腫瘤治療電場聯(lián)合藥物治療腫瘤的研究進(jìn)展

腫瘤治療電場聯(lián)合藥物治療腫瘤的研究進(jìn)展摘要：近年來，人們越來越重視對腫瘤治療的研究。腫瘤治療主要依靠手術(shù)及放化療，但預(yù)后容易反復(fù)發(fā)作且副作用大。研究者們發(fā)現(xiàn)腫瘤治療電場配合化療藥物可以有效降低腫瘤的復(fù)發(fā)率，并減輕了不良反應(yīng)。本文主要對腫瘤治療電場的研究進(jìn)行了較為系統(tǒng)的綜述，主要包括概念、機制、現(xiàn)狀應(yīng)用情況、利弊及展望。關(guān)鍵字：腫瘤治療電場（TTF）化療藥物惡性腫瘤AdvancesinresearchoftumortreatmentelectricfieldcombinedwithdrugtherapyfortumorAbstract:Inrecentyears,peoplehavepaidmoreandmoreattentiontotheresearchofcancertreatment.Tumortreatmentmainlyreliesonsurgeryandradiotherapyandchemotherapy,buttheprognosisiseasytorecurandthesideeffectsarelarge.Theresearchersfoundthattumortreatmentwithelectricfieldscombinedwithchemotherapydrugscaneffectivelyreducethetumorrecurrencerateandreduceadversereactions.Thispapermainlyreviewstheresearchoftumortreatmentelectricfield,includingconcept,mechanism,currentsituationapplication,advantagesanddisadvantagesandprospects.Keyword:TTF;Chemotherapydrugs;Malignanttumor前言：腫瘤治療電場(TTF)是通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖來達(dá)到治療腫瘤的目的。腫瘤治療電場單獨使用就可以對腫瘤治療起到一定療效，而它更多應(yīng)用于聯(lián)合藥物進(jìn)行腫瘤后期治療，能達(dá)到控制腫瘤復(fù)發(fā)率，降低不良發(fā)應(yīng)的強大作用。腫瘤治療電場雖對腫瘤細(xì)胞的增殖具有較強的抑制作用，但它目前還是主要用于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療。我們?yōu)榱烁尤媪私饽[瘤治療電場的現(xiàn)狀及未來的發(fā)展，在中國知網(wǎng)、萬方等數(shù)據(jù)庫，以腫瘤治療電場為題，收集了近五年來相關(guān)文獻(xiàn)資料約五十多篇進(jìn)行綜述。腫瘤治療電場（TTF）的簡介腫瘤治療電場（tumortreatingfields,TTFields）簡稱TTF，為中頻（100～300KHZ）低強度（1～2V/cm）的交流電場[1]。早在2001年，以色列理工學(xué)院著名教授YoramPatti首次研發(fā)出用低強度電場治療腦瘤的新療法[2]。TTF是一種基于生物電無創(chuàng)的腫瘤診治方法，應(yīng)用一定頻率和強度的交替電場來選擇性地紊亂腫瘤細(xì)胞的有絲分裂。電場治療方法能靶向作用于對腫瘤細(xì)胞周期至關(guān)重要的蛋白質(zhì)，致使有絲分裂阻滯，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞繁殖受到阻制，控制和改善病情。由于電場不存在半衰期，因此電場在診療過程中不斷遞送。腫瘤治療電場已被FDA準(zhǔn)許用于新確診和復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤。TTF治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤首先，基于2003年初次膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）患者人體實驗對象67.5%在開始治療一年后仍處于較滿意的結(jié)果基礎(chǔ)上，2004年第二項實驗性實驗選取20位GBM患者（50%為復(fù)發(fā)性GBM，50%為新診斷GBM）給予多療程TTF治療，20%的患者7年后仍然存活同時病情控制良好，腫瘤無新的進(jìn)展[3]。