膽囊癌管理偶然診斷的GBC及新輔助治療主要內(nèi)容

膽囊癌管理：偶然診斷的GBC及新輔助治療主要內(nèi)容美國肝膽胰學(xué)會(huì)于2014年1月15日主辦了一場專家共識會(huì)議，旨在回顧當(dāng)前有膽囊癌（gallbladdercarcinoma，GBC）治療的證據(jù)，以建立實(shí)踐指南?？傮w上，在GBC高發(fā)區(qū)，膽囊標(biāo)本常規(guī)應(yīng)包括至少3塊組織切片以及膽囊管邊緣。對于不典型增生或已診斷為癌的標(biāo)本，應(yīng)廣泛取樣。若患者適合手術(shù)，則直徑＞1cm和影像學(xué)證實(shí)有血管蒂的膽囊息肉應(yīng)行外科切除。疑診或確診為GBC的患者至少應(yīng)行橫斷面對比成像和診斷性腹腔鏡檢查。淋巴結(jié)清掃術(shù)應(yīng)充分評估任何可疑區(qū)域淋巴結(jié)、主動(dòng)脈腔靜脈區(qū)域淋巴結(jié)，至少獲得6個(gè)淋巴結(jié)標(biāo)本。確診有N2區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者不會(huì)獲益于根治術(shù)，應(yīng)接受全身和（或）姑息治療。早期腫瘤（Tib?2期）的首次切除術(shù)應(yīng)包括臨近肝臟組織的整塊切除。除非患者處于晚期或體能狀態(tài)差，膽囊切除術(shù)后病理偶然診斷為Tib、T2或T3期的患者，應(yīng)再次手術(shù)切除，包括完全肝門部淋巴結(jié)清掃以及為達(dá)到切緣陰性（R0）的膽管切除。術(shù)前分期為T3或T4N1期的患者應(yīng)參與新輔助化療的臨床試驗(yàn)。對于T2?T4N1期GBC患者，R0切除術(shù)后應(yīng)行全身輔助化療和（或）化放療。偶然診斷的GBC的評估和治療膽囊切除術(shù)后偶然診斷為GBC的患者再手術(shù)的主要原因包括較高的殘留病變發(fā)病率、進(jìn)一步分期對預(yù)測生存及指導(dǎo)輔助治療的能力、再手術(shù)是否能改善患者的預(yù)后。殘留病灶的發(fā)病率殘留病灶的發(fā)病率因腫瘤原發(fā)灶的分期而不同。任何部位的殘留病灶在T1期患者中的發(fā)病率為37.5%，T2期為56.7%，T3期為77.3%。肝臟和（或）淋巴結(jié)殘留病灶的發(fā)病率則較低一些（T1?T3期為12%?46%）。一項(xiàng)21家歐洲多中心研究發(fā)現(xiàn)，T2?T3期患者中腫瘤殘留病灶的發(fā)病率高達(dá)82%。一項(xiàng)智利的研究也得到了相似的結(jié)果，再次開腹探查術(shù)中殘留病灶的發(fā)病率為72%。再切除術(shù)和生存結(jié)局目前尚缺乏前瞻性臨床試驗(yàn)，但觀察性研究表明，完全切除殘留病灶能改善生存。歐洲協(xié)作組織（法國外科學(xué)會(huì)GBC組）研究發(fā)現(xiàn)，行再次切除術(shù)的患者5年生存率可達(dá)41%，而未行手術(shù)的患者僅為15%。這也證明了無論再次手術(shù)時(shí)是否有殘留病灶，完全性R0切除均有生存優(yōu)勢。最近，多倫多大學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，接受根治性手術(shù)的患者生存改善，這也支持著再次行切除術(shù)的意義。根據(jù)T分期分別評估患者預(yù)后，再次切除手術(shù)能改善T2?T3期患者的生存。多數(shù)作者認(rèn)為T1a期腫瘤只需行膽囊切除，而T1b期腫瘤是否需再次手術(shù)仍有爭議。馬爾可夫決策分析顯示，T1b期腫瘤患者再手術(shù)可提高5年生存率(85.7%：61.3%);患者年齡越輕，生存獲益越多；生存獲益和性別無關(guān)。