃度1.5~1.8kg(干重)/m3通氣率40~60Nm3/(m3·h)葡萄糖料液濃度~450kg/m3空氣壓力（表壓）0.2MPa葡萄糖補加率1.0~2.5kg/(m3·h)發(fā)酵液上方壓力（表壓）0.03~0.06MPa發(fā)酵液中銨氮濃度0.25~0.34kg/m3液相氧體積傳遞系數(shù)(kLa)200h-1發(fā)酵液中苯乙酸濃度~0.1kg/m3發(fā)酵液中溶氧濃度>30%飽和度發(fā)酵時間180~240h青霉素生產(chǎn)菌種——產(chǎn)黃青霉(Penicilliumchrysogenum)的分生孢子

b-內(nèi)酰胺抗生素第四節(jié)青霉素的工業(yè)生產(chǎn)

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第四節(jié)青霉素的工業(yè)生產(chǎn)青霉素發(fā)酵過程主要變量的典型變化曲線

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第四節(jié)青霉素的工業(yè)生產(chǎn)

青霉素發(fā)酵過程中的代謝流分布（發(fā)酵100小時的數(shù)據(jù)。括號內(nèi)的數(shù)字是代謝流分布的摩爾百分比。）

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第四節(jié)青霉素的工業(yè)生產(chǎn)

青霉素生產(chǎn)工藝要點（一）

生產(chǎn)菌種的長期保存要采用孢子懸浮液液氮低溫（-196℃）存放或真空冷凍干燥管冷藏（4℃）的方法，而不采用傳統(tǒng)的沙土管保藏方法，以便在較長時間（5~10年）內(nèi)保持菌種的存活和生產(chǎn)能力穩(wěn)定。瓊脂斜面種子（孢子）密封后在4~15℃下可以短時間保存，但最好不要超過3個月。米孢子的基質(zhì)可以是大米或小米，培養(yǎng)成熟后密封可以在4~15℃下保存不超過3個月；如果在密封前真空干燥，則可以保存不超過6個月。種子罐以達到對數(shù)生長的后期為培養(yǎng)成熟指標，不能隨意延長或縮短培養(yǎng)時間；同時要考慮培養(yǎng)液的流動性，以不影響通過管道向發(fā)酵罐接種的速度為宜。

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第四節(jié)青霉素的工業(yè)生產(chǎn)

青霉素生產(chǎn)工藝要點（二）發(fā)酵罐的發(fā)酵條件要嚴格按工藝要求進行控制，特別是各項補料要適應工藝對溶氧、pH及維持量的要求，不能過量，也不能不足；為了減少過程空氣濕度對發(fā)酵液體積的影響，在濕度偏高或偏低的季節(jié)，要適當提高或降低用于補料的糖液濃度。氨水既作為發(fā)酵的氮源，又用來調(diào)節(jié)發(fā)酵過程中的pH，它的補入要根據(jù)發(fā)酵液的pH和銨氮含量與補硫酸銨協(xié)調(diào)進行。發(fā)酵液過濾要盡量提高速度，縮短時間，為此一般需要在過濾前對發(fā)酵液進行絮凝處理，絮凝劑的加入量隨絮凝劑種類不同而異，以達到最大絮凝效果而不過量為宜。除種子制備和發(fā)酵過程要嚴防雜菌侵入外，提取的各工序也應盡量保持無菌，因為污染細菌極有可能產(chǎn)生能破壞青霉素的青霉素酶；特別是過濾，由于操作時間長，料液營養(yǎng)豐富，容易滋生雜菌，故必須定期對設備和過濾介質(zhì)進行清洗和滅菌，必要時可在過濾前加入4‰福爾馬林防腐。

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第四節(jié)青霉素的工業(yè)生產(chǎn)

青霉素生產(chǎn)工藝要點（三）青霉素對熱、酸、堿都不穩(wěn)定，而萃取操作正好處于不穩(wěn)定pH范圍內(nèi)，故萃取過程要盡量降低溫度，縮短時間，以減少青霉素的降解；離心萃取速度快，青霉素在不穩(wěn)定pH下維持時間短，是目前生產(chǎn)上普遍采用的方法。由于一次萃取對象的發(fā)酵濾液中含有不少可溶性蛋白質(zhì)，容易在萃取界面形成乳化層，影響萃取和相分離，故應盡可能提高發(fā)酵液過濾質(zhì)量，并在萃取過程中加入適量破乳劑。結(jié)晶操作要掌握好晶體形成的速度，以達到理想的晶形和晶粒大??；為此，必須控制結(jié)晶時的溫度和結(jié)晶反應劑加入的速度，并保持適當轉(zhuǎn)速的攪拌。提取過程中使用的過程水、溶媒及其它原輔料，都要有嚴格的質(zhì)量要求，設備、周圍環(huán)境和操作人員也要嚴格保持清潔，以避免帶進雜質(zhì)和雜菌，影響產(chǎn)品質(zhì)量。