盡管實驗對象數(shù)目較小，但對于腫瘤患者意義重大，值得注意的是所以接受電場治療的患者僅出現(xiàn)治療部位皮疹，與化療的不良反應(yīng)相比，副作用顯著降低。在實驗性治療GBM臨床實驗研究順利的基礎(chǔ)上，2006年由Stupp等[4]開展了一項前瞻性，隨機性，國際性的針對復(fù)發(fā)性GBM的國際三期臨床實驗，此實驗對比了電場治療和全身治療（化療與化療藥物聯(lián)合治療）復(fù)發(fā)性GBM的療效，在237位GBM病患中，117名被隨機分派到電場治療組，其余分派到標(biāo)準(zhǔn)化療組，實驗結(jié)果顯示為TTF組與標(biāo)準(zhǔn)化療組的中位生存期分別為6.6和6.0個月。從實驗結(jié)果中可以得出單獨使用TTF與通過化療積極治療的生存獲益并沒有減少或略有增加，減少化療帶來的惡心，嘔吐，血小板低下等不良反應(yīng)。TTF治療腫瘤的作用機制在電場處于極低頻率（低于1khz）時，電場的刺激效應(yīng)較強，使組織細(xì)胞膜發(fā)生去極化作用，導(dǎo)致一序列電生理反應(yīng)，如刺激骨生長或骨骼的愈合。對于相當(dāng)高頻率（即高于許多MHz），可以觀察到不同的生物學(xué)效應(yīng)，且組織熱反應(yīng)占主導(dǎo)地位，在臨床醫(yī)療上應(yīng)用于透熱療法和射頻腫瘤消融。3.1抑制增殖作用近年來發(fā)現(xiàn)在特定某一頻率的交流電場對某一腫瘤細(xì)胞繁殖有扼制作用。TTF是利用了腫瘤細(xì)胞的快速增殖的特性，通過特定的低強度（1～2V/cm）、中頻（100～300kHz）、可變換的電場，持續(xù)發(fā)出非侵襲性的電場于腫瘤區(qū)域（比如腦部），從而影響微管蛋白等眾多極性分子的排列，阻斷腫瘤細(xì)胞的分裂。Kirson等[5]的實驗證實，其機制共分為兩點:(1)防礙有絲分裂紡錘體的形成。有絲分裂初期，分裂的細(xì)胞兩對中心粒分開并移到細(xì)胞核的兩極。到了前期末，間期細(xì)胞質(zhì)中微管解聚，形成微管蛋白分子，微管蛋白分子又重新組合成紡錘體。當(dāng)外加TTF時，低強度（1～2V/cm）中頻（100～300kHz）的交變電場阻礙微管鏈對α微管蛋白和β微管蛋白形成微管蛋白異二聚體的吸引力，從而滋擾紡錘體產(chǎn)生，抑制腫瘤細(xì)胞的有絲分裂。（2）直接作用于有絲分裂后期的分裂相。有絲分裂后期，每條染色體的兩條姐妹染色單體分離并移向兩極，同時細(xì)胞膜溢裂，最終形成細(xì)胞器隨機分配的兩個子細(xì)胞，TTF交變電場絕大部分作用于此期兩個子代細(xì)胞的分裂溝（兩個子代細(xì)胞銜接處），電場密度最高的場所位居狹窄部位的中央位置[6]。此時,細(xì)胞內(nèi)所有極性分子和偶極子受到足夠強的電場力的作用而向分裂溝發(fā)生移動,即產(chǎn)生介電電泳征象[1],干擾細(xì)胞內(nèi)部構(gòu)造，致使腫瘤細(xì)胞走向崩解。同時TTF對處于安靜狀態(tài)的細(xì)胞和有絲分裂的細(xì)胞具有不同作用體式，安靜的細(xì)胞在TTF作用下，由于TTF形成均勻交變電場對其影響僅為極性分子和偶極子振蕩，因此不會收到TTF的攻擊[7]。3.2抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移作用Kirson等[8]用TTF治療黑色素瘤小鼠與VX-2型鱗癌兔時，實驗結(jié)果表明，肺的轉(zhuǎn)移瘤數(shù)量大幅度減少，限制了腫瘤細(xì)胞的擴散同時動物的生存期變長。其機制可能為TTF對轉(zhuǎn)移瘤的增殖產(chǎn)生抑制作用，此外TTF對原發(fā)病灶的限制也對抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移作用有積極影響。3.3增敏作用研究者們采用TTF聯(lián)合紫杉醇等藥物的方法，對非小細(xì)胞肺癌的細(xì)胞株進(jìn)行實驗時，檢測發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏銳性增加。其機制大概為（1）TTF聯(lián)合化療藥物的協(xié)同作用加強其對腫瘤的侵害能力。