最近，一項(xiàng)基于美國國家癌癥研究所SEER數(shù)據(jù)庫的研究也證實(shí)了相似的結(jié)果，根治術(shù)可提高T1b期腫瘤患者的生存期，而非T1a期。因此，偶然發(fā)現(xiàn)的T1b、T2和T3期GBC是再手術(shù)的適應(yīng)證。術(shù)前評估：正電子發(fā)射斷層成像(positronemissiontomography，PET)的作用高品質(zhì)橫斷面CT或磁共振成像(MRI)是標(biāo)準(zhǔn)的診斷方法，PET檢查的價(jià)值尚不清楚。紀(jì)念斯隆凱特林癌癥中心(MemorialSloan-KetteringCancerCenter，MSKCC)研究小組發(fā)現(xiàn)，當(dāng)PET檢查評估偶然發(fā)現(xiàn)GBC患者時(shí)，僅改變15%患者的治療方案。Shukla等報(bào)道了術(shù)前PET的經(jīng)驗(yàn)。然而，當(dāng)多排CT檢查未能明確M1期患者病變時(shí)，多久做一次PET檢查仍不明確。此外，33%不可手術(shù)的患者中，CT檢查為陰性，卻可被PET正確診斷，但這個(gè)分析僅納入3例患者。一項(xiàng)智利的研究發(fā)現(xiàn)，PET-CT可改變38%患者的治療方案；然而，患者并非僅行CT或MRI檢查，因此尚不能推斷PET檢查有提高疾病診斷率的獨(dú)特作用。再手術(shù)前PET檢查的作用仍未明確，但當(dāng)CT有可疑的影像學(xué)特征時(shí)，可選擇性行PET檢查。手術(shù)方案（1）腹腔鏡探查分期再次手術(shù)時(shí)，腹腔鏡探查分期應(yīng)先于剖腹探查。Goere等對一組膽系腫瘤患者實(shí)行了這一方案，發(fā)現(xiàn)其在GBC患者中的應(yīng)用價(jià)值最高（37%的患者被鑒定為無法行切除手術(shù)）。然而，這項(xiàng)研究并未包括偶然診斷為GBC的患者，只涉及到術(shù)前影像學(xué)已發(fā)現(xiàn)較為明顯膽囊腫塊的患者。當(dāng)研究僅集中在偶然診斷為GBC的患者時(shí)，MSKCC研究小組發(fā)現(xiàn)，在剖腹探查前接受腹腔鏡探查分期的患者中，20%可通過腹腔鏡檢查確診有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。預(yù)測腹腔鏡檢查陽性的因素包括T3期腫瘤、低分化腫瘤和首次膽囊切除術(shù)時(shí)切緣陽性。因此，當(dāng)腹腔鏡探查分期用于T3期、低分化和（或）切緣陽性的患者時(shí)，其應(yīng)用價(jià)值似乎是最高的。（2）切的切除鑒于腹腔鏡膽囊切除可能造成腫瘤污染，一些作者提倡再次手術(shù)時(shí)行切切除，以降低切轉(zhuǎn)移率。然而，并沒有文獻(xiàn)支持這種做法。Fuks等報(bào)道，54例接受切切除的患者中，僅1例患者有切轉(zhuǎn)移，并很快死于腹膜轉(zhuǎn)移。切切除并不能改善生存，且切疝的發(fā)生率為15%。Maker等也得到了相似的結(jié)論，切轉(zhuǎn)移和全身腹膜轉(zhuǎn)移有關(guān)，但切切除不能改善生存。因此，不必常規(guī)行切切除。淋巴結(jié)清掃淋巴結(jié)受累的幾率和T分期有關(guān)。T1b、T2和T3期患者淋巴結(jié)受累發(fā)生率分別為12%、31%和45%。一項(xiàng)29年的SEER研究表明，在T1b期和T2期患者中，與單純根治術(shù)相比，淋巴結(jié)清掃術(shù)聯(lián)合根治術(shù)能改善生存。其他研究發(fā)現(xiàn)，切除＞5個(gè)淋巴結(jié)能改善生存?？傮w上，推薦切除6個(gè)淋巴結(jié)以便準(zhǔn)確分期。然而，多數(shù)研究所報(bào)道的淋巴結(jié)清掃的中位數(shù)量僅為2或3個(gè)，這表明需進(jìn)一步改善該領(lǐng)域現(xiàn)狀。