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第五節(jié)頭孢菌素C的工業(yè)生產(chǎn)生產(chǎn)菌種：枝頂頭孢（Cephalosporiumacremonium），又稱產(chǎn)黃枝頂孢（Acremoniumchrysogenum）。生產(chǎn)流程：枝頂頭孢斜面培養(yǎng)搖瓶培養(yǎng)種子罐發(fā)酵過濾超濾吸附解吸吸附解吸鋅絡合結(jié)晶過濾干燥頭孢菌素鋅鹽

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第五節(jié)頭孢菌素C的工業(yè)生產(chǎn)工藝控制點：發(fā)酵液殘油：微量，但離心后肉眼可見；銨氮：0.5~0.7g/L；pH：~6.5。原料消耗：物質(zhì)名稱消耗量(kg/m3發(fā)酵液)物質(zhì)名稱消耗量(kg/m3發(fā)酵液)氧80~160玉米漿50~75豆油70~130無機鹽17~23糖30~120氨10~20Cephalosporiumacremonium的氣生菌絲和孢子囊Cephalosporiumacremonium的菌絲和節(jié)孢子節(jié)孢子

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第六節(jié)棒酸的工業(yè)生產(chǎn)生產(chǎn)菌種：帶小棒鏈霉菌（Streptomycesclavuligerus）

生產(chǎn)流程：帶小棒鏈霉菌孢子斜面培養(yǎng)搖瓶培養(yǎng)種子罐培養(yǎng)發(fā)酵冷卻過濾離子交換對向逆流萃取結(jié)晶重結(jié)晶成鹽棒酸鉀

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第六節(jié)棒酸的工業(yè)生產(chǎn)生產(chǎn)中的主要原材料消耗（按發(fā)酵單位3800mg/ml計）發(fā)酵提取精制原材料規(guī)格消耗量原材料規(guī)格消耗量原材料規(guī)格消耗量大豆粉脫油50%27.8kg乙酸80%10.3kg乙基己酸鉀2mol/L3.2L糊精13.7kg苛性鈉47%37.1kg丙酮*33.5L乙酸80%4.8kg樹脂0.7kg異丙醇*66.0L甘油13.3kg氯化鈉17.1kg液氮34.2m3消沫劑0.7kg三丁胺1.1kg絮凝劑13.3kg活性炭5.0kg助濾劑22.5kg丙酮*42.6L甲基異丁基酮*90.4L液氮20.5m3*丙酮、甲基異丁基酮和異丙醇的回收率分別為80%、88%和75%沉沒培養(yǎng)的鏈霉菌(Streptomyces)菌絲

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第七節(jié)半合成青霉素和頭孢菌素的生產(chǎn)6-氨基青霉烷酸（6-APA）的酶法生產(chǎn)工藝原理：青霉素G6-APA苯乙酸青霉素酰胺酶作用點

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第七節(jié)半合成青霉素和頭孢菌素的生產(chǎn)

6-氨基青霉烷酸（6-APA）的酶法生產(chǎn)工藝流程：E.coli或Bacillusmegaterium培養(yǎng)青霉素酰胺酶分離、純化酶包埋6-APA

青霉素G鉀磷酸鹽緩沖液*固定化酶柱萃取結(jié)晶

(*pH8.4)

苯乙酸結(jié)晶萃取母液

以上各步的收得率為：青霉素G裂解95%~96%，6-APA分離和純化97%，苯乙酸分離和純化80%。生產(chǎn)1kg6-APA約需2kg青霉素G鉀。回收的苯乙酸可用作青霉素發(fā)酵前體。固定化酶柱可反復使用，使用次數(shù)不少于500次。

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第七節(jié)半合成青霉素和頭孢菌素的生產(chǎn)

7-氨基脫乙酰氧頭孢烯酸（7-ADCA）的生產(chǎn)