（2）化療藥物聯(lián)合TTF可在無不良反應(yīng)的根本上，延續(xù)對腫瘤的殺傷和阻抑作用[9]。TTF與藥物的聯(lián)合應(yīng)用4.1TTF聯(lián)合替莫咗胺(TMZ)治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤替莫咗胺（TMZ）是一類咪唑并四嗪類的烷化劑，主要用于治療惡性腫瘤和術(shù)后病情的控制。在正常人體PH范圍內(nèi)，可被快速轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚援a(chǎn)物MTIC。迄今為止，對于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的保守醫(yī)治手段，還是大部分依賴于外科手術(shù)。放療和應(yīng)用替莫咗胺化療為主的聯(lián)合診療，雖然提高了神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者存活率，但是極低，此外幾乎不能避免復(fù)發(fā)，并且沒有減少不良反應(yīng)發(fā)生的幾率[10,11]。在TTF聯(lián)合TMZ治療GBM的臨床三期實驗中，Stupp等[12]發(fā)表了一篇關(guān)于TTF與替莫咗胺（TMZ）對比單用TMZ醫(yī)治新診斷GBM的實驗結(jié)果分析。2009年到2014年這項國際臨床實驗入組695名GBM患者，一起實行放化療后，按2:1的比例隨意分配成TTF聯(lián)合TMZ和單用TMZ兩組。結(jié)果顯示患者的無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存(OS)都能有明顯提高，無進(jìn)展生存期從4.0個月提高到7.1個月;中位數(shù)OS從16.0個月提高到20.9個月。因而在2015年FDA贊成電場治療（TTF）聯(lián)合替莫咗胺（TMZ）可被使用到治療新診斷的GBM。由此可以確切的說，TTF聯(lián)合TMZ治療，對于GMB患者的療效更具有積極性，不良反應(yīng)也降低[13]。因此，這項技術(shù)治療方案對于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的成效的提高及復(fù)發(fā)率的降低，具有積極作用。比起腫瘤電場單獨治療，TTF聯(lián)合藥物治療的方法更具有普遍意義，這也成功促使這種治療手段向新診斷的GBM拓展。4.2TTF聯(lián)合培美曲塞治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）肺癌是世界上最常見的和對人類生命極具威脅力的惡性腫瘤之一[14],鱗狀細(xì)胞癌、腺癌、大細(xì)胞癌均屬于非小細(xì)胞型肺癌，非小細(xì)胞肺癌約占所有肺癌病例的85%[15]，約75%的患者被診斷出時便已經(jīng)是病理進(jìn)程的中后期，5年以上患者生存率很低[16]。治療NSCLC普遍方式為早期手術(shù)治療，結(jié)合術(shù)后放療和化療，存在禁忌癥和不良反應(yīng)。非小細(xì)胞型肺癌的患者術(shù)后大部分降低了對化療的敏感度，而放療對患者副反應(yīng)大，患者普遍疼痛難忍，因此單獨的使用放化療的技術(shù)方案無良好效果，而TTF治療對非小細(xì)胞肺癌有一定抑制功能同時聯(lián)合化療藥物有一定增敏作用。Giladi等[17]通過聯(lián)合培美曲塞，順鉑，紫杉醇治療非小細(xì)胞肺癌研究結(jié)果顯示，TTF聯(lián)合藥物與藥物單獨作用非小細(xì)胞肺癌相比其增加了腫瘤對藥物的敏感性使效能擴大和有效抑制腫瘤再生長，限制腫瘤細(xì)胞擴散。在TTF聯(lián)合培美曲塞治療非小細(xì)胞肺癌的一期和二期臨床實驗[18]中，聯(lián)合培美曲塞治療的患者比單獨使用培美曲塞的患者無進(jìn)展的生存時間翻了一番，一年生存率和中位生存期也均有提高和延長，不良反應(yīng)僅為治療部位輕度皮膚刺激。這項實驗更是確切的證明了TTF聯(lián)合放療藥物治療的優(yōu)越性，這項手段解決了治療高發(fā)病率的肺小細(xì)胞癌時帶來的副作用問題，著實為患者帶來了福音。