N2區(qū)淋巴結(jié)的活組織檢查對預(yù)后是有益的，并可用于制訂手術(shù)方式。然而，標(biāo)準(zhǔn)淋巴結(jié)清掃術(shù)僅局限于肝十二指腸韌帶內(nèi)，擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃范圍(如腹腔或主動(dòng)脈旁)并不能改善預(yù)后，這是因?yàn)檫h(yuǎn)處淋巴結(jié)受累時(shí)已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。肝切除范圍肝切除的目的是獲得R0切除。常規(guī)的肝大部分切除和肝部分切除(非解剖性的膽囊床切除)或標(biāo)準(zhǔn)的肝IVb/V段切除并不能改善生存，反而增加并發(fā)癥，這已被多項(xiàng)研究反復(fù)證實(shí)。只要切緣陰性，應(yīng)更少地切除肝組織。（5）膽管切除術(shù)與肝大部分切除術(shù)類似，常規(guī)的膽管切除術(shù)并未改善生存，反而增加并發(fā)癥。此外，膽管切除并不能獲取更多的淋巴結(jié)標(biāo)本。因此，不應(yīng)常規(guī)行膽管切除術(shù)。只有在膽囊切除時(shí)膽囊管邊緣呈陽性或需完成腫瘤學(xué)上切緣陰性的再次切除術(shù)時(shí)，才實(shí)施膽管切除術(shù)。膽囊切除術(shù)后應(yīng)給予充足的時(shí)間來治療門靜脈炎癥，這將有助于辨認(rèn)和保護(hù)膽管結(jié)構(gòu)。共識意見（1）除非晚期腫瘤或體能狀態(tài)差，膽囊切除術(shù)后病理偶然診斷為GBC的患者（T1b、T2或T3期）應(yīng)行再次切除術(shù)。（2）再次手術(shù)前，患者應(yīng)行高分辨率橫斷面CT或MRI成像；應(yīng)選擇性地行PET檢查，以進(jìn)一步證實(shí)CT或MRI特征。（3）腹腔鏡探查分期應(yīng)先于剖腹手術(shù)，尤其是T3期和具有不良病理特征的患者。不推薦常規(guī)行切切除。（4）再次手術(shù)應(yīng)包括肝門和肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)清掃。不推薦常規(guī)行淋巴結(jié)擴(kuò)大清掃。（5）再次手術(shù)的目的是達(dá)到R0切除。除非需達(dá)到R0切除，不推薦常規(guī)行肝大部分切除和（或）膽管切除術(shù)。GBC新輔助治療和輔助化放療的進(jìn)展GBC流行病學(xué)和預(yù)后每年，全世界有超過14萬人罹患GBC，超過10萬例患者死于該病。女性較男性患者多；在美國，拉丁裔人群和阿拉斯加原住民的患病率特別高。多數(shù)患者確診時(shí)即已處于腫瘤晚期，5年生存率＜10%。早期手術(shù)有可能治愈，但僅少數(shù)患者（10%）適合手術(shù)，這也進(jìn)一步縮減了總生存率。GBC術(shù)后全身輔助化療的作用因?yàn)槿狈級證據(jù)（III期隨機(jī)對照試驗(yàn)），有關(guān)輔助治療的指南推薦意見是基于回顧性研究數(shù)據(jù)和專家意見。通過回顧SEER數(shù)據(jù)庫，研究者發(fā)現(xiàn)，輔助化放療可提高局部進(jìn)展期腫瘤患者（淋巴結(jié)或肝轉(zhuǎn)移）的生存。一項(xiàng)日本I期隨機(jī)對照試驗(yàn)證明，輔助5-氟尿嘧啶和絲裂霉素化療能改善GBC患者生存。最近，一項(xiàng)輔助治療膽系腫瘤的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與單純手術(shù)相比，輔助治療并未顯著改善膽系腫瘤患者（其中絕大多數(shù)患者為GBC）的生存。