酯化氧化擴環(huán)重排水解結(jié)晶裂解青霉素G脫乙酰氧頭孢菌素G

青霉素酰胺酶

7-ADCA

苯乙酸注：裂解所用的酶與制備6-APA的酶是同一種酶，并采用同樣的方法固定、裝柱。按目前的生產(chǎn)水平，生產(chǎn)1kg7-ADCA大約需要消耗2.5kg青霉素G鉀。苯乙酸的回收率為75%~80%。

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第七節(jié)半合成青霉素和頭孢菌素的生產(chǎn)

7-氨基頭孢烯酸（7-ACA）的生產(chǎn)D-氨基酸氧化酶（Trigonopsisvariabilis,Fusariumsolani）

脫羧

GL-7-ACA酰胺酶（Pseudomonassp.)頭孢菌素C

-酮己二酰-7-氨基頭孢烯酸

戊二酰-7-氨基頭孢烯酸

(GL-7-ACA)7-ACA

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第七節(jié)半合成青霉素和頭孢菌素的生產(chǎn)

用基因重組Penicilliumchrysogenum菌株生產(chǎn)頭孢菌素中間體

單、雙箭頭分別表示由Penicilliumchrysogenum發(fā)酵和由固定化Pseudomonas酰胺酶進行的反應

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第七節(jié)半合成青霉素和頭孢菌素的生產(chǎn)

b-內(nèi)酰胺抗生素側(cè)鏈——對羥基苯甘氨酸的酶法生產(chǎn)PseudomonasstriataSP2262(海因酶)DL-對羥基苯海因(DL-HPH)PseudomonasstriataSP2262(水解酶)反應中間體D-對羥基苯甘氨酸(D-HPG)

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第七節(jié)半合成青霉素和頭孢菌素的生產(chǎn)

幾種半合成b-內(nèi)酰胺抗生素的酶法合成苯甘氨酸甲酯6-APA轉(zhuǎn)?；皋D(zhuǎn)酰基酶轉(zhuǎn)?；副揭掖妓峒柞?/p>

苯甘氨酸甲酯7-ADCA7-TACA

氨芐西林

頭孢氨芐

頭孢羥唑

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第八節(jié)臨床應用的

主要b-內(nèi)酰胺抗生素

——青霉烷類（一）分類通用名R1R2發(fā)明年代天然芐青霉素(Benzylpenicillin)，青霉素G(penicillinG)－H1928天然耐酸苯氧甲基青霉素(Phenoxymethylpenicillin)青霉素V(penicillinV)－H1953耐酸苯氧乙基青霉素(Pheneticillin)－H1960耐酶甲氧西林(Methicillin)－H1960(現(xiàn)已停止臨床應用）

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第八節(jié)臨床應用的

主要b-內(nèi)酰胺抗生素

——青霉烷類（二）分類通用名R1R2發(fā)明年代耐酶氯唑西林(Cloxacillin)－H1962雙氯西林(Dicloxacillin)－H1964廣譜氨芐西林(Ampicillin)－H1961

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第八節(jié)臨床應用的

主要b-內(nèi)酰胺抗生素

——青霉烷類（三）分類通用名R1R2發(fā)明年代廣譜環(huán)己西林(Ciclacillin)

－H1967巴氨西林(Bacampicillin)1972酞氨西林(Talamipicillin)1972侖氨西林(Lenampicillin)1981

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第八節(jié)臨床應用的

主要b-內(nèi)酰胺抗生素

——青霉烷類（四）分類通用名R1R2發(fā)明年代廣譜阿莫西林(Amoxicillin)

－H1968匹氨西林(Pivampicillin)1972阿泊西林(Aspoxicillin)

－H1977

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第八節(jié)臨床應用的

主要b-內(nèi)酰胺抗生素

——青霉烷類（五）分類通用名R1R2發(fā)明年代廣譜,抗銅綠色假單胞菌(綠膿桿菌)磺芐西林(Sulbenicillin)

－H1968替卡西林(Ticarcillin)

－H1964哌拉西林(Piperacillin)

－H1976

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第八節(jié)臨床應用的

主要b-內(nèi)酰胺抗生素

——頭孢烯類（一）分類通用名R1R2發(fā)明年代第一代頭孢烯（注射）頭孢噻吩(Cefalotin)1962頭孢噻啶(Cefaloridine)1974頭孢匹林(Cefapirin)1968頭孢唑啉(Cefazolin)頭孢替唑(Ceftezole)19691969

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第八節(jié)臨床應用的

主要b-內(nèi)酰胺抗生素

——頭孢烯類（二）分類通用名R1R2發(fā)明年代