4.3TTF聯(lián)合其它放療藥物在惡性腫瘤方面的應(yīng)用4.3.1TTF聯(lián)合紫杉醇治療卵巢癌在一項TTF聯(lián)用化療藥物紫杉醇醫(yī)治卵巢癌的二期臨床實驗中，使用TTF聯(lián)合每周一次紫杉醇治療復(fù)發(fā)性卵巢癌，研究發(fā)現(xiàn)患者的無進(jìn)展生存期顯著延長，但只有少數(shù)鉑類耐藥性患者沒有成效。那么，在未來的臨床實驗研究中，我們可以針對鉑類耐藥型的患者進(jìn)一步探討機制發(fā)生和針對各類型的卵巢癌相對應(yīng)的TTF各項數(shù)值，爭取將這項技術(shù)更好的應(yīng)用到卵巢癌的治療中。4.3.2TTF聯(lián)合紫杉醇和吉西他濱作用局部晚期胰腺癌這項二期關(guān)鍵臨床試驗旨在測試其新型胰腺癌組合療法的有效性和安全性。這種新的組合療法結(jié)合了腫瘤治療電場技術(shù)，以及蛋白結(jié)合型紫杉醇和吉西他濱這兩種藥物，用來治療無法切除的局部晚期胰腺癌。實驗結(jié)果同對照組（僅使用蛋白結(jié)合型紫杉醇和吉西他濱治療）相比，這一組合療法的無進(jìn)展生存期和一年生存率增加了兩倍以上。由此可見，對于難以切除的惡性腫瘤，比起手術(shù)，腫瘤治療電場聯(lián)合藥物治療更具優(yōu)勢。它不僅在安全性方面得到了提高，更延長了患者生命?，F(xiàn)狀評述TTF一開始應(yīng)用于醫(yī)治局部腫瘤的原發(fā)病灶復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，如黑色素瘤，乳腺瘤肺癌等[19]。國外的TTF與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的臨床實驗取得了超乎意料的良好預(yù)后情況，因而腫瘤治療電場(TTFields)已先后于2011年和2015年，獲FDA同意用于治療復(fù)發(fā)和新診斷的膠母質(zhì)細(xì)胞瘤成人患者。此外依據(jù)EF-14臨床試驗數(shù)據(jù)統(tǒng)計的分析，F(xiàn)DA于2015年10月同意TTF結(jié)合替莫咗胺用于醫(yī)治新診斷的GBM。2019年，第三屆中國腦膠質(zhì)瘤學(xué)術(shù)大會暨中國醫(yī)師協(xié)會腦膠質(zhì)瘤專業(yè)委員會第三屆年會上正式公布了衛(wèi)健委首部《腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范(2018年)》，腫瘤電場治療作為一種繼手術(shù)，放療和藥物治療之后全新的治療計劃被接受為標(biāo)準(zhǔn)[20]。而且使用TTF治療復(fù)發(fā)或耐藥腫瘤也被美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南所推薦[21]。TTF通過其獨特的作用機制和與藥物聯(lián)用的疊加效應(yīng)，鼓舞更多惡性腫瘤的臨床試驗的開展。但腫瘤治療電場也有弊端，沒有實驗結(jié)論表示其對所有人群適用[2]，并且不同腫瘤細(xì)胞對TTF的敏感度不一，需后期大量臨床實驗總結(jié)各類型腫瘤治療的最適電場強度。此外還需考慮同一種類型的腫瘤分布的不均一性，確保每一個腫瘤都處在相同電場強度中[19]。毋庸置疑的是腫瘤治療電場作為一種全新的治療手段，還有很多未知的問題待解決，應(yīng)更加深入探索，大力度解決本治療方法的弊端，使治療方法更加完善?？偨Y(jié)和展望TTF被視作為一種全新的腫瘤治療方法，比普通的手術(shù)、放化療的效果更好，且毒副作用并沒有增加。TTF在聯(lián)合化療藥物時，提高了藥物的敏感性[7]，有效延長了患者的無進(jìn)展生存期。雖然TTFields作為綜合治療膠質(zhì)瘤的一種手段，受到了越來越多的關(guān)注，但是TTFields的技術(shù)目前只應(yīng)用到了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤這一顱內(nèi)常見的惡性腫瘤中。多期的臨床試驗已表明，TTF對乳腺癌細(xì)胞、黑色素瘤細(xì)胞等已有實用性的臨床研究，在后期我們可以擴大TTF應(yīng)用范圍，針對新的或未研究的其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤?，F(xiàn)有研究證明TTF治療會影響神經(jīng)干細(xì)胞活性、分化增殖，使神經(jīng)元胞體晃蕩，，并刺激神經(jīng)突增長從而加快愈合[22]。而在膠質(zhì)瘤這一塊，未