然而，在亞組分析中，作者發(fā)現(xiàn)，伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或行R1切除術(shù)的患者從輔助化放療或化療中獲益最多?；仡櫺詳?shù)據(jù)是有限的。因?yàn)槎鄶?shù)被納入研究的患者并未行擴(kuò)大手術(shù)，所以根治術(shù)后輔助治療對于T1b?T2期患者的真正益處仍不確定。梅奧診所完成的一項(xiàng)回顧性研究表明，多數(shù)患者行擴(kuò)大根治術(shù)后輔助化放療能顯著改善生存。因此，II期或更晚期的GBC患者應(yīng)行術(shù)后輔助治療?；煱魉麨I、氟尿嘧啶類藥物或以吉西他濱為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療?？偟膩碚f，輔助治療可改善高危病理特征患者（T3?T4、N1?N2、切緣陽性）的生存。至于淋巴結(jié)陽性和切緣陰性的患者，目前缺乏充足證據(jù)以選擇輔助性化放療。SEER數(shù)據(jù)支持輔助化放療優(yōu)于單獨(dú)化療，但其并未充分記錄化療的相關(guān)數(shù)據(jù)。此外，該數(shù)據(jù)庫所納入的患者多數(shù)未接受最佳手術(shù)方案，因此切緣陰性的根治術(shù)后輔助化療的優(yōu)勢尚不明確。在無證據(jù)的情況下，若再分期確定無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，許多專家將給予淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、切緣陰性的患者實(shí)施輔助化療，然后鞏固化放療。輔助化放療可治療R1/2切緣的患者。新輔助治療在局限性GBC患者中的作用新輔助治療在局限性GBC患者中的作用仍需探索。一項(xiàng)智利的小樣本研究發(fā)現(xiàn)，新輔助治療并無優(yōu)勢。然而，這項(xiàng)研究完成時(shí)，以吉西他濱為主的聯(lián)合治療GBC方案尚未被推薦。此外，在非手術(shù)分期的患者中，區(qū)域性放療的意義并不理想，這是因?yàn)樵S多患者存在腹膜或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，已超出照射區(qū)。鑒于當(dāng)前缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)、本病的侵襲性及根治手術(shù)的并發(fā)癥，臨床試驗(yàn)最好能去探索新輔助治療T3/T4/N1期患者的價(jià)值。晚期膽管癌-02試驗(yàn)已證明，吉西他濱和順鉑的化療方案能使80%患者疾病得到控制，因此這是新輔助治療的最佳方案。局部進(jìn)展期和無法手術(shù)切除的GBC患者的治療局部進(jìn)展期和無法手術(shù)切除的GBC患者的預(yù)后很差，膽道梗阻、疼痛、惡液質(zhì)和感染可能會(huì)導(dǎo)致死亡。在這些患者中，主要的姑息療法包括經(jīng)皮或內(nèi)鏡植入支架進(jìn)行膽道引流、營養(yǎng)支持、鎮(zhèn)痛和胃輕癱的治療。全身藥物治療仍是主要的方法，吉西他濱聯(lián)合順鉑化療適用于全身狀態(tài)較好的患者［東部腫瘤協(xié)作組(EasternCooperativeOncologyGroup，ECOG)評分0?1］；吉西他濱單藥化療適用于ECOG評分為2分的患者。在晚期膽管癌-02試驗(yàn)中，晚期GBC患者顯著獲益于吉西他濱聯(lián)合順鉑方案。替代方案包括吉西他濱聯(lián)合卡培他濱。未來基因和靶向治療靶向治療晚期GBC是很有前景的。目前，基因組測序研究已確定了許多基因突變位點(diǎn)，可成為靶向治療的潛在目標(biāo)，包括ERBB2擴(kuò)增、PI3K家族基因突變或擴(kuò)增、FGFR突變或融合和染色質(zhì)調(diào)節(jié)基因的畸變。表皮生長因子受體抑制劑，如